文献综述 Open Access
Copyright ©The Author(s) 2025. Published by Baishideng Publishing Group Inc. All rights reserved.
世界华人消化杂志. 2025-03-28; 33(3): 178-182
在线出版日期: 2025-03-28. doi: 10.11569/wcjd.v33.i3.178
三级淋巴结构在胃癌中的功能探索
晏县城, 范凌玲, 王维民
晏县城, 范凌玲, 王维民, 江苏大学附属宜兴医院 江苏省无锡市 214200
晏县城, 在读硕士研究生, 消化道肿瘤相关靶标在临床中的研究.
ORCID number: 晏县城 (0009-0002-4328-6128).
作者贡献分布: 此课题由晏县城、范凌玲、王维民设计; 文献搜集过程由晏县城、范凌玲完成; 分析与论文写作由晏县城完成; 检查修改过程由王维民完成.
通讯作者: 王维民, 博士, 硕士生导师, 副主任医师, 214200, 江苏省无锡市宜兴市新城路1588号, 江苏大学附属宜兴医院肿瘤科. dryzhou@163.com
收稿日期: 2024-12-31
修回日期: 2025-02-27
接受日期: 2025-03-16
在线出版日期: 2025-03-28

胃癌是世界上第五大常见恶性肿瘤, 严重威胁着全球人类的健康. 胃癌治疗的常规模式都强调以手术切除为主的治疗方式, 随着治疗领域的探索取得突破性进展, 更多的辅助治疗手段被接受与认可, 包括化疗、放疗、靶向治疗、免疫治疗等, 在临床上也取得了比较可观的疗效. 但胃癌因其复杂的生物学特征, 显示出高复发率和易转移性, 预后较差, 导致总体治疗效果并不理想. 因此, 寻找有效标志物预测治疗疗效和预后成为了迫在眉睫的问题. 近年来, 三级淋巴结构(tertiary lymphoid structures, TLS)在多个肿瘤领域的研究中取得了长足进展, 并在胃癌治疗中被认为具有显著的预后价值, 可能在治疗和预后评估上提供新途径. 本文的目的在于研究TLS在胃癌及其特殊类型中的临床价值. 基于对肿瘤免疫微环境的理解, TLS有望成为新的治疗靶点, 为胃癌的治疗提供新的方向和策略, 从而提高疗效和患者的生活质量.

关键词: 胃癌; 三级淋巴结构; 预后; 治疗

核心提要: 三级淋巴结构(tertiary lymphoid structures, TLS)在胃癌中的关键作用: TLS通过招募B细胞和CD8+ T细胞增强抗肿瘤免疫, 其结构特征与患者预后显著相关, 在特殊类型胃癌中亦展现预后价值. TLS状态可预测免疫治疗反应并指导个性化治疗. 未来仍需要深化对机制和临床应用的研究.
引文著录: 晏县城, 范凌玲, 王维民. 三级淋巴结构在胃癌中的功能探索. 世界华人消化杂志 2025; 33(3): 178-182
Roles of tertiary lymphatic structures in gastric cancer
Xian-Cheng Yan, Ling-Ling Fan, Wei-Min Wang
Xian-Cheng Yan, Ling-Ling Fan, Wei-Min Wang, Department of Oncology, The Affiliated Yixing Hospital of Jiangsu University, Wuxi 214200, Jiangsu Province, China
Corresponding author: Wei-Min Wang, PhD, Master's Supervisor, Associate Chief Physician, Department of Oncology, The Affiliated Yixing Hospital of Jiangsu University, No. 1588 Xincheng Road, Yixing City, Wuxi 214200, Jiangsu Province, China. dryzhou@163.com
Received: December 31, 2024
Revised: February 27, 2025
Accepted: March 16, 2025
Published online: March 28, 2025

Gastric cancer is the fifth most common malignant tumour in the world, seriously threatening global human health. The conventional treatment of gastric cancer relies on surgical resection as the main treatment modality. With the breakthrough progress in the field of treatment, more adjuvant treatment methods have been accepted and apporved, including chemotherapy, radiotherapy, targeted therapy, and immunotherapy, which have achieved considerable clinical efficacy. Due to its complex biological characteristics, gastric cancer shows a high recurrence rate and easy meta-stasis, leading to a poor prognosis. Consequently, it is urgent to find effective markers to predict treatment efficacy and prognosis. In recent years, great progress has been made in understanding tertiary lymphoid structures (TLS) in multiple cancer research fields, and they are considered to have significant prognostic value in gastric cancer, providing a new possible approach for the treatment and prognostic evaluation of gastric cancer. The aim of this paper is to investigate the prognostic value of TLS in gastric cancer. Based on the understanding of the tumor immune microenvironment, TLS are expected to become a new therapeutic target, which could provide a new direction and strategy for the treatment of gastric cancer and improve the efficacy and life quality of patients.

