乌司奴单抗血药浓度与炎症性肠病临床结局的研究进展

摘要

乌司奴单抗由于其疗效及安全性被广泛用于免疫性疾病的治疗, 而近年来有研究发现部分患者在长期用药过程中通过调整用药策略, 提高药物浓度可明显改善患者预后. 治疗药物监测能够反应患者体内乌司奴单抗血药浓度, 提供基于药物浓度的治疗策略决定. 本综述阐述了乌司奴单抗不同药物浓度与疗效及临床结局关系, 并基于现有文献探讨基于治疗药物监测的个体化治疗策略对于临床治疗的价值.

关键词: 乌司奴单抗; 炎症性肠病; 治疗药物监测; 临床方案; 临床结局

核心提要: 乌司奴单抗在临床应用过程中的血液药物浓度对于患者预后存在重要意义, 而治疗药物监测能够提供用药策略的依据. 本文就乌司奴单抗血药浓度与临床结局的关系及个体化治疗的价值进行综述.

Progress in understanding of relationship between blood concentrations of ustekinumab and clinical outcomes of inflammatory bowel disease

Wen-Hang Xu, Yi-Hong Fan

Wen-Hang Xu, Yi-Hong Fan, Department of Gastroenterology, The First Affiliated Hospital of Zhejiang Chinese Medical University, Hangzhou 310000, Zhejiang Province, China

Supported by: Zhejiang Province Traditional Chinese Medicine Science and Technology Plan, No. 2021ZA057 and No. 2022ZB129; Zhejiang Provincial Medical and Health Technology Plan Project, No. 2023KY864.

Corresponding author: Yi-Hong Fan, Postgraduate, Professor, Chief Physician, Department of Gastroenterology, The First Affiliated Hospital of Zhejiang Chinese Medical University, No. 54 Youdian Road, Shangcheng District, Hangzhou 310000, Zhejiang Province, China. yhfansjr@163.com

Received: March 24, 2025
Revised: April 20, 2025
Accepted: April 22, 2025
Published online: April 28, 2025

Abstract

Ustekinumab is widely used in the treatment of immune diseases due to its well-established efficacy and safety profile. In recent years, studies have found that adjusting dosing strategies and optimizing drug concentrations during long-term therapy can significantly improve the prognosis of some patients. Therapeutic drug concentration monitoring (TDM) can measure the concentration of ustekinumab in vivo, thereby guiding personalized treatment strategy decisions. This review elaborates on the relationship between different drug concentrations of ustekinumab and clinical efficacy and outcomes, and explores the value of individualized treatment strategies based on TDM for clinical treatment based on the existing literature.

Key Words: Ustekinumab; Inflammatory bowel disease; Therapeutic drug monitoring; Clinical protocols; Clinical outcomes

0 引言

乌司奴单抗(Ustekinumab, UST)作为一种生物制剂, 自2009年首次获批用于治疗中重度斑块型银屑病以来, 其临床应用逐渐扩展至克罗恩病、溃疡性结肠炎等疾病. 在治疗中度至重度克罗恩病(Crohn's disease, CD)、溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC)及银屑病等自身免疫性疾病中展现了显著疗效. 能够靶向结合IL-12和IL-23的p40亚单位, 抑制Th1和Th17细胞的活化及其促炎性细胞因子的产生, 降低炎症水平, 减少粘膜炎症, 消除病变瘘管, 并改善疾病的肠外表现, 其批准的给药方式是约6 mg/kg的静脉内注射(intravenous, IV)诱导, 然后每8或12 wk进行90 mg的皮下注射(subcutaneous injection, SC)维持治疗, 目前主要的维持方案为每8 wk(q8w)或12 wk(q12w)皮下注射, 对比q12w和q8w组的临床结局, 分别有54.1%和56.3%在第152周达到症状缓解[1]. 目前没有标准来决定患者应该每8 wk还是每12 wk接受一次乌司奴单抗. 乌司奴单抗的血药浓度与临床结局之间的关系是近年来临床研究和实践中的关键问题, 本文旨在探讨乌司奴单抗在炎症性肠病中的剂量与疗效关系, 并基于现有文献进行分析.

