原发性肝癌分子生物学机制和相关分子靶向药物的研究进展

表1 分子靶向药物和细胞毒药物的对比

项目	分子靶向药物	细胞毒药物
选择性	特定的Protein或Nucleotide分子	DNA、RNA、Protein分子
特异性	强, 细胞稳定性	弱, 细胞毒性
疗效	某些效果明显	差异性大
不良反应	少有, 如过敏反应、皮疹等	常有, 如胃肠道、骨髓反应, 肝肾损伤, 脱发等

表2 两类分子靶向药物的比较

项目	TKIs	MAbs
分子特点	小分子, 可通过细胞膜, 可穿过血脑屏障	大分子, 不能通过细胞膜, 不能穿过血脑屏障
特异性	较低, 有多个治疗靶点	较高, 通常只有单一治疗靶点
不良反应	较大, 如腹泻、皮疹、脱发等	较小, 如贫血、疼痛、腹泻等
用法	半衰期短, 可每日给药, 多可口服	半衰期长, 可每周给药, 多需静脉给药
FDA批准率[38]	较低(5%-8%)	较高(18%-29%)
价格	较低廉	较昂贵

FDA: 食品药品监督管理局; TKIs: 酪氨酸激酶抑制剂; Mabs: 单克隆抗体.

表3 PLC发病分子机制和相关分子靶向药物

相关发病机制		靶向分子	变化	分子靶向药物
细胞信号转导通路
影响细胞分化和发育	Notch通路	Notch1	过表达	DAPT
		Notch3	过表达
	Hedgehog通路	Shh	激活、过表达	GDC-0449/VismodegibCyclopomine
		Smo	激活、过表达
		Hhip	LOH或甲基化致下调
	Hippo通路	MST1和2	下调	-
		YAP	下调	-
影响细胞增殖	EGF/EGFR通路	EGF/EGFR	上调	Erlotinib, GefitinibCetuximab, Lapatinib
	HGF/HGFR通路	HGF	上调	SU5416/11274
		HGFR	上调	Cabozantinib(XL184)Foretinib
	IGF/IGFR通路	IGF-2	过表达	IMC-A12/Cixutumumab
		IGF-2R	LOH或突变致下调	-
	PI3K/AKT/mTOR通路	PIK3CA	突变激活	BKM120
		PTEN	LOH或突变致下调	-
影响血管生成	FGF	MTORC1	上调	Everolimus, Rapamycin, Sorafenib
		FGF19	上调	-
		FGFR1/2	上调或突变激活	Brivanib
	PDGF	PDGFRA	上调	Sorafenib, Sunitinib, Imatinib
	VEGF	VEGF	上调	Bevacizumab
		VEGFR2	上调	Sorafenib, Brivanib, Sunitinib
DNA甲基化		DNMTs	过表达	5-aza-CdR
组蛋白修饰		HDAC	上调	LBH589/PanobinostatVorinostat, Romidepsin

LOH: 杂合性缺失; PLC: 原发性肝癌; EGFR: 表皮生长因子受体; HGFR: 肝细胞生长因子受体; IGFR: 类胰岛素生长因子受体; FGF: 成纤维细胞生长因子; PDGF: 血小板衍生因子; VEGF: 血管内皮生长因子; DNMTs: DNA甲基转移酶; HDAC: 组蛋白去乙酰化酶.

表4 部分Ⅲ期临床试验的分子靶向药物

年份	病例数(试验组和对照组)	总生存期(mo)
2008	Sorafenib: 299Placebo: 303	Sorafenib: 10.7Placebo: 7.9
2009	Sorafenib: 150Placebo: 76	Sorafenib: 6.5Placebo: 4.2
2012	Sorafenib: 358Erlotinib: 362	Sorafenib: 8.5Erlotinib: 9.5
2013	Sorafenib: 544Sunitinib: 530	Sorafenib: 10.2Sunitinib: 7.9
2013	Sorafenib: N/ALinifanib: N/A	Sorafenib: 9.8Linifanib: 9.1
2013	Sorafenib: 578Brivanib: 577	Sorafenib: 9.9Brivanib: 9.5
2013	Brivanib: 263Placebo: 132	Brivanib: 9.4Placebo: 8.3