修回日期: 2025-06-25
接受日期: 2025-08-18
在线出版日期: 2025-08-28
胰腺导管腺癌(pancreatic ductal adenocarcinoma, PDAC)早期症状隐蔽、恶性程度高、侵袭力强, 诊断困难, 又缺乏有效的治疗, 致使病死率高. 近几年来有关嘌呤能受体P2X7(purinergic receptor P2X7, P2X7R)与PDAC的研究报道增多, 特别是P2X7R, 被认为是炎症和某些癌症的潜在治疗靶点, 并用P2X7R抑制剂治疗PDAC显示可降低侵袭力和转移, 改善预后, 为胰PDAC的治疗提出了一个有希望的新途径. 本文综述P2X7R与PDAC相关性研究进展.
核心提要: 介绍嘌呤能受体P2X7(purinergic receptor P2X7, P2X7R)分子生物学, 胰腺癌中P2X7R胰腺嘌呤能信号传导, 综述P2X7R引起胰腺导管腺癌(pancreatic ductal adenocarcinoma, PDAC)发病机制, 提出P2X7R治疗PDAC的证据和前景.
引文著录: 池肇春. P2X7R与胰腺导管腺癌相关研究进展. 世界华人消化杂志 2025; 33(8): 599-608
Revised: June 25, 2025
Accepted: August 18, 2025
Published online: August 28, 2025
The insidious early symptoms and malignant and aggressive nature of pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) make its early diagnosis difficult. Furthermore, the disease lacks effective treatment options, ultimately leading to a high mortality rate. In recent years, there have been increasing reports on purinergic receptor P2X7 (P2X7R) in PDAC. In particular, P2X7R is considered as a potential therapeutic target for inflammation and some cancers. Treatment of pancreatic cancer with P2X7R inhibitors has been shown to reduce invasion and metastasis. The improvement of prognosis suggests a promising new approach for the treatment of pancreatic cancer. This paper reviews the progress in understanding the relationship between P2X7R and PDAC.
- Citation: Chi ZC. Progress in undestanding of relationship between P2X7R and pancreatic ductal adenocarcinoma. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2025; 33(8): 599-608
- URL: https://www.wjgnet.com/1009-3079/full/v33/i8/599.htm
- DOI: https://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v33.i8.599
胰腺导管腺癌(pancreatic ductal adenocarcinoma, PDAC)是最具侵袭性的癌症, 其发病率呈上升趋势, 是所有癌症中死亡率最高的癌症之一[1,2], 预计到2030年将成为癌症死亡的第二大原因. 所有分期PDAC患者的5年生存率仅为13%. 侵袭性和晚期发现是导致治疗失败的主要挑战, 大多数患者在诊断时表现为疾病的晚期或扩散期.
复杂的肿瘤微环境(tumor microenvironment, TME)包括多种常驻和募集细胞和非细胞成分, TME由细胞和非细胞成分组成, 包括癌相关成纤维细胞、癌浸润免疫细胞、细胞外基质、各种细胞因子和核苷酸, 它们都能与癌细胞相互作用, 支持肿瘤生长、免疫抑制和转移. 由于癌细胞的高代谢活性、机械应力和坏死, 有人提出TME中细胞外ATP(extracellular ATP, eATP)浓度可能相对较高[3]. eATP激活许多P2嘌呤受体, 特别是嘌呤能受体P2X7(purinergic receptor P2X7, P2X7R), 被认为是炎症和某些癌症的潜在治疗靶点. P2X7R在PDAC中的多种细胞类型中表达, 可以靶向小鼠癌症模型[4].
P2X受体(P2XR)是由同源或异聚体组成的三聚体离子通道, 由胞外、跨膜和胞内结构域组成[5]. 胞内结构域由短N端和长C端组成, 分别与细胞外调节蛋白激酶(extracellular regulated protein kinases, ERK)和Ca2+信号传导有关, 特别是C端包含许多下游信号传导的基序和相互作用位点. P2X7R被eATP激活, 并在其他嘌呤能受体中脱颖而出[6]. 介导Na+和Ca2+内流细胞和K+外排细胞. P2XR广泛分布于可兴奋性和不可兴奋性细胞中. 它们通过Na+内流促进细胞膜去极化, 并通过Ca2+内流调节依赖于细胞内Ca2+增加的神经传递过程. 在免疫细胞中, P2XR的激活导致细胞内K+的丢失和促炎通路的激活[7]. P2X7R广泛表达于上皮细胞(呼吸、泌尿生殖、肾脏、胃肠道), 特别是在外分泌腺, 如唾液腺、泪腺和胰腺中, 它们通过Ca2+瞬态/内流调节分泌[8].
P2XR包括7种受体, 即P2X1-7R, 在过去几年中, 最受关注和研究最多的受体是P2X7R. 它是高度多态性的, 具有几个剪接变体(P2X7A-J)和许多单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism, SNP), 这些剪接变体与许多病理生理过程相关, 该受体对生理上假定的低浓度ATP作为离子通道作出反应, 但从体外研究中确定, 它对高的微至mmoL ATP浓度作出反应, 并导致气孔形成, 允许高达900 Da的分子渗透.