1 乌司奴浓度与疗效的关系

乌司奴单抗的药代动力学特性直接影响其剂量与疗效的关系. 作为一种单克隆抗体, 乌司奴单抗主要通过皮下注射或静脉注射给药, 其半衰期较长(约3 wk), 因此通常采用间隔给药的方式. 采用较高的初始剂量以快速达到治疗浓度, 随后通过维持剂量保持疗效. 在临床治疗过程中, 银屑病的治疗推荐剂量为首次45 mg或90 mg(根据患者体重), 随后每12 wk一次维持剂量. 而在克罗恩病和溃疡性结肠炎的治疗中, 剂量设计更为复杂, 通常需要在诱导期和维持期调整剂量以达到最佳疗效. 有研究认为, 乌司奴单抗血药浓度随时间变化与剂量成正比, 通过增加剂量或缩短给药间隔(与间隔12 wk相比, 间隔8 wk给予乌司奴单抗的患者的中位谷浓度大约高出3倍)可维持较高的血液药物谷浓度(trough level, TL), 比如改为每4或6 wk接受SC UST或每4 wk接受一次IV UST是最常见的前瞻性研究分组[2-4].

1.1 高乌司奴浓度对疗效的影响

血液药物谷浓度是指在两次固定剂量给药间隔的最低点(即下一次给药前即刻)测得的血药浓度[5], 采样时间固定(下次给药前), 便于标准化, 因此本文浓度与疗效的关系描述以谷浓度为主; 而峰浓度(peak concentration)由于需在给药后特定时间点(如第1-2 wk)采样[6], 操作复杂, 长期的临床应用较少. 2021年Jurij团队对41名诱导期内患者进行的一项峰浓度前瞻性实验, 分别在注射乌司奴单抗后立即测量血药浓度, 以及在第2周和第4周或第8周进行血药浓度测定, 结果表明这几个时间段测定的浓度与生化或内窥镜缓解的关联没有显着差异[7]. 目前大量炎症性肠病的临床研究认为药物谷浓度是预测临床反应的重要指标(包括诱导期和维持期):

1.1.1 CD: UNITI-1和UNITI-2研究显示, 在诱导期, 单次静脉注射130mg或6 mg/kg的乌司奴单抗显著提高了CD患者临床缓解率(在 UNITI-1中, 分别为 34.3%、33.7%及21.5%安慰组)[8]. 在维持期, IM-UNITI研究的长期随访数据显示, 缩短给药间隔(如每4 wk 90 mg SC)可显著提高临床缓解率和黏膜愈合率[9], 而采用每8周90 mg SC的注射方案则在部分患者中可能不足以维持疗效[10]. 临床研究中一般采用临床缓解评分、生化指标改变及内镜下粘膜愈合等方法评估临床疗效, 当采用上述方案提高乌司奴单抗药物谷浓度时, 可发现克罗恩病患者乌司奴单抗血液药物水平监测高于4.5 μg/mL与临床缓解(SES-CD评分<3分, Harvey-Bradshaw指数评分<5分)相关[11,12], 一项研究认为第26周或更长时间内药物谷浓度高于4.5 μg/mL的患者出现内窥镜反应的比例(75.9%)高于谷浓度低于该水平的患者(40.7%; P = 0.008), 反应C蛋白(reaction C protein, CRP)平均水平(12.6 mg/L)也低于谷浓度低于该水平的患者(CRP平均水平, 23.9 mg/L; P = 0.04)[13].

1.1.2 UC: 在溃疡性结肠炎的临床试验中, 乌司奴单抗的剂量与疗效关系与克罗恩病类似. UNIFI研究显示, 在诱导期, 单次静脉注射6 mg/kg的乌司奴单抗显著提高了临床缓解率(15.6% vs 5.3%安慰剂组)在维持期, 每8 wk 90 mg的剂量在大多数患者中有效, 但在部分患者中仍需剂量优化[14]. 另外对于使用乌司奴单抗治疗的溃疡性结肠炎患者, 药物谷浓度监测水平较高的分组中可见到与克罗恩病研究相似的改变, 包括临床症状的缓解、内镜下粘膜的反应以及各生化指标(如C反应蛋白、粪钙卫蛋白)的改善[3,15,16].

