非甾体抗炎药与结直肠息肉的关系: 系统回顾与Meta分析

表1 随机对照研究的特点

作者	实验设计方法	NSAIDs类型	诊断方法	病例特点	结果评价
Baron et al[10]	D-b RCT	阿司匹林	结肠镜组织学	腺瘤, 3-16 mo内切除	1年时CRA患者的比例
Benamouzig et al[6]	D-b RCT	阿司匹林	结肠镜组织学	≥3 个腺瘤或一个腺瘤 ≥6 mm, 3 mo内切除	息肉患者的比例, 1年时息肉的大小和负荷
Steinbach et al[7]	D-b RCT	塞来昔布	结肠镜 组织学	FAP, 未行结肠切除术, ≥5个息肉直径≥2 mm ,	6 mo后息肉数量和大小改变 的平均百分比
Higuchi et al[13]	D-b RCT	罗非昔布	结肠镜	FAP, >100个结直肠息肉,已或未行结肠切除术	息肉的数量和大小
Sandler et al[9]	D-b RCT	阿司匹林	结肠镜 组织学	CRC患者, 4 mo内行肿瘤及息肉切除术	腺瘤患者的比例, 腺瘤复发的 数量, 发生腺瘤的时间
Giardiello et al[4]	D-b RCT	舒林酸	结肠镜 组织学	基因型异常, 表型正常的FAP患者	48 mo或实验结束时息肉的数量和大小
Giardiello et al[14]	D-b RCT	舒林酸	结肠镜 组织学	FAP患者, 已或未行结肠切除术, ≥5个直肠腺瘤	基线及3, 6, 9,12 mo息肉数量及直径改变的平均百分比
Ladenheim et al[5]	D-b RCT	舒林酸	乙状结肠镜	息肉≤1 cm, 成人	治疗4 mo后复查内镜
Labayle et al[15]	D-b cross-over RCT	舒林酸	结肠镜 组织学	结肠切除术后FAP患者, 有直肠息肉	治疗4 mo后复查内镜
Tangrea et al[8]	RCT	任何 NSAIDs	结肠镜 组织学	≥1 CRA, 息肉切除术后	息肉复发的数量
Baron et al[17]	D-b RCT	罗非昔布	结肠镜 组织学	≥1 CRA, 12 wk内切除	治疗开始3年内≥1个CRA患者的的累积比例
Bertagnolli et al[18]	D-b RCT	塞来昔布	结肠镜 组织学	31-88岁, 6 mo内腺瘤切除, 复发高危患者	3年随访间期发现腺瘤的患者 的比例
Iwama et al[19]	D-b RCT	Tiracoxib	结肠镜 组织学	≥100个腺瘤的FAP患者	指定息肉较基线数量和直径改变的百分比
Arber et al[20]	D-b RCT	塞来昔布	结肠镜 组织学	散发腺瘤, 腺瘤切除术后	3年时腺瘤的数量和大小及总 的腺瘤负荷
Arber et al[21]	D-b RCT	依昔舒林	结肠镜 组织学	≥1个散发腺瘤	散发腺瘤好转
Logan et al[16]	D-b RCT	阿司匹林	结肠镜 组织学	≥1个腺瘤, >0.5 cm, 6 mo内切除	组织学证实CRA或CRC
Winde et al[22]	non-ran-domized RCT	舒林酸	内镜 组织学	结肠切除术后至少3年的FAP患者CRA复发	息肉的数量