P2X7R在多种细胞类型中表达, 如免疫细胞、上皮细胞、少突胶质细胞, 可能还有神经元和星形胶质细胞[9]. 在PDAC中, 胰腺癌细胞中P2X7R的激活促进了体外增殖、迁移以及体内肿瘤生长和纤维化[10]. 最近的研究表明[11], 该受体在TME中主要的纤维化细胞类型胰腺星状细胞(pancreatic stellate cells, PSCs)中表达, 并促进细胞增殖、胶原Ⅰ分泌和IL-6释放, 后者刺激癌细胞. 然而, 过度刺激P2X7R会导致癌细胞和PSCs的细胞死亡. 此外, P2X7Rs在免疫细胞中表达, 并根据癌症分期和癌症类型支持致瘤和/或抗致瘤作用[12].
P2X7R可能是多种癌症中相关的嘌呤能受体之一. 一般来说, 细胞外ATP可以激活P2X7R, 并产生不同的可能结果. 首先, 受体的最佳功能是作为细胞溶解孔, 在高eATP浓度下发生, 并可能导致癌细胞死亡[3]; 其次, P2X7R是一个Ca2+通道, 促进细胞增殖、细胞代谢、迁移、侵袭和细胞串扰的营养作用. 因此, 它也可以被认为是促肿瘤的, 并且可能在较低浓度的eATP下发生[13]; 第三, P2X7R在肿瘤免疫细胞中表达, 具有抗肿瘤和促肿瘤作用[3,14].
最新的研究表明[15]P2X7R SNP变异在PDAC患者中显示出风险关联, 特定基因型可能有助于癌症的发生和/或发展.
首次对人类胰腺组织的P2X7R蛋白研究报道, 与正常组织相比, 慢性胰腺炎和PDAC中P2X7R蛋白水平有增加的趋势. 在正常胰腺中, P2X7R在导管细胞中表达, 在几种分化程度和侵袭性不同的人PDAC细胞系(PANC-1、BxPC-3、MIA PaCa-2、Capan-1、AsPC-1)中有高表达. 功能研究表明, 内源性/基础和低水平的eATP可增加细胞增殖、迁移和侵袭, 而高水平的eATP可诱导孔形成和细胞死亡. 此外, P2X7R抑制剂和沉默受体, 具有减少细胞增殖和其他受体介导的作用. P2X7R激活了许多下游事件[16]. 在啮齿动物胰腺中, P2X7R通过N端激活ERK1/2信号. 在PDAC细胞中, ERK1/2激活并促进癌细胞周期进展[17]. 在其他研究中, 有人提出他汀类药物据称通过P2X7R起作用, 通过P3IK/Akt信号通路抑制PDAC进展. 然而, 他汀类药物降低胆固醇和小窝蛋白(细胞质膜微囊蛋白, caveolins), 并且小窝蛋白与P2X7R相关[16], 他汀类药物的作用很可能是间接的, 可能依赖于癌细胞质膜的脂质代谢和脂质组成. 在PDAC细胞中, ERK1/2激活并促进癌细胞周期进展[17].
PSCs是TME中主要的成纤维细胞样细胞类型. 在健康胰腺中, PSCs处于静止状态, 显示含有维生素A的脂滴. 在短暂激活后, 如在对损伤、炎症和其他类型应激的反应中, PSCs负责组织修复. 然而, 随着不断激活, 它们会参与致病性过程, 如致癌. 在PDAC中, PSCs与胰腺癌细胞之间存在双向串扰[18,19]. 首先, 癌细胞通过血小板衍生生长因子(platelet-derived growth factor, PDGF)、成纤维细胞生长因子和转化生长因子(transforming growth factor, TGF-β1)介导的旁分泌刺激激活PSC, 导致PSC迁移、增殖和胶原释放增加; 其次, 一旦被激活, PSCs又会释放支持肿瘤生长和癌细胞迁移的生长因子和细胞因子. 例如, PSCs释放一种细胞因子, 白细胞介素6(interleukin 6, IL-6), 这被认为是PSC-PDAC相互作用的关键因素[20]. 在许多细胞中, IL-6结合IL-6受体(IL-6R)促进涉及一个细胞内非受体酪氨酸激酶家族, 介导细胞因子产生的信号(Janus激酶)/信号转导和转录3激活因子(JAK-STAT3)通路的信号转导. 最近有研究表明[20,21], 人类和小鼠PSCs分泌的IL-6可刺激STAT3依赖性癌细胞的存活、迁移和转移. 此外, 小鼠胰腺癌模型和PDAC患者的血清IL-6水平较高[21].
存在于几种肿瘤微环境中的其他一些成分是细胞外核苷酸/侧转换, 如促炎eATP和免疫抑制腺苷[18,22]. PDAC很可能也是如此[4,23], 由于许多胰腺细胞(癌细胞、PSCs和免疫细胞)表达各种P2和腺苷受体, 因此在TME中可以发现广泛的嘌呤能信号传导[11]导致PDAC、炎症和疼痛. P2X7R属于P2 X7R在人胰腺癌细胞和小鼠PSCs中表达, 并在体外模型中显示出这种双重作用[24]. 其单核苷酸多态性与人类疾病(慢性淋巴细胞白血病、骨质疏松症和疼痛)相关[25]. 在PDAC细胞模型中, 靶向P2X7R可降低肿瘤纤维化和肿瘤活性, 突出了嘌呤能信号/P2X7R在体内TME中的相互作用的重要性. 最有趣的是, 小鼠PSCs与人类癌细胞的共培养表明, PSCs以P2X7R依赖的方式释放一种尚未确定的化学诱导剂[26].
