修回日期: 2024-12-26
接受日期: 2025-01-15
在线出版日期: 2025-01-28
肝脏在人体机能活动中扮演着不可替代的角色, 各类原因引起的肝脏损伤是困扰人类健康的一大问题. 我国是乙肝大国, 但近年来的研究中, 代谢相关脂肪性肝病(metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease, MASLD)的患病率表现出逐年上升的趋势, 其引发的肝损伤机制并不完全明确, 并与机体代谢有着密不可分的联系. MASLD是最常见的慢性肝病之一, 被认为是代谢综合征在肝脏的表现. 铁死亡是近年来发现的一种细胞死亡机制, 其以铁代谢紊乱和脂质过氧化物积累为特点. 近年来, 多项研究发现铁死亡与肝脏疾病间存在着千丝万缕的关系. 本文主要从铁离子代谢紊乱的角度叙述铁/铁稳态与脂质过氧化的关系以及铁死亡在MASLD中的影响.
核心提要: 铁死亡的关键在于铁触发和脂质过氧化物积累, 本质为氧化还原系统的失衡. 改善代谢相关脂肪性肝病需促进脂肪组织的有益氧化, 如何平衡细胞间的铁死亡是值得我们深究的一个课题.
引文著录: 马梦娟, 林婕, 杨红菊, 游晶. 铁死亡中铁与脂质过氧化的关系及铁死亡在代谢相关脂肪性肝病中的影响. 世界华人消化杂志 2025; 33(1): 28-36
Revised: December 26, 2024
Accepted: January 15, 2025
Published online: January 28, 2025
The liver plays an irreplaceable role in human body functions, and liver damage of various causes is a major problem that plagues human health. China is a country with a heavy burden of hepatitis B, but in recent years, the prevalence of metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease (MASLD) has shown an increasing trend. Although the mechanism of liver injury caused by MASLD is not completely clear, it is inextricably related to the body's metabolism. MASLD is one of the most common chronic liver diseases and is considered to be a manifestation of metabolic syndrome in the liver. Ferroptosis is a cell death mechanism discovered in recent years, which is characterized by iron metabolism disorders and lipid peroxide accumulation. In recent years, several studies have found that there is an inextricable relationship between ferroptosis and liver disease. This article describes the relationship between iron or iron homeostasis and lipid peroxidation from the perspective of iron metabolism disorders, and the effect of ferroptosis in MASLD.
- Citation: Ma MJ, Lin J, Yang HJ, You J. Relationship between iron and lipid peroxidation in ferroptosis and effect of ferroptosis in metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2025; 33(1): 28-36
- URL: https://www.wjgnet.com/1009-3079/full/v33/i1/28.htm
- DOI: https://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v33.i1.28
Dixon发现的铁死亡(Ferroptosis)被认为是基于铁代谢紊乱和脂质过氧化而发生的一种细胞死亡机制, 其中的铁与脂质是引发细胞死亡的两种关键物质. 铁是人体中不可或缺的一种微量元素, 参与人体中多项机能活动. 脂质中的磷脂是细胞膜的主要组成成分. 看似毫无关联的两种物质, 在"铁死亡"这一概念中有什么样的联系？代谢相关脂肪性肝病被认为是代谢综合征在肝脏的表现. 其以肝细胞脂质异常沉积和肝脏弥漫性脂肪变性为特点. 促进脂质的有益氧化能够改善肝细胞的脂质沉积. 铁死亡中发生的脂质过氧化对该疾病来说是否为"脂质的有益氧化"？本文就上述两个问题作一综述.
铁是人体生命活动中的一种重要元素, 参与细胞氧化还原反应、电子传递以及DNA、RNA的合成和多种酶促反应等多种生命活动. 铁也是多种物质的辅助因子, 比如负责氧结合和运输的血红蛋白和肌红蛋白、参与氧代谢的过氧化氢酶和过氧化物酶, 以及参与电子传递和线粒体呼吸的细胞色素. 体内铁缺乏会导致贫血和疲劳, 而过度大量的铁则会引起组织损伤. 缺铁或铁过载都会导致铁代谢的紊乱, 引起一系列疾病[1,2].
食物中的铁主要在十二指肠及小肠上皮细胞中被吸收, 通过基底膜侧的泵铁蛋白(ferroportin, FPN)将铁离子泵入血液中[3], 在血液中与转铁蛋白(transferrin, Trf)结合而被运送至机体需要铁的部位.