表2 安慰剂随机对照临床试验的连续性结果

作者	病例类型	NSAIDs类型	剂量	疗程	病例数治疗组/安慰剂组	结果
Benamouzig et al[6]	散发腺瘤 切除术后	阿司匹林	160或300 mg/d	1年	140/132	腺瘤复发的平均数量: 阿司匹林组0.45, 安慰剂组0.86, P = 0.01
Logan et al[16]	散发腺瘤 切除术后	阿司匹林	300 mg/d	4 mo	434/419	腺瘤复发的平均数量: 阿司匹林组101/434. 安慰剂组120/419, RR = 0.81, 95%CI: 0.65-1.02
Arber et al[20]	散发腺瘤 切除术后	塞来昔布	400 mg/d	3年	589/334	腺瘤复发的平均数量: 塞来昔布组95/589; 安慰剂组 83/334
Ladenheim et al[5]	散发腺瘤	舒林酸	150 mg 2 次/d	4 mo	22/22	舒林酸组和安慰剂组腺瘤的数量较基线降低39%与19%; 分别有5/22, 3/22完全好转
Arber et al[21]	散发腺瘤	依昔舒林	200 mg/d	12 mo	91/95	依昔舒林组和安慰剂组腺瘤的数量较基线降低20%与25%
			400 mg/d	12 mo	95/95	依昔舒林组和安慰剂组腺瘤的数量较基线降低50%与25%
Sandler et al[9]	CRC患者, 肿瘤 及息肉切除术后	阿司匹林	325 mg/d	>30 mo	317/318	腺瘤复发的平均数量: 阿司匹林组0.3, 安慰剂组0.49, P = 0.003
Bertagnolli et al[18]	CRC患者, 肿瘤及息肉切除术后	塞来昔布	400 mg/d	6 mo	613/608	腺瘤复发的平均数量: 塞来昔布组186/613与安慰剂组 271/608, P<0.001
			800 mg/d	6 mo	601/608	腺瘤复发的平均数量: 塞来昔布组137/601与安慰剂组271/608, P<0.001
Baron et al[17]	CRC患者, 肿瘤及息肉切除术后	罗非昔布	25 mg/d	3年	1158/1218	腺瘤复发的平均数量: 罗非昔布组460/1158与安慰剂组 646/1218, P<0.01
Giardiello et al[4]	基因型FAP	舒林酸	75或 150 mg bid	≤4年	21/20	腺瘤的平均数量: 舒林酸组5.9, 安慰剂组7.5, P = 0.69; 腺瘤的平均大小: 舒林酸组0.7, 安慰剂组1.2, P = 0.17
Giardiello et al[14]	有腺瘤的FAP患者	舒林酸	150 mg bid	9 mo	11/11	较基线腺瘤的数量舒林酸组降低44%安慰剂组增加13%; 舒林酸组腺瘤大小较基线降低35%
Labayle et al[15]	有腺瘤的FAP患者	舒林酸	100 mg tid	4 mo	10/10	舒林酸组6/10完全好转, 3/10部分好转; 安慰剂组 2/10 部分好转
Steinbach et al[7]	有腺瘤的FAP患者	塞来昔布	100 mg 2 次/d	6 mo	32/15	塞来昔布800 mg/d组和200 mg/d组与安慰剂组腺瘤数量较基线分别降低28.0%和
			400 mg 2 次/d	6 mo	30/15	11.9%与4.5%; 腺瘤大小分别降低30.7%和14.6%与4.9%
Winde et al[22]	有腺瘤的FAP患者	舒林酸	100-300	6 mo	28/10	舒林酸组与安慰剂组22/28与 0/10完全好转; 平均息肉数量降低: 舒林酸组12.5与安慰剂组0.7
Higuchi et al[13]	有腺瘤的FAP患者	罗非昔布	25 mg/d	9 mo	12/9	罗非昔布组与安慰剂组息肉数量较基线降低6.8%与增加3.1%; 腺瘤大小降低16.2%与增加1.5%
Iwama et al[19]	有腺瘤的FAP患者	tiracoxib	150 mg/d	26 wk	21/21	tiracoxib组与安慰剂组息肉数量较基线增加1%与6%; 腺瘤大小增加3%与4%
			200 mg/d	26 wk	19/21	tiracoxib组与安慰剂组息肉数量较基线增加0%与6%; 腺瘤大小增加4%与4%

CRA: 结直肠腺瘤, CRC: 结直肠癌; FAP: 家族性腺瘤型息肉病, D-b: 双盲; RCT: 随机对照临床试验.