Key Words: Gastric cancer; Tertiary lymphoid structures; Prognosis; Treatment
0 引言

三级淋巴结构(tertiary lymphoid structures, TLS)是一种在非淋巴组织中形成的淋巴组织聚集现象, 又被称为异位淋巴结构. 这些结构类似于次级淋巴器官, 比如脾脏, 常在某些病理条件下出现慢性炎症、自身免疫性疾病、免疫排斥反应以及部分肿瘤迹象[1]. 尽管目前尚未完全揭示其形成的分子机制, 但已有研究显示, TLS与多种癌症的预后密切相关, 如肾透明细胞癌、胰腺导管腺癌和非小细胞肺癌等. 这一现象提示TLS可能在癌症的发生与发展中扮演着重要角色[2-4]. TLS主要由生发中心、周围T细胞区域和PANd+高内皮小静脉组成, 其形成依赖于淋巴组织诱导细胞(lymphoid tissue inducer, LTi)与淋巴组织形成体细胞(lymphoid tissue organizer, LTo)之间的相互作用, 同时还需要多种细胞因子的共同参与[5]. LTi细胞通过表达并呈递LTα1β2, 与LTo细胞上的LTβR结合, 从而促进VCAM-1、ICAM-1和MADCAM-1等粘附分子的表达. 此外, 这种结合会促使某些细胞因子的分泌, 如CCL19、CCL21和CXCL1, 从而加强免疫监视和组织再生. 例如, CXCL13是可以促进免疫细胞的聚集, 促使T细胞和B细胞在PDPN+网络中聚集; 而CCL19和CCL21则有助于构建B/T细胞区域[6]. 这些证据足以表明, 三级淋巴结构的形成需要各部分相互协调, 是一个多因素作用的结果.

1 TLS抗肿瘤免疫机制

TLS作为一类关键的免疫细胞组合, 对于启动并维持T/B细胞在抗肿瘤反应中的作用不容忽视. Yamakoshi等[7]的一项研究中, 用流式细胞和逆转录定量PCR技术, 观察了B细胞的分化情况, 并评估了TLS功能的变化. 结果发现肿瘤浸润的B细胞分化程度比外周非肿瘤组织和引流区淋巴结中B细胞的分化程度高. 在胃癌组织中, 大多数肿瘤浸润的B细胞经抗原致敏后分化, 在肿瘤外周的TLS中大量增生, 并不是存在于淋巴结内. 有研究显示[8], TLS中的B淋巴细胞很有可能是以抗原递呈为主的细胞群, 并且参与了T淋巴细胞的活化. 当肿瘤组织中表达程序性死亡配体1(programmed death ligand 1, PD-L1)或HLA-I缺失时, B细胞数量明显下降, 提示B细胞具有抗胃癌作用. 在Sakimura的研究中[9], 也得到了类似的研究结论, 发现B细胞多以TLSs的形式浸润, 且CD20+的B细胞数目越多, 生存预后越好, 多因素回归分析也显示CD20高是预后的独立预测因素之一. 近来, 有学者发现靶向TLS中的B细胞可以为胃癌的免疫治疗提供新途径, 为免疫疗法提供更加精准的有效指导[10]. 此外, CD8+ T淋巴细胞在抗肿瘤免疫反应中发挥重要作用. 在Mori等[11]的文章曾表明CD8+ T细胞与TLSs相关, 可以增强胃癌的抗肿瘤免疫. Li等[12]的研究借助免疫组化和HE染色法, 细致分析了63例胃癌患者的肿瘤组织样本. 研究聚焦于肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)、TLS以及生发中心gcCD8+ TILs的浸润情况与分布模式. 研究结果揭示, 当这些免疫细胞水平升高时, 胃癌患者的总生存率显著提升. 特别是gcCD8+ TILs, 它们在肿瘤免疫监视中的角色尤为突出. 这不仅进一步证明了胃癌患者免疫微环境的复杂性及其对机体抗肿瘤反应的重要影响, 还表明该领域仍蕴藏着巨大的研究潜力. 鉴于当前免疫治疗在肿瘤治疗领域的广泛应用和显著效果, 探讨B、CD8+ T细胞对胃癌的杀伤效应, 可能为胃癌的免疫治疗提供新的突破点.