通过增加剂量可明显提高血液药物谷浓度, 获得一定短期疗效, 一项长期研究显示第2个观察期时有45/46 (97.8%)接受了优化治疗, 对比1期可发现血药浓度明显升高(7.17 μg/mL vs 3.41 μg/mL), Harvey-Bradshaw指数和Partial Mayo Score评分显著降低(分别为4 vs 8和1 vs 4), FC评分也显著降低(400 μg/g vs 700 μg/g), 其中1期未达临床缓解的36名患者中24/36 (66.67%)位在第2期结束时达到这一目标[17]. 另外对于部分反应或无反应的患者还能进行静脉再诱导的剂量优化, 使乌司奴血药浓度较前升高2.5 μg/mL, 实现69.6%患者的临床缓解[18].

1.2 药物浓度监测

通过上述研究, 监测乌司奴单抗的血药浓度, 结合患者的治疗反应, 根据个体情况调整剂量, 可能实现更精确的治疗. 这一策略在近年来逐渐成为炎症性肠病(inflammatory bowel disease, IBD)和银屑病等免疫介导疾病治疗的重要研究方向. 由于患者的药物代谢动力学(pharmacokinetics, PK)和药效动力学(pharmacodynamics, PD)存在显著差异, 固定剂量方案可能导致部分患者疗效不足或药物暴露过量. 因此, 治疗药物监测和个体化剂量调整被认为是优化治疗效果的关键手段.

治疗药物监测(therapeutic drug monitoring, TDM)指监测血液药物浓度和抗药抗体水平, 临床上已有文献报告可用于指导炎症性肠病的抗肿瘤坏死因子(anti-tumor necrosis factor, TNF)治疗[13,19,20], 结合患者的临床反应, 可以识别出这些患者并调整剂量, 从而提高治疗效果. 研究表明在皮下注射UST治疗的IBD患者中, 主动TDM与药物持久性增加和IBD相关住院率降低相关[21], 另外, 诱导时进行积极的血液药物监测, 有可能降低原发性无应答的风险及及应答不足的局面, 提供更长期的临床获益[22]. 基于血药浓度监测能够实现.

1.2.1 保持目标浓度: 目前尚无统一的乌司奴单抗目标血药浓度范围, 且不同疾病和疾病阶段的目标浓度不尽相同. 在GETECCU共识文件中, 根据迄今为止进行的研究, 建议实现维持USTTL范围: 1.5 μg/mL到3 μg/mL可达到临床缓解, >4.5 μg/mL实现内窥镜反应. 然而, 推荐的诱导水平存在较大的局限性, 参考部分研究中UST-TL在第8周时为3.9 (2-7.3) μg/mL和≥3.7 μg/mL分别能够实现CD和UC的临床缓解[11,12,23,24]. 另外也有研究认为最低达到1.3 μg/mL即可实现较好的临床缓解率[25], 鉴于乌司奴单抗研究报告的临界水平存在差异, 尽管较高血液药物水平与较好临床疗效之间存在明显的关联[26], 但注射方案应考虑患者实际用药剂量, 兼顾剂量与疗效的平衡, 保持患者处于目标药物浓度仍需要一种更细致的方法来指导临床实践.

1.2.2 个体化剂量调整: 近年来, 多项研究支持基于TDM的剂量优化策略. 一项回顾性研究显示, 在乌司奴单抗治疗失败的IBD患者中, 通过剂量强化(如缩短给药间隔或增加单次剂量), 约60%的患者重新获得临床反应[13]. 另一项研究显示, 每8 wk接受SC 90 mg治疗的患者加强至每4 wk SC 90 mg后6 mo的随访中, 在没有联合类固醇的情况下, 面临不完全反应或反应丧失的患者实现了近50%的临床缓[2]. 对于合并继发性失应答及其他治疗反应不佳的患者, 在治疗过程中提升药物浓度以增加疗效早已屡见不鲜, 除了临床反应的优化外, 临床上每个患者都存在不同的客观条件影响剂量的调整, 需要不同的使用方案, 个体情况考虑比如肥胖患者, 因药物分布容积较大, 可能需要更高剂量以维持有效药物浓度[13]; 而重度活动性患者可能需要强化诱导治疗(如静脉给药)以快速达到有效药物浓度, 从而控制炎症[14].