表3 随机对照临床试验中NSAID剂量与结直肠息肉的关系

作者	NSAIDs	剂量	病例数治疗组/安慰剂组	结果
Baron et al[10]	阿司匹林	81 mg/d	377/372	息肉复发: 阿司匹林组37.1%与安慰剂组46.0%(OR = 0.69, 95%CI: 0.52-0.93)
		325 mg/d	372/372	息肉复发: 阿司匹林组43.0%与安慰剂组46.0%(OR = 0.89, 95%CI: 0.66-1.19))
Tangrea et al[8]	阿司匹林	≤325 mg/d	369/1474	息肉复发: 阿司匹林组27.4%与安慰剂组40%(OR = 0.99, 95%CI: 0.79-1.25)
		>325 mg/d	62/1474	息肉复发: 阿司匹林组39.8%与安慰剂组40%(OR = 0.57, 95%CI: 0.32-0.99)
Steinbach et al[7]	塞来昔布	100 mg bid	32/15	息肉数量较基线减少: 塞来昔布组11.9%与安慰剂组4.5%;腺瘤大小较基线减少: 塞来昔布组14.6%与安慰剂组4.9%
		400 mg bid	30/15	息肉数量较基线减少: 塞来昔布组28.0%与安慰剂组4.5%;腺瘤大小较基线减少: 塞来昔布组30.7%与安慰剂组4.9%
Bertagnolli et al[18]	塞来昔布	400 mg/d	613/608	腺瘤复发的平均数量: 塞来昔布组186/613与安慰剂组271/608, P<0.001
		800 mg/d	601/608	腺瘤复发的平均数量: 塞来昔布组137/601与安慰剂组271/608, P<0.001
Iwama et al[19]	Tiracoxib	150 mg/d	21/21	tiracoxib组与安慰剂组息肉数量较基线增加1%与6%; 腺瘤大小增加3%与4%
		200 mg/d	19/21	tiracoxib组与安慰剂组息肉数量较基线增加0%与6%; 腺瘤大小增加4%与4%
Arber et al[21]	依昔舒林	400 mg/d	91/95	依昔舒林组和安慰剂组腺瘤的数量较基线降低20%与25%
		800 mg/d	95/95	依昔舒林组和安慰剂组腺瘤的数量较基线降低50%与25%

表4 病例对照研究的特点

作者	诊断方法	病例组	对照组	NSAID 定义	OR (95%CI)
Breuer-Katschinski et al[23]	结肠镜组织学	177例CRA, 息肉切除术后	177例年龄性别匹 配; 无腺瘤型息肉		阿司匹林: 0.65(0.28-1.48) 其他NSAIDs: 3.07(0.61-15.42) 任何NSAIDs: 1.00(0.49-2.03) 阿司匹林: 0.49(0.23-1.06) 其他NSAIDs: 0.48(0.18-1.32) 任何NSAIDs: 0.50(0.27-0.92)
				>1片，4 次/wk, 至少3 mo
		182例CRA, 息肉切除术后	182例年龄性别匹 配的居民
Martin et al[24]	结肠镜 70%组织学	226例CRA	493相同年龄无CRA	规律: ≥ 3 d/wk; 偶尔: <3 d/wk; 很少: <1次/wk	阿司匹林和/或其他NSAIDs: 0.77(0.47-1.25)
Martinez et al[25]	结肠镜 组织学	157例CRA	480相同年龄无CRA	用药: >3 mo, >1次/wk; 规律用药: 1 次/d; 不规律用药: <1 次/d	阿司匹林和/或其他NSAIDs: 0.59(0.38-0.92)
Boyapati et al[26]	结肠镜
Sandler et al[27]	结肠镜 组织学	177例>1个腺瘤 210例腺瘤患者	228例无腺瘤患者 169例无腺瘤患者	至少1 次/wk 用药: >15 次/mo; 正在用药: 近1年>15 次/mo	NSAIDs: 0.77(0.52-1.14) NSAIDs: 0.73(0.48-1.09)
Logan et al[28]	结肠镜 组织学	147例CRA, 便潜血阳性	153例便潜血阴性 患者	规律用药: 按处方用药≥3 mo, 不规律用药: 不按处方用药	阿司匹林: 0.58(0.33-0.99) 其他NSAIDs: 0.53(0.27-1.43) 任何NSAIDs: 0.46(0.29-0.75)
Weissfeld et al[29]	乙状结肠镜 组织学	158例社区志 愿者CRA	1059相同年龄社 区志愿者, 无CRA	至少1 次/d	阿司匹林: 1.15(0.82-1.61)
Pinillos et al[30]	结肠镜	15例CRA	13例无CRA	至少1 次/wk	NSAIDs: 0.22(0.05-1.09)
Potter et al[31]	结肠镜 组织学	527例腺瘤患者	633例相同年龄 无息肉	n/a	NSAIDs: 0.58(0.43-0.79)
		200例增生性息 肉患者	同上	n/a	NSAIDs: 0.84(0.57-1.24)
Gao et al[32]	结肠镜 组织学	25例无症状息 肉患者	125例无症状无 息肉	n/a	阿司匹林: 0.44(0.14-1.36) 布洛芬: 0.12(0.02-0.93) 任何NSAIDs: 0.20(0.07-0.56)
		37例结直肠息肉	66 例无结直肠息 肉和癌	n/a	阿司匹林: 0.32(0.10-1.04) 其他NSAIDs: 0.88(0.25-3.14) 任何NSAIDs: 0.30(0.11-0.81)
Ramaraju et al[33]	结肠镜	100例CRA	112 例无结直肠 肿瘤	n/a	NSAIDs: 0.78(0.44-1.38)
Gunter et al[34]	乙状结肠镜 结肠镜	244例CRA	231例年龄性别 匹配, 无CRA	n/a	NSAIDs: 0.57(0.39-0.82)