2 TLS与胃癌预后的关系
2.1 TLS可以作为胃癌的预测因子

早在2017年就发现TLS中的B细胞与胃癌患者更好的预后相关[9]. 时至今日, 已经有越来越多的研究表明三级淋巴结构可预测胃癌患者的预后. 在一项西安交通大学第一附属医院的研究中[13], 纳入了2001-01/2003-12的确诊胃腺癌并行胃癌切除术的180名患者, 并通过免疫组织化学的方法评估了TLS和TILs(肿瘤浸润淋巴细胞)的4个亚型. 结果显示: TILs和TLS的较高频率通常与良好的临床病理参数相关, 肿瘤大小与TLS(P = 0.071)和TIL(P<0.001)呈负相关, 较高的TILs密度与较小的肿瘤大小(P = 0.001)、阴性淋巴结转移(P = 0.009)显著相关; 且通过多变量的回归分析, TLS频率(P = 0.037)和TILs密度(P = 0.019)是胃癌患者的独立预后因子. 以上研究表明, TLS可以将淋巴细胞募集到胃癌组织, 较高密度的TLS和TILs提示胃癌的良好预后, 形成有利的免疫系统功能, 起到抗肿瘤作用, 可以作为胃癌新的生物标志物. Yu等[14]研究中更是表明TLS可能与增强的免疫反应有关, 是胃癌术后患者的独立、有益的预测因素. 目前最新研究提出, TLS促进了细胞间的相互作用, 形成积极的免疫环境, 更加突出了TLS的预后价值[15].

2.2 TLS的分子结构特征影响胃癌预后判断

为了进一步分析TLS对于胃癌的预后判断, 评估了其分子特征对于胃癌预后的影响, 以便于对胃癌预后的预判能力进行量化(表1). Sun等[16]发现具有生发中心(GCs)的TLS和位于侵袭边缘的TLS与延长总生存期密切相关, 有GCs的TLS中PD1+ CD20+ B细胞的比例显著增加, 证明了TLS的分布和成熟程度对胃癌预后有显著影响. 而He等[17]的研究进一步发现了肿瘤中心的TLS密度相比于肿瘤边缘, 更能揭示患者的预后, 且TLS的总量与晚期胃癌患者的生存期有关. Kemi等[18]阐明了限于弥漫性组织学类型内, TLS的最大直径与胃癌生存率的提高相关, 而TLS密度与生存无显著相关性. 但是在一项回顾性研究中却发现了TLS的密度和成熟度与肿瘤转移有关[19]. 另外, Wang等[20]也通过研究发现TLS的数量、成熟度以及CXCL13+ CD160+ CD8+ T细胞浸润程度可作为评估胃癌免疫治疗疗效的潜在指标. TLS的分布、成熟程度、最大直径、数量与胃癌的预后密切相关, 通过对他们的联合评估, 或许可以为胃癌患者的预后监测提供更有效的分子靶标.

表1 TLS结构特征对胃癌预后的影响.
作者年份研究类型样本主要发现
Sun et al[16]2024回顾性研究(GSE62254 = 300+GSE29272 = 126)两独立的胃癌数据集具有生发中心的TLS和位于侵袭边缘的TLS与延长总生存期密切相关
He et al[17]2020回顾性队列研究1033例胃癌肿瘤中心的TLS更具预后价值
Kemi et al[18]2023回顾性队列研究721例胃癌限于弥漫性组织学类型内, TLS的最大直径与胃癌生存率的提高相关, 而TLS密度与生存无显著相关性
Jiang et al[19]2024回顾性研究223例胃癌TLS的成熟度和丰度有助于延长无病生存期和总生存期
Wang et al[20]2024回顾性研究116例临床晚期胃癌组织TLS的数量、成熟度以及CXCL13+ CD160+ CD8+ T细胞浸润程度可以评估预后
TLS: 三级淋巴结构;胃癌数据集: GSE62254和GSE29272来源于GEO(Gene Expression Omnibus)数据库.
2.3 TLS对于罕见病理类型的胃癌有预后作用

研究表明[21,22], 对于一些特殊类型的胃癌, TLS也能发挥其预后价值. 在EB病毒相关胃癌(EBVnGC)的领域内, 有相关证据表明成熟TLS与EBVaGC患者的良好预后相关, 可以预测EBVaGC患者预后的正性独立标志物. Cheng等[23]研究中阐明了TILs和TLS在范围和预后价值上高度重合, 具有更强的预测能力, 可以作为判断EBVnGC患者预后的生物标志物. 胃神经内分泌癌(NECs)是一种罕见的具有高度侵袭性的癌症, Ahn等[24]研究发现在NECs中, TLS是一种可行且有效的胃NECs生物标志物, 有助于更好的预测预后和免疫治疗疗效. Cai等[25]的研究也证实上述研究结论, 同时还发现了三级淋巴结构主要位于间质区或肿瘤外周, 将TLS密度纳入列线图可以提高胃NECs患者的生存预测能力. 所以对于胃癌的一些特殊类型, EBVnGC和NECs, TLS依然可以发挥出良好的预测价值, 可以认为TLS或许还能在更加广阔的领域发挥潜力.