胰腺炎是一种炎症性疾病, 也是PDAC的重要危险因素, 早期研究免疫细胞化学表明P2X7R在炎症组织中的几种细胞类型中表达, 如PSCs、白细胞和巨噬细胞. 在PDAC中, PSCs是TME中的重要细胞, 研究表明来自啮齿动物胰腺的细胞对核苷酸(ATP, UTP)有Ca2+瞬态反应, 并表达几种P2Y和P2X7受体. 对分离的小鼠PSCs进行的更详细的研究表明, 它们表达P2X7R的几种亚型(A-D, K), 并且用低浓度(<100 μmol/L)的ATP和三乙基铵盐ATP(triethylammonium, BzATP)刺激活化的细胞可促进细胞增殖, 而高浓度(>100 μmol/L至mmol/L)可诱导细胞死亡. 从C57BL/6JBom背景的辉瑞KO小鼠中分离的PSC, 表达B, C和截断的A和K亚型, 对细胞死亡具有抗性, 但它们的增殖速度也较慢. 胰腺中PSC的实际数量约为野生型动物的一半, 这表明A和/或K亚型对细胞增殖的最佳调节很重要[27]. P2X7R在PSCs中的另一个功能是通过释放尚未确定的化学引诱剂来吸引PDAC细胞. 一项研究表明[28], 从P2X7R KO小鼠中分离的PSCs不能像野生PSCs那样支持PDAC细胞(PancTu-Luc)的迁移.
嘌呤能信号也逐渐成为癌症干细胞(cancer stem cell, CSCs)与TME组分之间的通信途径, PDAC微环境中的肿瘤相关巨噬细胞分泌免疫调节18kDa阳离子抗菌肽/天然抗菌多肽(natural antimicrobial peptides, LL-37), 通过CSCs上表达的P2X7R(CD133+)增加PDAC的多能激活基因、自我更新、侵袭和致瘤性. 用KN-67(是一种新型HER2靶向的双特异性抗体)抑制P2X7R可显著减少体外CSC集落的形成和侵袭, 以及体内肿瘤的发展和肝脏转移. 正如最近所回顾的, 研究表明[29], 其他非核苷酸激动剂, 包括抗菌cathelicidin LL-37肽, 可以激活P2X7R和孔隙形成, 但其潜在机制尚不清楚.
P2X7R几乎在所有先天和适应性免疫细胞中表达, 它可以调节促炎和抗炎反应, 从而在癌症中促进肿瘤和/或肿瘤抑制反应[30]. 结果将取决于肿瘤-TME相互作用以及驻留和浸润性炎症细胞的特征, PDAC含有高度免疫抑制的TME, P2X7R在癌细胞和纤维化PSCs中的致癌作用可能普遍存在.
在两项针对不同小鼠模型的体内研究中, 研究了P2X7R在PDAC中的作用. 在一项使用PDAC的原位异种移植模型的研究. 将人PDAC细胞PancTu-1植入雄性裸鼠胰腺, 10天后形成侵袭性较强的肿瘤, 并腹腔注射P2X7R抑制剂AZ1060612. P2X7R在肿瘤生态位-癌细胞(tumor niche-cancer cells)、PSCs、PanINs中高度表达. 与对照组相比, AZ1060612治疗组的肿瘤活性/生物发光明显降低, 但两组的肿瘤质量没有显著差异. 然而, 治疗动物的纤维化、胶原沉积和PSC数量明显减少. P2X7R在PSCs中的关键作用已在体外实验中得到证实[31,32].
另一项研究[32]使用了在C57BL/6遗传背景下饲养的胰腺癌小鼠模型(p48cre/+-LSL-KrasG12D/+), C57BL/6是一种携带P451L功能缺失突变且受体在T细胞上表达较低的小鼠品系[33]. Kras蛋白肿瘤的转录组学分析显示, 与正常胰腺相比, 关键的P2X7R炎性小体成分IL-1β和caspase-1等炎症标志物呈高表达[32]. 两种抑制剂AZ10606120或A438079(50 ppm)口服38周, 并以胰腺总重量作为肿瘤大小和组织病理学的指示来估计PDAC的发病率. 在药物治疗的雄性小鼠中, 癌的百分比增加, 而在药物治疗的雌性小鼠中, 癌的百分比下降. 对男性胰腺炎性小体标志物的密切分析显示, 这两种抑制剂没有明显的相关性.
综上所述, 虽然有证据表明P2X7R支持胰腺的肿瘤发生、纤维化和炎症, 但该受体在免疫环境/成分中的作用尚不清楚. 因此, 未来的研究应阐明完整的免疫系统是否有助于治疗动物的PDAC进展, P2X7R在癌症中的功能在男性和女性之间是否存在差异, 就像它们在整体胰腺外分泌功能中一样, 以及啮齿动物和人类P2X7R的遗传变异是否有助于PDAC的发展[16,34]. 此外, TGF-β1在PDAC中自分泌刺激P2X7R的作用尚不清楚, 有待进一步研究.