表5 队列研究的特点

作者	诊断方法	病例特点	NSAID定义	随访时间	OR (95%CI)
Giovannucci et al[35]	乙状结肠镜	10 521例美国健康男性医务人员	>2 次/wk	6年	阿司匹林和/或其他NSAIDs: 0.92(0.75-1.12)
Chan et al[36]	结肠镜组织学	27 077例美国女性注册护士	规律用药:≥2 片/wk	18年	阿司匹林: 0.82(0.73-0.92)
Rex et al[37]	结肠镜组织学	368例无症状无或只有增生性息肉患者	规律用药: ≥1片, ≥4次/wk, ≥2年	5.5年	阿司匹林和/或其他NSAIDs: 0.47(0.21-1.05)
N Greenberg et al[38]	结肠镜组织学	793例≥1个腺瘤, 3 mo前切除	持续用药: 1年内用药 间断用药:按表服药	1年	阿司匹林: 0.63(0.39-1.02) 阿司匹林: 0.94(0.60-1.48)
M Gann et al[39]	问卷调查	22 071例美国男性内科医生	阿司匹林325 mg qod	5年	阿司匹林: 0.86(0.68-1.10)
L Rodriguez et al[40]	计算机编码	943903例在普通医疗研究数据库登记的患者	长期服药: >1年	n/a	阿司匹林: 1.010.79-1.28) 其他NSAIDs: 0.66(0.47-0.94)
Lawitz et al[41]	结肠镜组织学	102例无症状的息肉切除患者	每天服药: ≥5年	n/a	阿司匹林: 0.34(0.14-0.85)
L Rahme et al[42]	结肠镜组织学	8033例因CRA或CRC行结肠镜或钡灌肠患者	≥3 mo	n/a	阿司匹林: 0.92(0.74-1.14)阿司匹林和/或其他NSAIDs: 0.85(0.70-1.03)
Purdue et al[43]	乙状结肠镜	20 771女性, PLCO筛查试验	规律服药: 按表服药	8年	阿司匹林或布洛芬: 0.77(0.65-0.91)
Gondal et al[44]	结肠镜组织学	12 960例, 挂号处随机纳入	每天服药≤5年	n/a	NSAIDs: 男性0.81(0.61-1.08);女性0.76(0.53-1.11)
			每天服药>5年	n/a	NSAIDs: 男性0.62(0.38-1.00);女性0.73(0.38-1.41)

^M本研究中10个Ô位结直肠癌患者纳入分析.

^N用药定义不明确. 非阿司匹林组有9%患者服用其他NSAIDs.

^L嵌套病例对照研究. CRC: 结直肠癌; CRA: 结直肠腺瘤; PLCO筛查试验: 前列腺、肺、结直肠和卵巢肿瘤筛查临床试验(PLCO), n/a: 未提供.