2 乌司奴浓度与副作用的关系

众所周知, 药物浓度升高带来的不仅是疗效的增加, 还会导致药物副作用的明显增加. 至今为止对于抗TNF制剂(阿达木单抗, 乌司奴单抗, 英夫利昔单抗等)的安全性研究均表明该类药物具有较强的安全性, 2024年一项对于克罗恩病5年和溃疡性结肠炎4年的汇总安全性分析表明: 2575例患者中, 安慰剂和乌司奴单抗的关键安全事件发生率(包括主要不良心脏事件和恶性肿瘤)相似, 最常见不良事件(adverse event, AE)为头痛、发热、关节痛、恶心、腹痛、上呼吸道感染和鼻咽炎, 但均与安慰剂组发生率相似, 机会性感染(包括结核病)和恶性肿瘤的报道很少, 其余与药物相关不良事件(神经系统事件, 死亡)均未发现[27,28].

对于剂量调整后的安全性分析则需要进一步的细化. 常见的剂量调整方案有缩短注射间隔和静脉强化. 长期维持治疗中, 优化治疗方案后可见明显的药物浓度升高, 但在安全性方面, 各方案分组之间未发现显著差异[17,18]. van Lierop等[29]认为乌司奴单抗剂量递增(dose escalation, DE)是优化中度至重度UC的有效策略, 其安全性与常规剂量的研究无明显差异, 但超过2年后的安全性研究仍需进一步的随访. Mitchel等[30]人在对2015和2020年来自两个大型中心的CD患儿进行分析后认为DE在儿童CD治疗中被频繁使用, 其安全性高, 不良事件少见且不需要停止治疗. 短期真实世界研究显示改用维持静脉注射乌司奴单抗的31名患者, 浓度检测第8 wk为 5.35 μg/mL, 第24 wk为4.8 μg/mL, 保持较高浓度的同时在随访结束时没有严重感染或恶性肿瘤的记录[31]. 在不同浓度下对于安全性的研究仍需进一步的系统研究, 例如不同注射方案的对照分析, 不良事件的细化, 同时还应考虑到如果感染或其他SAE症状与CD或UC相关, 可以跟安慰剂组进行比较分析. 关于乌司奴单抗剂量调整后的安全性分析, 应当随不同的给药方案(包括剂量的增减和给药间隔的缩短)实时监测, 作为日后乌司奴单抗各类治疗方案的可行性佐证.

3 乌司奴浓度与长期疗效的关系

西班牙的一项长期随访研究中发现乌司奴单抗具有较高的保留率, 中位随访15.5 mo后, 356例患者(76.9%; 95%CI: 72.8%-80.7%)仍在接受乌司奴单抗, 停药的发生率为每年随访患者的18.4%, 并且在一部分临床缓解后再次复发的患者中, 通过强化治疗后可实现明显的临床缓解63/83(78.8%)[32], 先前对难治性CD患者进行的一项研究报告称, 在随访结束时(1年)乌司奴单抗的治疗持久性为 83%[33]. 2024年ECCO指南中认为长期使用抗TNF-α生物制剂时, 大约30%的患者对诱导无反应, 30%至50%的患者最终出现反应丧失(loss of response, LoR), 少数患者出现AE[34-36]. 对于UST, 根据既往的抗TNF治疗和诱导方案, CD中的关键研究UNITI-1、UNITI2和IM-UNITI报告了第6周的临床反应为34%-56%. 同时在反应者中, 约一半的患者在1年时维持临床缓解, 约30%的患者在5年时维持临床缓解[8,9]. 这表明乌司奴具有较好的持久性(从达到缓解到LoR的时间[32]).

长期的血液药物浓度监测一般采取两种形式: (1)主动的浓度监测, 在预定的时间点测量药物水平; (2)反应性浓度监测, 在活动的疾病中进行测量. 在接受英夫利昔单抗单药治疗的患者的模拟模型中, 主动监测被证明会有利于保持更高的药物存留和更低的抗药抗体[37], 另外, Shah等[38]的一项荟萃分析表明, 主动的TDM在决定长期治疗策略的降级或升级治疗时能够为预防治疗失败提供一种经济有效的方法. 临床上药物监测有多种方法, 包括酶联免疫法、液相色谱法和放射免疫法, 其中酶联免疫法是最常用的商业化方法, 目前尚未发现不同方法之间存在较大的变异性[39-41]. 对于长期使用主动的药物监测褒贬不一, 在带来一定疗效改善的同时, 这也会进一步增加经济负担, 且接受长期治疗下保持稳定的患者一般倾向于反应性的浓度监测[17], 这也增加了对于剂量优化方案的实施难度.

