Published online 2010-05-28. doi: 10.11569/wcjd.v18.i15.1588
修回日期: 2010-03-31
接受日期: 2010-04-07
在线出版日期: 2010-05-28
目的: 评价新型肝靶向一氧化氮释放药物NO-040527抗小鼠肝损伤的药效学及细胞毒性, 为进一步的临床前研究开发奠定基础.
方法: 通过腹腔注射四氯化碳、D-氨基半乳糖或对乙酰氨基酚, 制备肝损伤动物模型; 分别于造模前1 h和造模后12 h灌胃给予不同剂量的待测药物, 于第2次给药后24 h, 眼眶取血, 留取血清标本, 测定血清中的ALT, AST水平. 取对数生长期的HepG2细胞, 接种于96孔培养板, 长成单层, 加入不同浓度的待测药物. 继续培养24 h, 用MTT法, 测定细胞的存活率.
结果: 肝靶向药物NO-040527能够显著降低CCl4所致小鼠肝损伤的转氨酶升高(P<0.01), 降酶作用具有良好的剂量依赖性; 在相同剂量(55 mg/kg)下, NO-040527的降酶作用强于阳性对照药NCX-1000(P<0.05). 同样, 肝靶向药物NO-040527能够显著降低对乙酰氨基酚所引起的小鼠转氨酶升高(P<0.01), 各剂量组之间降酶作用无显著性差异, 在相同剂量(55 mg/kg)下, NO-040527的降酶作用与NCX-1000相当. NO-040527对D-氨基半乳糖所致小鼠肝损伤没有保护作用, 中低剂量组的小鼠血清ALT、AST值较模型组相比没有显著差异, 高剂量组转氨酶甚至略高于模型组. NO-040527在500 μmol/L浓度显示出细胞毒性, 细胞存活率为45.96%±29.46%(P = 0.058); 在1 000 μmol/L浓度具有显著的细胞毒性(P<0.005); 在50 μmol/L和100 μmol/L浓度时, NO-040527显示出促细胞生长的作用, 细胞存活率分别为137.67%±8.47%和152.65%±10.084%, 显著高于溶剂组(P<0.05).
结论: NO-040527能够显著降低CCl4和对乙酰氨基酚所引起的小鼠转氨酶升高, 但NO-040527和NCX-1000对D-氨基半乳糖所致小鼠肝损伤没有保护作用, 高剂量甚至加重转氨酶升高. NO-040527在高浓度显示出细胞毒性, 低浓度显示出促细胞生长的作用.