Published online 2005-08-28. doi: 10.11569/wcjd.v13.i16.1985
修回日期: 2005-07-18
接受日期: 2005-07-20
在线出版日期: 2005-08-28
目的: 探讨喜树碱类衍生物与celecoxib联合用药的体外和体内的抗肿瘤作用及机制, 同时观察celecoxib对CPT-11引起裸鼠腹泻的影响.
方法: 以MTT法检测结肠癌细胞系在联合应用celecoxib后对喜树碱及其衍生物的化学敏感性的改变; 流式细胞术检测celecoxib与喜树碱联合用药后HT-29细胞的凋亡比率和细胞周期的变化; Western Blot法检测环氧合酶-2(COX-2)以及凋亡相关蛋白(Bcl-2、Caspase-3、P53)的表达.以HT-29细胞裸鼠移植瘤模型观察celecoxib与CPT-11联合应用的体内抗肿瘤作用, 并且观察celecoxib对CPT-11引起腹泻及体重减轻的影响.
结果: celecoxib可以显著降低三种喜树碱类衍生物对四种人结肠癌细胞系的IC50值, 并且这种降低的程度与COX-2的表达密切相关.在HT-29细胞, celecoxib和CPT的联合应用使其凋亡率达到51.4%, 而CPT单独使用的凋亡率为24.4%(P<0.01).同时, celecoxib可以使CPT处理组的G0/G1期细胞增加并降低S期和G2/M期的细胞比例(P<0.01).celecoxib和CPT的联合应用可以降低COX-2和Bcl-2的表达, 增加Caspase-3和P53的表达.HT-29细胞裸鼠移植瘤实验中, celecoxib(60 mg/kg)与CPT-11(25 mg/kg)的联合应用使肿瘤生长明显抑制, 其抑制率为78.77%(与对照组相比P<0.01), 与CPT-11(25 mg/kg)组相比也有显著差异(P<0.05).同时celecoxib(60 mg/kg)可以明显减轻CPT-11引起腹泻症状, 降低其腹泻评分(0.33±0.52 vs 2.33±0.82, P<0.01), 并降低腹泻的发生率(16.67% vs 83.33%, P<0.05); 另外, celecoxib(60 mg/kg)可以明显缓解CPT-11引起的裸鼠体重减轻(17.54±1.13 g vs 14.56±2.16 g, P<0.05).
结论: celecoxib可以增强CPTs的体外、内的抗肿瘤活性, 这种作用可能与增加细胞凋亡和细胞周期阻滞作用有关.另外celecoxib可以减轻CPT-11引起的腹泻, 并缓解CPT-11引起的体重下降.