在生理条件下[4-6], 食物中的三价铁(Fe3+)与小肠细胞微绒毛中的Trf结合, 然后Trf-Fe复合物与细胞表面的转铁蛋白受体1(transferrin receptor, TfR 1)结合形成Fe3+-Trf-TfR 1的复合物. Fe3+-Trf-TfR 1复合物被内吞到细胞中, Fe3+被十二指肠细胞色素b(duodenal cytochrome b, Dcytb)还原成二价铁(Fe2+), 并通过二价金属离子转运蛋白1(divalent metal ion transporter, DMT1)释放到十二指肠肠上皮细胞中, 供细胞质和线粒体代谢反应利用. Dcytb属于跨膜氧化还原酶家族, 缺铁时Dcytb表达增加[7]. DMT1在十二指肠刷状缘表达,也是一种跨膜糖蛋白[8].
铁在Fe2+和Fe3+之间的循环有助于其在生物系统中的有效利用. 它主要以铁蛋白和含铁血黄素的形式储存在单核和吞噬系统中. 肝脏和脾脏是人体主要的铁储存器官, 其内铁蛋白含量丰富.
细胞内有少量的铁没有结合在复合物中而以游离形式存在, 称为不稳定铁池(labile iron pool, LIP)[9]. 铁被吸收后即加入细胞内的LIP, 这是铁的一个重要分岔口[10]. 这种自由且高反应性的离子可被低分子量有机酸、氨基酸和蛋白质螯合. 进入细胞的铁很大一部分通过直接接触或从LIP中摄取进入线粒体[11]. 不直接参与生命活动的铁储存在铁蛋白中.
成人每天有1 mg-2 mg的铁丢失, 并通过肠道从食物中重新获得, 这占人体中3 g-4 g总铁的不到0.1%[12]. 目前所涉及的研究中, 暂未发现铁排泄的活性机制[13].
机体每日造血需要20 mg-25 mg铁, 这些铁大多来自衰老死亡的红细胞. 红细胞寿命仅为120天, 大量衰老和受损的红细胞在脾脏内被巨噬细胞识别并吞噬. 吞噬作用后, 包含在吞噬溶酶体中的红细胞被水解酶和活性氧(reactive oxygen species, ROS)降解后释放血红素. 此后, 血红蛋白通过血红素加氧酶-1(heme oxygenase-1, HO-1)的催化作用降解为游离铁[14]. 以这种方式, 血浆铁每2小时左右循环一次[15]. 90%左右的铁来自巨噬细胞对红细胞中铁的循环利用[16], 极少量的铁需要从食物中获得. 除了此种吞噬作用外, 还有几种渠道可以实现铁循环, 比如巨噬细胞可以通过DMT1从循环中的细菌中获取铁[17].
在细胞中, 磷脂(phospholipid, PL)、鞘脂和胆固醇是细胞膜的主要成分, 其中PL是细胞膜的基本组成成分[18]. PL的化学多样性来自两条脂肪酰基链(命名为sn1和sn2)和头部基团的组合[9], 在sn2位置高度富含多不饱和脂肪酸(polyunsaturated fatty acid, PUFA)[19]. PUFA-PL是PL过氧化的底物. 含有双烯丙基碳氢键的多不饱和脂肪酰基链具有较弱的键能, 从PUFA中提取氢原子较容易, 所以PUFA-PL最容易受到氧化[20]. 通常情况下, 脂肪酸通过β氧化等系列过程进入三羧酸循环而产生能量. 脂质过氧化是自由基在脂质不饱和双键中传递的链式反应过程.
脂质过氧化过程[20]: 氢原子从脂质物质中抽离后可形成脂质自由基, 氢原子则与芬顿反应产生的羟基自由基(HO•)结合. 脂质自由基可以很容易地与双原子氧(O2)反应形成脂质过氧自由基(LOO•). 然后, 这些自由基可以从其他脂质物种中提取氢原子, 形成脂质过氧化物(LOOH), 将自由基过程传播到相邻的脂质分子进行传播反应. 直至底物脂质被耗竭而终止. 含有多不饱和脂肪酰基链的PL氧化可导致细胞骨架受损、细胞膜损伤和细胞死亡[20].