胰腺癌最常见的形式是外分泌源性PDAC. 它是癌症相关死亡的主要原因之一, 平均5年总生存率约为9%[35]. 胰腺在外分泌和内分泌功能上有很大的冗余性, 由于缺乏明显的症状, 以及特定的生物标志物, 因此胰腺癌可能不会被发现, 致使患者通常在晚期才被诊断出来. PDAC/胰腺癌的另外两个特点使其难以得到治疗. 首先, PDAC是一种实体瘤, 富含间质细胞, 具有明显的纤维化、僵硬、缺氧、酸中毒和血管化不良等特点, 这使得药物难以在原发肿瘤部位传递[36]; 其次, 胰腺肿瘤含有免疫抑制表型的免疫细胞[37]. 除了遗传、生活方式因素和年龄因素外, 一些公认的胰腺癌危险因素是具有炎症成分的疾病, 如慢性胰腺炎、肥胖和糖尿病[38]. 驱动PDAC发展的主要突变是人类癌症基因KRAS的激活突变和转录激活、DNA结合和寡聚结构域的抑癌蛋白(TP53)、多重肿瘤抑制基因CDKN2A和Sma和Mad相关蛋白(SMAD4)的失活突变, 但也有大量的进化突变[39]. 近年来的深入研究为该病的流行病学和遗传学带来了丰富的知识[38,40]. 然而, 我们对引起PDAC和转移的细胞和分子机制的理解仍然不足, 这限制了新治疗方法的发展. 特别是, 关注TME的细胞和分子机制, 以及整合分析肿瘤和转移部位的组织学、基因组和转录, 特别是功能特征, 可能会发现新的策略[41].
在癌症细胞中, 不到1%的CSCs. 这些细胞具有自我更新、多系分化和肿瘤启动能力. 它们通过多种机制促进肿瘤的生长和进展, 包括修饰邻近基质细胞、与免疫细胞相互作用和逃避常规治疗. 有几个亚群表达特异性标记, 用于干细胞、转移潜能、化学耐药、免疫逃避和上皮细胞间质转化(epithelial-mesenchymal transition, EMT)的连接/受体. 了解CSC与TME组分之间的关系对于提高CSC生物学知识具有重要意义[42].
除癌细胞外, 胰腺TME还包括多种基质细胞, 包括成纤维细胞、胰腺星状细胞、免疫细胞、神经和血管. PDAC的特点是由异质的癌症相关成纤维细胞(cancer-associated fibroblasts are fine, CAFs)介导的广泛的结缔组织增生反应, 包括研究最多的PSCs. PSCs具有修复、应激反应和诱导纤维化的能力; 因此, 它们被认为是多功能细胞, 在胰腺生理和胰腺疾病(如囊性纤维化、胰腺炎和PDAC)中都具有稳态作用[42]. 在健康胰腺中, 成纤维细胞/PSCs占所有胰腺细胞的4%-7%, 但在PDAC中, 它们可形成80%以上的肿瘤. PSCs可以被不同的致病因子激活, 包括胰腺损伤、乙醇、内毒素、生长因子、氧化应激、细胞因子和细胞外ATP(eATP). 活化的PSCs在PDAC中发挥核心作用, 因为它们分泌许多因子, 包括细胞因子、趋化因子和细胞外基质(extracellular matrix, ECM)蛋白. PSCs可以诱导EMT, 激活癌细胞, 抑制免疫细胞, 促进肿瘤的僵硬和不渗透性, 促进癌症的侵袭和传播[38].
PDAC微环境包括一个不平衡的炎症细胞群, 并倾向于免疫抑制表型. 普遍存在髓源性抑制细胞(myeloid-derived suppressor cells, MDSCs)、M2极化巨噬细胞和调节性T细胞(regulatory T cells, Treg). 相反, 显示CD4+和CD8+ T淋巴细胞、M1巨噬细胞和树突状细胞的消耗[36,37]. 胰腺癌免疫抑制有多种机制, 包括细胞间串扰和分泌到TME中的成分. 例如: 一些细胞分泌免疫抑制转化生长因子TGF-β; PSCs分泌CXC趋化因子配体CXCL12, 可减少CD8+ T细胞的迁移, PSCs还分泌半凝集素-1, 通过诱导T细胞凋亡和Th2细胞因子分泌来促进免疫抑制[36,38]. 激活的PCS还可以产生信号分子, 将Tregs、MDSCs和TAM等其他细胞招募到癌症微环境中, 促进胰腺癌的进展、炎症和转移[36,43]. 癌症免疫逃避的最重要机制之一涉及程序性细胞死亡途径, 其中癌细胞和PSCs表达程序性细胞死亡蛋白-1配体(programmed death ligand-1, PD-L1), 该配体与T细胞(和其他免疫细胞)上的PD-1受体结合并抑制其增殖和免疫反应[44]. 因此, PD-1/PD-L1信号的激活是肿瘤逃避T细胞抗原特异性免疫应答的主要机制. PD-1和PD-L1抑制剂的开发正成为癌症免疫治疗的主要工具[45].
