丙型肝炎病毒编码蛋白的生物学功能

表1 HCV编码蛋白在病毒复制过程中的生物学功能

病毒蛋白	功能	参考文献
Core protein	组成病毒核衣壳; 与病毒RNA结合, 调节HCV RNA转录; 参与病毒颗粒装配; 与LZIP蛋白、hnRNP K蛋白、RNA解旋酶DEAD box DDX3蛋白相互作用参与病毒颗粒的成熟与分泌.	9-10, 17-19
E1和E2	介导病毒与细胞表面受体结合和HCV入胞.	21-22
P7	参与病毒的组装和释放.	24
ARFP/F蛋白	对HCV复制不是必需的, 但带有保持HCV RNA二级结构完整性的关键核苷酸(SL47和SL87); 与PFD2相互作用, 有利于病毒持续感染状态的建立.	25-26, 32
NS2/3	对病毒的复制是否必需存在争议, 可作为一种辅助分子间接参与病毒复制.	35-36
NS3	NS3蛋白水解酶和解旋酶对于HCV病毒复制至关重要, 还参与病毒的早期装配.	42,45
NS4A	为NS3蛋白水解酶的共辅助分子, 将NS3-NS4A复合物锚定于细胞膜内, 便于蛋白的水解和RNA复制; 通过调节NS5A磷酸化状态参与HCV的复制.	46-47
NS4B	诱导形成膜网结构, 为HCV RNA细胞内复制场所; 与Rab5结合, 参与病毒复制.	48-49
NS5A	NS5A磷酸化状态与病毒的复制密切相关; N端结构域I能与RNA结合, 结构域Ⅲ参与病毒的产生和释放; 与hVAP-A, FBL2等结合, 调节病毒的复制.	50-54
NS5B	RNA依赖的RNA聚合酶, 为病毒复制的关键酶. C端跨膜区与细胞膜的相互作用, 对HCV的复制也非常重要, CyPA(Cyclophilin A)与NS5B结合后可以明显抑制HCV RNA的复制.	58-61

表2 HCV编码蛋白调控宿主细胞信号通路、参与慢性肝细胞损伤

病毒蛋白	功能	参考文献
Core protein	激活NF-κB通路, 增强TGF-α转录活性, 活化MAPK/ERK通路刺激细胞增殖.	12
	和P53、P73、pRb等肿瘤抑制蛋白结合, 调节Cyclin-D依赖激酶(CDK)抑制因子P21/Waf的表达.	13-16
	肝细胞增殖加快, 肝纤维化发生率增加; 与线粒体蛋白伴侣分子Prohibitin结合, 肝细胞的氧化应激反应性明显增强.	11-12,20
E2	激活MAPK通路, 使ERK和P38磷酸化, 细胞增殖活跃.	63
ARFP/F蛋白	降低内源性P21 cdk的表达水平, 通过与MM-1结合阻断MM-1对c-Myc的抑制作用, 增强P53、c-Myc的转录活性, 增加凋亡相关基因LGALS1, PRKCZ以及原癌基因FHL2的表达水平.	27-29
NS2/3	抑制NF-κB、亚铁螯合酶、SV40、CMV、TNF-α等多种报告基因启动子的表达.	38
	抑制凋亡, 细胞增殖率减慢, 细胞周期调节蛋白Cyclin A表达减少.	39-40
	与致炎因子CCL5/RANTZS的产生密切相关.	41
NS3/4A	激活MAPK, TNF-α, EGF等信号通路, 调控细胞增殖与病毒复制.	64-66
NS4B	激活Akt通路, 增加sterol regulatory element-binding proteins(SREBPs)的转录.	67
NS5A	干扰细胞内重要信号通路调节蛋白如Grb2, PI3K, P53或Raf-1的功能, 还可能调控细胞周期调节基因的表达, 进而影响细胞增殖和凋亡.	55-57
NS5B	与蛋白激酶C相关激酶2(PRK2)结合, 调节NS5b的磷酸化.	59

表3 HCV编码蛋白逃逸机体固有免疫机制

病毒蛋白	功能	参考文献
Core protein	上调蛋白磷酸酶2A和STAT1通路抑制分子PIAS1表达.	68
	干扰IFN传递的JAK/STAT信号通路, 活化抑制分子SOCS-3.	69
	与致炎因子IL-1, IL-2, IL-3, IL-6, IL-8的产生和慢性肝损伤相关.	41
E2	与IFN诱导的蛋白激酶PKR结合, 抑制IFN-γ的产生和NK细胞的细胞毒效应.	23
	减少IFNAR1及IFNAR2膜受体数量, 阻断IFN-α的STAT通路.	70
ARFP/F蛋白	诱导IL-6, IL-8和MCP-1和MP-1β的产生, 参与HCV感染肝损伤的发生.	30-31
	与细胞内前折叠素2(prefoldin 2, PFD2)相互作用, 导致微管蛋白细胞骨架的异常装配.	32
NS3/4A	切割IFN活化经典通路的适配分子IPS-1/MAVS/cardif和TRIF, 抑制IFN信号通路.	43
	切割Toll样受体转换因子TRIF, 抑制I型IFN的产生.	44
	直接与TBK1结合, 抑制IRF-3(干扰素调节因子3)的产生.	71
NS4b	与致炎因子IL-1, IL-2, IL-3, IL-6, IL-8的产生和慢性肝损伤相关.	41
NS5a	含有一段40aa片段, 为IFN敏感区(ISDR), 与IFN治疗反应性密切相关.	72
	直接与PKR结合, 抑制PKR, 干扰2'-5' OAS产生.	73-74
	与致炎因子IL-8产生相关.	75
	抑制TGF-β信号通路.	76