铁死亡(Ferroptosis)是2012年发现的一种铁依赖性的细胞死亡机制[21], 它以铁离子代谢紊乱和脂质过氧化物累积为特点[22]. 其特征表现为细胞质膜的完整性丧失、细胞质肿胀, 在线粒体内的超微结构表现为线粒体萎缩、膜密度增加、外膜破裂、嵴减少[23]. 铁死亡的本质是细胞内Fe2+蓄积, 是细胞氧化还原代谢的典型紊乱[24]. 铁离子代谢紊乱及脂质过氧化会导致细胞内的氧化还原失衡, 从而导致细胞死亡.
当铁稳态时, 过量的铁以铁蛋白的形式储存在肝细胞中; 然而, 当铁过载时, 多余的铁被转移到含铁血黄素中, 并使每单位细胞体积能够储存更多的铁[13]. 在持续性铁过载的情况下, 高浓度的铁蛋白和含铁血黄素会积累, 更大比例的铁沉积到含铁血黄素中. 含铁血黄素是一种聚集的不溶性铁, 由溶酶体中铁蛋白部分消化产生的大沉积物[25]. 这种形式的铁储存在巨噬细胞中可以防止氧化损伤. 在铁过载期间, 巨噬细胞中含铁血黄素的量显著增加. 铁蛋白和含铁血黄素为后续LIP的形成创造了条件[26].
线粒体是参与PL过氧化过程的主要细胞器[27]. 线粒体基质中发生的铁-硫簇组装的破坏会触发缺铁反应, 会诱导细胞内的铁摄取和铁再分布, 也会导致呼吸缺陷、生长缓慢和线粒体DNA丢失[28]. 在铁死亡的细胞中, 也观察到线粒体萎缩、外膜破裂、嵴减少等改变[23]. 这种机制也可能与哺乳动物有关. 运动员在运动训练中通过复合补铁可以改善细胞线粒体的呼吸功能[29]. ROS会使线粒体通透性改变, 导致线粒体去极化、氧化磷酸化解偶联和大振幅线粒体肿胀[30]. 铁负荷促进脂质过氧化和线粒体活性氧(mitochondrial reactive oxygen, mtROS)的产生[31]. mtROS氧化多不饱和脂质产生 4-羟基壬烯醛和丙二醛(malondialdehyde, MDA)(脂质过氧化产物), 它们与线粒体呼吸链和线粒体DNA的蛋白质形成复合物, 会破坏线粒体的结构和功能[32]. 在以往的研究中, mtROS产生、线粒体脱离和线粒体肿胀已被确定为线粒体功能障碍的表现[33]. 线粒体功能障碍会导致ROS的产生增加并导致氧化应激[34]. 用Mito-TEMO(一种线粒体靶向的抗氧化剂)干预可抑制线粒体氧化应激来抑制脂质过氧化, 而缓解人正常肝细胞的铁死亡[32]. 在氧化应激下, 细胞会增加铁的摄入量或减少铁的储存[35], 从血红蛋白中释放出的游离铁会加入细胞内的LIP[13], 导致LIP中的铁过载, LIP可作为芬顿反应的氧化还原活性铁的来源.
游离铁是细胞内不稳定的铁, 可触发ROS介导的细胞损伤. 铁蛋白和含铁血黄素的溶酶体降解伴随Fe3+的减少和Fe2+的增多[13]. 细胞内Fe2+蓄积引发芬顿反应[36]. 所谓芬顿反应, 即Fe2+被过氧化氢氧化成Fe3+. 而在此过程中会随之产生极为活跃的羟基自由基(HO•)[13], 随后HO•与烷基氢通过链式反应而导致脂质过氧化[15]. 在铁死亡期间, 芬顿反应是ROS的主要来源[37]. 也有学者认为[38]这是一种非凋亡性细胞死亡方式, 铁离子在其中作为催化剂而不断加速脂质的氧化. 与过氧化氢一样, 磷脂过氧化物(PLOOH)也可以进行铁催化的芬顿反应, 生成磷脂羟基自由基(PLO•)和磷脂过氧自由基(PLOO•)[9]. 这些自由基可以从其他脂质物种中提取氢原子, 形成新的PLOOH[20], 直至底物PL或催化剂铁被消耗殆尽. 膜磷脂过氧化的积累, 破坏了质膜的完整性, 驱动铁死亡[39]. 线粒体膜结构的破坏也可能是由于PL的氧化损伤. 铁螯合剂(例如甲磺酸去铁胺)可防止形成反应性自由基[37], 用甲磺酸去铁胺预处理可减轻ROS的产生和脂质过氧化[31], 从而防止细胞死亡.