激活的PSCs还与PDAC肿瘤中的其他细胞进行广泛的代谢串扰, 从而促进结缔组织发育、免疫抑制和癌症进展[36]. 癌细胞与PSC之间的串扰是双向的. 癌细胞通过PDGF刺激PSCs增殖, 并通过成纤维细胞生长因子2和转化生长因子-β1分泌Ⅰ型、Ⅲ型胶原和纤维连接蛋白. 另一方面, PSCs产生成骨细胞特异因子-2抗体(periostin)刺激癌细胞生长, 增强癌细胞对缺氧的抵抗力. 激活的PSCs比静止的PSCs产生更多的高分子量透明质酸, 通过旁分泌信号促进胰腺癌细胞迁移[46].
PDAC的特点之一是对化疗的显著耐药, 这不能简单地归因于低药物输送(低血管性导致的灌注减少和纤维化导致的高肿胀压), 而且还归因于多种遗传和代谢适应, 以及TME内的细胞和分子相互作用[47]. 吉西他滨耐药的一些有趣机制包括促进EMT的基质因子和自分泌因子、靶核苷转运蛋白和胞苷脱氨酶. 最近的报道表明, 肥大细胞或肥大细胞的条件培养基通过减少细胞凋亡、促进肿瘤和激活TGF-β1信号传导, 诱导PDAC细胞系对吉西他滨/nab-pacliatel的耐药[48]. 无应答患者血液中TGF-β1、胰蛋白酶等促炎和免疫抑制因子升高. 在某些癌症模型中, TGF-β1等细胞因子可引起ATP的释放, 从而影响P2受体[49].
TME中的非细胞成分(如ECM蛋白、细胞因子、代谢物、酸)支持肿瘤增殖、细胞迁移、侵袭和免疫系统逃逸[38]. 一个重要的分子是eATP. ATP作为生理和病理生理反应的一部分从许多细胞释放; 例如, 高代谢的细胞, 如癌细胞, 被认为有明显的"ATP泄漏". 重要的是, 在无菌炎症中, eATP是一个公认的"应激"分子[50].
P2X7R在胰腺PSCs与癌细胞之间的串扰中发挥重要作用, 从而促进PDAC的进展. P2X7R SNP变异在PDAC患者中显示出风险关联, 特定基因型可能有助于癌症的发生和/或发展. P2X7R基因位于染色体12q24上, 具有高度多态性. 除了几个剪接变异体外[51], 还有许多SNP, 其中一些位于编码区, 导致功能丧失(loss-of-function, LOF)或功能获得受体表型. 例如, 在HEK293细胞中表达时, Gly150Arg、Glu186Lys和Ile568Asn(rs28360447、rs28360451、rs1653624)会导致功能完全丧失, 而His155Tyr和Ala348Thr (rs208294、rs1718119)会导致ATP激活电流和孔隙形成的显著增加. 重要的是, 其中一些P2X7R SNP变异与多种疾病相关, 包括骨质疏松症、中枢神经系统疾病、炎症和慢性疼痛[52]. 在癌症中, 研究最多的SNP变异之一是慢性淋巴细胞白血病中的LOF Glu496Ala (rs3751143).
P2X7R在TME中主要在PSCs中表达, 并促进细胞增殖、胶原Ⅰ分泌和IL-6释放, 后者可刺激癌细胞[53]. 研究发现两个SNP变体(474G>A: Gly150Arg和853G>A: Arg276His)与PDAC的发生有显著关联, Gly150Arg变体具有保护作用, 而Arg276His变体分别促进癌症发生. 此外, 这两个P2X7R SNP在癌细胞和PSC中表达时表现出不同的功能影响.
在PDAC中, 除了四个关键驱动基因突变(KRAS, CDKN2A/p16, TP53, SMAD4)外, 其他遗传易感基因突变, 如肿瘤抑制基因BRCA2, DNA错配修复基因(MLH1), 都是胰腺癌的危险因素. 由于P2X7R在PDAC的细胞和动物模型中起着重要作用[54,55], 并且越来越多的研究表明P2X7R中的SNP与人类疾病有关. 在细胞水平上, P2X7R主要在HEK293细胞中通过监测对大孔形成和离子电流的影响进行研究. Gly150Arg变体导致染料摄取大大减少和完全缺乏电流, 因此将其归类为LOF变体.
研究的数据显示[15]Gly150Arg变异表现出LOF表型(PANC-1和PSC细胞中孔隙和钙信号减少, PANC-1迁移减少). 然而, 在表达Arg276His变体的细胞中发现在功能上有不同的影响(染料摄取轻微减少, 但两种细胞类型的野生型样Ca2+内流和迁移略有增加). 这些表型如何转化为PDAC风险的改变？LOF变异可能保护胰腺免受炎症反应, 因为炎症/慢性胰腺炎是重要的危险因素[2,56]. 包括巨噬细胞在内的几种细胞类型参与炎症, 研究的数据显示, Gly150Arg变体诱导低水平的染料摄取. Arg276His变体可能具有其他未知的下游效应, 有趣的是, 该变体对a438079介导的细胞因子释放抑制具有抗性. 因此, 目前认为Gly150Arg变异是LOF和保护性的, 而Arg276His是PDAC的潜在危险因素, 尽管其确切的表型尚未明确.