目前乌司奴单抗临床结局相关的浓度监测研究主要包括: (1)通过直接干预或回顾性观察, 由正常注射方案的每8或12 wk改为每4或6 wk接受SC UST或每4 wk接受一次IV UST的方法, 根据操作曲线显示在一定谷浓度阈值以上的患者组对比低浓度组可实现明显的临床缓解[3,31]; (2) 治疗过程中由于疗效不佳, 主要原因为LoR和原发性失应答, 其他原因有粪便钙卫蛋白水平持续升高, 胶囊内窥镜检查显示异常等[32], 另外, Adedokun等[3]人的UNITI药代动力学研究在四分位数分析中还强调了UST谷浓度与基线时高白蛋白、低粪钙卫蛋白和低超敏CRP的关联, 对于未达目标结局的患者予以剂量优化的方案后可观察到该组别患者明显的临床缓解.

目前相关研究中的治疗升级方案包括每8或12 wk接受SC UST的"SC维持", 每4或6 wk接受SC UST的"SC强化"以及每4 wk接受一次IV UST的"IV强化", 并且治疗方案的更换主要由专科医生基于经验及血药浓度进行调整[17,42], 另外也有通过在剂量优化基础上进行的静脉内(IV)再诱导(6 mg/kg), 这主要针对UST维持治疗部分或失去反应的患者, 其中31.0%(n = 18)实现了临床缓解伴生化和/或内窥镜反应[43]. 对于这种基于TDM的治疗升级尚未有明确的治疗模式, 包括剂量递增的时间, 增加的剂量以及有效性评估, 同时不同评估指标下对血药浓度的研究也存在较大偏差, 例如目前关于内镜下缓解的目标浓度分析, 最早2017年时Battat等[13]的研究将4.5 μg/mL确定为26 wk目标浓度, 超过该阈值的患者76%出现内窥镜反应, Walshe等[44]则提出3.75 μg/mL是CD患者实现内窥镜缓解的目标阈值, 但之后2021年Yao等[45]通过中国真实世界的数据又确定了较低的阈值水平, 因为他们发现第16 wk的UST谷水平高于1.12 μg/mL预示着内窥镜缓解的可能性更高, 而其他的临床结局也是大相径庭. 何时何量的剂量强化方案存在非常灵活的调整空间, 这更加凸显TDM的重要性, 尽管其长期监测成本及所带来的收益仍有待商榷.

4 未来研究方向

目前多项研究探索了乌司奴单抗的浓度-疗效关系, 认为血液药物浓度的增加能够在一定程度上增加疗效, 但在试图确定最佳治疗窗却陷入矛盾, 且不同疾病和疾病阶段的目标浓度也可能不同. 此外, 临床上炎症性肠病的活动性评估主要包括CD的Harvey-Bradshaw指数和UC的部分梅奥评分, 此外还有生化指标如白细胞, 血小板, 粪钙卫蛋白, 超敏反应C蛋白等等, 它们与UST谷浓度之间的关联有待明确, 在考虑治疗目标浓度时, 仍需要进一步考虑到多种因素之间的关联, 包括谷浓度与疾病活动性评分、生化指标及内镜下病变情况.

关于治疗升级, 虽然有研究对于未见明显疗效的患者采用6 wk或4 wk甚至静脉注射强化能够有明显获益, 但我们还不能得出结论存在选择治疗方案的模式. 我们应该进一步了解高UST谷浓度的预测因素, 通过进一步的前瞻性研究来关联目标维持谷水平和剂量递增的最佳时间, 剂量以及有效性评估, 这种基于TDM的个体化治疗策略, 成本效益和长期临床获益仍需进一步研究. 尽管如此, 随着精准医学的发展, 基于TDM的个体化治疗策略有望成为乌司奴单抗治疗的标准实践, 并显著改善患者的预后.

5 结论

综上所述, 乌司奴单抗的浓度与临床结局之间密切相关. 通过监测药物浓度、优化给药方案和个体化治疗策略, 可以进一步提高患者的疗效和安全性. 未来的研究应继续深入探索这一关系, 为自身免疫性疾病的治疗提供更有力的支持.

备注

学科分类: 胃肠病学和肝病学

手稿来源地: 浙江省

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科学编辑: 刘继红 制作编辑:郑晓梅

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