3 TLS在胃癌免疫治疗中的临床应用价值

有相关研究已经证实[26], 高TLS水平状态能够作为胃癌晚期患者选用抗程序性细胞死亡蛋白1(programmed cell death protein 1, PD-1)抑制剂的有效生物标志物. 2022年Jiang等[27]的研究中, 选取了292例胃癌患者切片, RNA-seq数据分析表明, 较高的TLS评分与PD1阻断治疗的良好反应相关, mIHC检测发现TLS评分高的组中PD1CD8 T细胞的数量增加, 表明TLS模式可以预测胃癌患者预后和抗PD1免疫治疗反应. 而在Chen等[28]的一项研究中, 基于靶向基因的表达开发了一种数字评分(gsTLS), 用于评估TLS的状态. 结果显示, gsTLS仍是无病生存和总生存的独立预测因素. 高gsTLS患者从辅助化疗中获益(P<0.05), 而低gsTLS患者则不能获益(P>0.05), 且高gsTLS组抗PD-1免疫治疗的客观缓解率(40.7%)显著高于低gsTLS组(5.6%, P = 0.036). 这些结果表明, TLS+的胃癌患者, 可能从辅助化疗和免疫治疗中受益. 在另一项研究中也得到了相同结论, 认为TLS可以反映持续抗肿瘤效应, 对辅助化疗有重要意义[19]. 在Mori[11]的一项研究中也发现, 对于接受抗PD-1治疗的胃癌晚期患者, CD103(高)且TLS丰富的这类患者, 均能够从治疗中获益, 且预后良好. 另外, 有学者研究表明维生素B6可以通过减少HIF-1α的降解来增强CD160+ CD8+ T细胞分泌CXCL13, 促进TLS形成, 提高胃癌免疫治疗的疗效[20]. 综上我们发现TLS状态不同的胃癌晚期患者从不同治疗方案中所获益不尽相同, 如果能对胃癌患者TLS的各特征状态做一个量化的评估, 我们也许能够为患者量身定制更合适更有效的治疗方案.

4 结论

胃癌是全球第五大癌症. 2020年报告了110万新病例和77万死亡病例, 预测截止到2040年, 病例将增加62%. 研究发现患胃癌风险随年龄升高而增加, 且在性别中有明显差异, 过去10年里, 男性患者大约是女性2.5倍. 主要的风险因素包括肥胖、吸烟、酒精、幽门螺杆菌感染等. 胃癌的死亡率很高, 对于局限性胃癌, 5年生存率约75%, 而对于发生了远处转移的患者则明显下降, 5年生存率约7%. 胃癌的治疗对于全球而言都是一项重大的挑战, 尤其是晚期胃癌, 治疗选择比较有限, 尽管全身化疗取得进展, 但也可因为耐药性等原因而导致疾病进展. 免疫治疗已成为了晚期胃癌的有效疗法, 可以延长生存期, 较传统疗法展现出更广阔的前景. 胃癌的免疫疗法主要包括三种: 免疫检查点抑制剂、细胞免疫疗法和癌症疫苗, 最近的研究主要是基于PD-1和PD-L1的检查点抑制剂的疗效[29]. 对于免疫治疗的兴起, 还有一系列的挑战需要面对, 包括多种途径的联合治疗以及确定有效的预测性生物标志物等, 突出的是靶向治疗, 而越来越多的研究表明, TLS在胃癌中表现出良好的预后价值, 对于胃癌疗效评估有巨大的潜能.

TLS是非淋巴组织中的淋巴细胞聚集体, 被认为在抗肿瘤的过程中起着至关重要的作用, 在多种肿瘤中都被认为与良好的预后有关, 他的形成是一个多因素共同作用的结果, 涉及到各种细胞因子、趋化因子完成对免疫细胞的招募, 其中还发现B细胞和CD8+ T细胞可以增强抗肿瘤作用. 在探讨TLS与胃癌的关系中, 发现TLS可以作为胃癌及其特殊类型的预后生物标记物, 而他的一些特征, 如分布、成熟程度、最大直径、数量可以量化这种影响作用, 使对预后的判断更加直观的呈现出来, 更有研究表明成熟的TLS可以增强辅助化疗和免疫治疗的疗效. 可以认为, TLS与胃癌之间的联系有着很好的潜力, 通过未来进一步研究, 可以为胃癌患者探索更为经济便捷的标志物, 制定对于患者更加敏感的治疗方案, 使治疗更加高效、靶向作用明显.

然而综上分析仍然存在一些不足之处: 首先文献收集不全面, 数量不足且文献来源比较单一; 其次, 这是一项回顾性研究, 会受到主观偏见的影响, 或分析的深度不足. 我们寄希望于未来能有越来越多的研究深入探究胃癌与TLS之间的联系, 以便我们能更深刻地理解肿瘤免疫微环境的奥秘, 从而进一步提升胃癌患者的总体预后.

学科分类: 胃肠病学和肝病学

手稿来源地: 江苏省

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科学编辑: 张砚梁 制作编辑:张砚梁

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