在最近的相关研究中, 一些P2X7R SNP变异也被报道与癌症有关. 研究显示糖尿病和胰腺癌似乎是相关的, 尤其是因为炎症在两者中都起着重要作用[57,58], 几种P2X7R SNP变异似乎与葡萄糖稳态改变有关, 另一项研究表明[59], 2型糖尿病患者的Ala348Thr变异与胰岛素释放增加有关, 但与血糖控制无关. 但揭示PDAC中P2X7R关联的重要共变之一, 因此, 对糖尿病中P2X7R SNP的更仔细检查的重要性有待进一步研究.
PSCs是一种重要的胰腺纤维化细胞, 它与胰腺癌细胞相互作用, 促进PDAC的进展. 在TME中, 细胞因子和核苷酸等几个因素促成了这种相互作用. 利用人类PSCs和癌细胞细胞系以及小鼠原代PSCs, 研究发现PSCs和癌细胞在响应TME中可能发生的机械和代谢信号时释放ATP, 从而激活P2X7R. 使用P2X7R激动剂和抑制剂进行的功能研究表明, 该受体参与PSC增殖、胶原分泌和IL-6分泌, 并在人PSC-癌细胞共培养中促进癌细胞迁移. 此外, 来自P2X7R刺激的PSCs的条件培养基激活了癌细胞中的JAK/STAT3信号通路. 抑制IL-6受体的单克隆抗体Tocilizumab可抑制该信号传导[60]. 总之, 研究显示PDAC与癌细胞相互作用的重要机制涉及ATP和IL-6, 分别激活P2X7和IL-6受体, 两者都是PDAC的潜在治疗靶点.
在目前的研究中, 发现人和小鼠的PSCs都表达P2X7R, 这种受体唤起钙信号并刺激胶原分泌. 更重要的是, P2X7R的激活在细胞增殖和死亡中具有双重作用, 并引起细胞因子IL-6的分泌. 反过来, PSCs释放的IL-6刺激胰腺癌细胞中STAT3的激活, 表明P2X7R是PSC-癌细胞干扰的重要因子.
在人乳头状细胞中, P2X7R似乎具有刺激细胞增殖的高基础活性, 因为这可以被抑制剂AZ10606120抑制, 而低浓度(10-100 μmol/L)的BzATP激动剂的作用可以忽略不计. 在表达P2X7R的胰腺癌细胞系、β细胞系、胶质细胞和人胚胎肾细胞293(HEK293)中也有类似的观察结果[61]. 受体的高基础活性可归因于培养基中代谢底物的高代谢活性和ATP的显著释放. 人类细胞的营养效应是由于P2X7B剪接变异体和/或P2X7A-P2X7B异源三聚体核糖体. 在基础条件下增殖较慢的原代鼠胰腺星状细胞(mouse pancreatic stellate cells, mPSCs)中, 添加低浓度(10-100 μmol/L)的激动剂三乙基铵盐(BzATP)具有明显的促增殖作用. 在mPSCs中, 剪接变体A和K都得到表达并支持增殖, 变体K被较低的激动剂浓度激活, 不受P2X7RP415L突变的影响[62]. 在两种细胞类型即人胰腺星状细胞(human pancreatic stellate cells, hPSCs)和mPSCs中, 高浓度的BzATP(1000 μmol/L)可导致细胞增殖降低, 细胞死亡率增加, 此通常归因于孔隙形成[63]. P2X7RP451L突变影响离子通道/孔形成[64].
结合早期对P2X7R敲除小鼠PSC的研究, 结果表明P2X7R在调节细胞活力和增殖方面很重要, PSCs是重要的纤维化细胞, 在之前的一项原位胰腺癌模型研究中发现二氯化物(AZ10606120)治疗可显著减少肿瘤纤维化和胶原沉积[16]. 多能干细胞具有许多与肝星状细胞相似的特征, P2X7R可能是对抗胰腺纤维化和损伤的重要靶点, 类似于肝脏中的肝星状细胞[65].
P2X7R已被证明是一个多面受体, 该受体的刺激也诱导了IL-6在hPSCs和mPSCs中的分泌. BzATP浓度对IL-6释放的影响与对细胞增殖的影响相似, 但抑制剂对细胞增殖和IL-6释放的影响存在一定差异. 当A438079抑制高剂量BzATP(1000 μmol/L)的抑制作用时, IL-6的分泌增强. 此外, 在这种情况下, 来自P2X7RP451L小鼠的mPSCs比来自P2X7Rwt小鼠的mPSCs分泌更多的IL-6, 但没有达到显著差异. P2X7R刺激释放的典型细胞因子是炎性小体/NLRP3相关的IL-1β和IL-18. 然而, 有报道称[66,67], P2X7R刺激可导致成纤维细胞、神经元、星形胶质细胞、小胶质细胞和视网膜细胞中不依赖NLRP3的IL-6释放, 然而, IL-1β可以上调IL-6的转录和释放, 从而增强炎症. P2X7R还刺激包括ERK1/2信号通路、PI3/Akt和NF-κB信号通路在内的增殖和存活信号通路[68]. 这些信号通路和多种细胞因子在PSCs的激活和PDAC的发育和进展中很重要[69], 但P2X7R激活和PSCs中IL-6释放之间的详细机制仍有待探索.
既往研究表明[20], PSCs释放的"基础"IL-6在激活胰腺癌细胞的JAK/STAT3通路中起主导作用. 由于eATP可能在PDAC的TME中含量很高, 问题是P2X7R的激活是否会影响或启动这一途径. hPSCs和PANC-1细胞的共培养表明, P2X7R刺激hPSCs会导致一种促进PANC-1迁移的化学引诱剂的分泌. Magni等[15]发现癌细胞的化学引诱剂和激活剂是IL-6. 首先, 条件培养基刺激癌细胞中STAT3的激活; 其次, 单克隆抗体Tocilizumab, 已经用于临床抑制IL-6R, 阻止癌细胞中STAT3的激活. 值得注意的是, IL-6Rs以两种不同的形式存在: 在细胞膜中作为可溶性分子存在. 在第一种情况下, IL-6与膜受体结合, 该途径的激活由膜结合β受体糖蛋白130(gp130)介导; 在第二种情况下, IL-6结合可溶性受体, 复合物迁移到膜上, gp130在膜上均匀表达, 激活通路.
预防STAT3激活可能是一种重要的治疗方法, 因为STAT3是与肿瘤进展相关的最著名的转录因子之一. 在PDAC中, STAT3激活促进细胞增殖、迁移和侵袭[70]. 最近的研究表明, pSTAT3水平升高在TME和癌细胞中都存在, 它们在肿瘤进展中具有不同的作用. 虽然TME中的STAT3激活在肿瘤发展的第一阶段很重要, 但癌细胞中的STAT3激活与转移过程更相关. 此外, 发现高度激活的STAT3通路与PDAC和胃癌患者的化疗耐药和总体预后较差相关[71].
到目前为止, 证实了P2X7R刺激PSCs导致IL-6释放的证据, IL-6刺激胰腺癌细胞中STAT3信号传导. 然而, 细胞eATP从何而来？有许多来源的eATP可能与胰腺的生理和病理生理有关. 腺泡和导管通过pH值、胆汁酸等机械释放ATP和激动剂. 研究中发现ATP从机械扰动的PSCs和癌细胞中释放出来, 癌细胞具有更高的底物供应/代谢, 并且, 随着培养基中葡萄糖的增加, 它们的ATP释放增加. 因此, 在PDAC的TME中, 我们可以预期有更高浓度的eATP发生[72]
综上所述, 在富含eATP的TME中, P2X7R在PSCs中激活可促进IL-6的释放, 而IL-6通过STAT3在癌细胞中激活可促进肿瘤进展. PDAC TME中纤维化PSCs和癌细胞之间的这种新型信号通路可能提供一种可能的治疗方法, 通过托珠单抗(Tocilizumab, 一种重组人源化抗白介素-6)抑制P2X7R以及中和IL-6R来预防纤维化和STAT3激活.
Bakırdöğen等[73]最新研究发现NF-κB转录因子家族亚基(c-Rel). 是活化B细胞家族的核因子κ轻链增强子, 为PDAC的一个致癌驱动因素, 具有促进EMT可塑性、ECM重塑和对隔离应激的抗性等作用. 在机制上, c-Rel直接调节纤维连接蛋白1(Fibronectin 1, FN1)和淋巴细胞CD61(人整合素β3, ITGβ3)的转录, 增强锚定不依赖条件下的细胞可塑性和存活. 纤维连蛋白对于EMT来说并不是必需的, 但它的缺失会显著削弱转移性定植, 这突出了FN1在隔离应激适应中的肿瘤自主作用. 这些研究结果表明, c-Rel通过控制循环肿瘤细胞(circulating tumor cell, CTC)生态位和生存, 是PDAC转移的关键调节因子, 提示靶向c-Rel-纤维连接蛋白-整合素轴可能为缓解疾病进展和复发提供新的治疗策略.
在转移级联中, 癌细胞一旦进入循环, 就具有克服隔离压力的适应性. 对限制生存条件(包括营养应激、缺氧、氧化应激或脱离细胞外基质)诱导的隔离应激的耐受性可以增强癌细胞的恢复能力. 这些癌细胞可以表现出增强的干细胞、肿瘤启动能力和转移. 最近, 一个丰富的纤维连接蛋白-整合素轴已被证明增加了PDAC8的隔离应力耐受性. 与此同时, 多项研究发现胰腺CTC的不同亚群表达ECM相关基因[74]. 因此, 为了开发新的治疗转移性PDAC复发的方法, 需要进一步了解调节ECM诱导的隔离应激耐受性的信号网络.
NF-κB具有多种成分, 是一种普遍存在的信号通路, 活跃于各种生理和病理生理过程. 由于技术限制, NF-κB信号一直被认为是双激活(开/关). 然而, 最近技术的进步使得单细胞分辨率分析成为可能, 从而揭示了NF-κB信号动力学的多个定量特征[75]. 尽管有这些技术进步, 但单个NF-κB成分在胰腺病理生理中的功能作用仍然了解很少.
在5种NF-κB转录因子中, RelA、RelB和c-Rel含有一个疏水性反式激活结构域, 其异源二聚体可诱导靶基因的转录激活. 相比之下, Rel原癌基因NF-κB亚基(c-Rel)在实体肿瘤(包括PDAC)中的研究并不细致. 先前的研究报道了c-Rel在癌症中的抑癌基因和致癌基因的作用. 其他研究还强调了c-Rel参与各种癌症中TNF相关的凋亡诱导配体抗性、EMT、癌症干细胞特性(CSCs)和免疫调节作用[76-80].
研究显示c-Rel在PDAC存活中是一个负面的预后因素, 其中c-Rel表达升高的肿瘤的特征是具有EMT可塑性和收缩性的未分化形态, 以及ECM重塑. 具体来说, 具有高c-Rel水平的肿瘤具有增强的纤维连接蛋白(FN1)-ITGβ3信号, 使它们在隔离应激和转移归巢中具有更高的耐受性. 总之, 研究结果表明c-Rel在PDAC中具有新的致癌作用[73].
c-Rel参与多个致癌方面, 共同调节PDAC的生存和转移行为. c-Rel通过直接调控EMT相关转录因子的表达, 影响PDAC中EMT的可塑性. 通过对关键ECM结构和修饰蛋白的转录调控, c-Rel调节ECM重塑. 最后, 通过直接调节FN1和ITGβ3的表达, c-Rel调节PDAC的非锚定生长和转移归巢[73].
细胞可塑性和生态位相互作用是癌症细胞干细胞的新特征[81]. 细胞可塑性和生态位相互作用的异质性可能影响CSC亚型. 例如, Lgr5+结直肠CSCs具有自我更新和分化为Lgr5-侵袭性和转移性癌细胞的能力[82]. c-Rel在PDAC中诱导具有EMT可塑性的肿瘤准间充质CSC亚型, 增加其肿瘤启动和转移能力[83].
葡萄糖激酶重组蛋白(ECKP)肿瘤中缺乏FN1不能挽救生存, 这可能是由于原发肿瘤基质细胞的ECM中FN1含量丰富. 然而, 从这些肿瘤中分离的细胞显示转移性定植受损. 这些结果暗示了原发肿瘤中FN1产生的肿瘤自主冗余. 然而, 在具有转移潜力的循环肿瘤细胞中, FN1偶联CD61表面表达是重要的. 此外, 在隔离胁迫下, 细胞内产生的FN1刺激非锚定生长. CD61表面表达的减少也伴随着FN1的缺失. 细胞表面缺乏CD61表达可能是由于两个原因所致. 在球形培养基中补充的可溶性FN1中, 翻译后修饰(如瓜氨酸)的差异可能导致FN1敲除细胞中无法挽救减少的球形形成; 其次, 多种整合素被证明以纤维连接蛋白偶联的方式穿梭到细胞表面[79,84]. 最近提出了一种治疗原理, 将实体肿瘤中的c-Rel作为转移过程中分离应激的分层标记物, 并靶向肿瘤生物学的多个方面[73].
嘌呤能信号是外分泌胰腺生理的一个组成部分. 目前公认胰腺腺泡释放ATP, 胰腺腺泡和胰管将ATP水解为腺苷, ATP、ADP和腺苷共同调节离子通道从而调节胰管分泌. 似乎胰腺生理学中一些非常相同的受体和酶在胰腺癌中也上调, 不仅在癌细胞中, 而且在基质细胞和可能在免疫细胞中也上调. 然而, 在高抑制性PDAC微环境下, 免疫细胞中的嘌呤能信号传导成分尚未得到详细的研究. P2X7(和P2Y2)受体似乎特别有希望成为抑制炎症、癌细胞增殖和胰腺星状细胞活性的靶点, 尽管针对任何P2X7R(和P2Y2R)相关疾病的临床试验仍然很少. 可以预测抑制ATP降解会导致细胞外ATP增加, 从而激活低亲和力的P2X7受体. 如果有可能将患者分为表现出促炎表型(嘌呤能信号传导的早期阶段)和表现出主要免疫抑制表型(腺苷能信号传导阶段)的患者, 则可以设计更精确的临床试验. 这将需要大量的生物标志物, 包括可溶性和外泌体结合因子, 如CD73/CD39、"可溶性"P2X7R、炎症和免疫抑制因子、免疫细胞分析、分子谱等. 此外, 由于嘌呤能信号对胰腺的消化功能很重要, 因此还应考虑胰腺的营养状况. 因此, 我们需要更多地了解嘌呤能信号在胰腺中的综合作用, 因为胰腺功能(外分泌和内分泌)良好的胰腺癌患者胰腺癌存活的机会更大.
总之, 目前的研究表明, 至少有两种P2X7受体亚型在PDAC中表达, 并参与癌细胞增殖、细胞死亡、细胞迁移和侵袭的基本行为. 因此, 建议该受体可以作为治疗胰腺癌的潜在治疗靶点. 高亲和力的 P2X7Rs 拮抗剂AZ10606120对癌细胞的抗增殖作用和胰腺癌相关纤维化的减少可能为胰腺肿瘤微环境中共靶向细胞的胰腺癌治疗开辟了新的可能性. 为了朝这个方向发展, 需要更精细的P2X7R模型, 包括免疫系统, 以及更彻底地了解该受体在基质-肿瘤相互作用和转移中的作用.
学科分类: 胃肠病学和肝病学
手稿来源地: 山东省
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科学编辑: 刘继红 制作编辑:张砚梁
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