目前普遍认为的铁死亡的基本通路为: 谷胱甘肽-谷胱甘肽过氧化物酶4轴. 细胞表达两种特定的半胱氨酸(cysteine, Cys)转运蛋白, 即b0+系统和Xc-系统. 前者在肾脏细胞中表达, 而后者则广泛表达于存在生命活动的各类细胞膜上[37]. Xc-系统由一个轻链亚基(SLC7A11)和一个重链亚基(SLC3A2)组成[40]. 胱氨酸/谷氨酸逆向转运蛋白溶质载体家族7成员11(cystine/glutamate antiporter solute carrier family 7 member 11, SLC7A11)是氨基酸转运蛋白系统Xc-的关键亚基, 将细胞外胱氨酸导入细胞, 随后转化为谷胱甘肽[41]. 某种损害性刺激通过抑制Xc-系统, 使细胞内Cys减少. Cys是合成谷胱甘肽的直接原料, 这将进一步导致细胞内的谷胱甘肽耗竭, 使谷胱甘肽过氧化物酶4(glutathione peroxidase 4, GPX4)的活性下降, 导致脂质过氧化物积聚在胞内而触发铁死亡[42].
基于铁死亡基本通路的几个关键步骤, 可将铁死亡调节剂分为几类: (1)抑制Xc-系统类, 如Erastin、柳氮磺吡啶、索拉菲尼; (2)GPX4抑制剂, 如RSL-3、FIN56、FINO2、DPI家族成员、阿曲他明; (3)增加活性铁, 如氯化亚铁、FAS、FAC、ART、DHA; (4)铁螯合剂, 如甲磺酸去铁胺、DFOM; (5)脂质过氧化抑制剂, 如Lip-1、Ferrostatin-1、Vit-E、CoQH2、BH4. Erastin可靶向作用于Xc-系统, 抑制Xc-活性, 使胞内谷胱甘肽浓度降低而诱发铁死亡[43]. Ferrostatin-1(Fer-1)可通过与亚铁形成复合物来抑制脂质过氧化并降低细胞内游离铁含量[32]. FIN56可通过消耗GPX4和辅酶Q10诱导铁死亡[42]. 磷脂氢过氧化物谷胱甘肽过氧化物酶可以催化将有毒的PLOOH还原为无毒的PL醇(PLOH), 降低MDA水平, 抑制ROS的产生, 通过限制脂质过氧化在膜内的传播而防止铁死亡[44,45]. RSL-3是一种共价小分子GPX4抑制剂, 通过与活性位点硒代半胱氨酸结合来灭活GPX4[20].
铁是触发铁死亡的关键物质, 通过铁的调节也能调节铁死亡. 铁调素(Hepcidin)是铁代谢的主要调节因子. 多种细胞均表达铁调素受体(如上文巨噬细胞、肠上皮细胞), 通过与铁调素结合而控制铁的吸收和释放, 进一步通过控制LIP中活性铁的含量而达到调节细胞铁死亡的目的. 铁调素是一种25个氨基酸的肝源肽激素[46]. 人类铁调素是HAMP基因的产物, 该基因编码含有84个氨基酸的前体蛋白pro-hepcidin, 然后被裂解成具有活性的铁调素[47]. 铁调素作用于许多靶组织, 并通过与铁转运蛋白1(ferroportin 1, Fpn1)结合诱导其泛素化来负反馈调节全身铁水平[13]. 铁调素会促进FPN内化和溶酶体降解[5]. FPN内化由肠上皮的铁调素启动到巨噬细胞表面, 以防止铁从肠道和体循环吸收; 铁水平降低会触发FPN将铁输出到室外, 从而增加全身铁含量[5]. 当铁需求量高时, 吸收的亚铁会穿过基底外侧膜表达的Fpn1氧化输送到血液中. Fpn1是一种亚铁输出蛋白, 在小肠的基底外侧膜中高度表达[4], 可调节肠上皮细胞铁被吸收到循环中并被人体利用的量, 并受到铁调素的严格调控[13]. 多种细胞都表达Fpn1, 比如脾巨噬细胞、肺泡巨噬细胞、肠上皮细胞、胰腺B细胞和肾脏细胞. 在肝脏中, 产生BMP6的肝窦内皮细胞能够感知铁过载[10]. Li等[48]的研究中, 通过建立细胞内不稳定铁过载细胞模型, 证实了细胞内不稳定铁可通过内质网应激诱导的转录因子诱导肝细胞表达铁调素; 同时, 胞内不稳定铁上升后可促使细胞表达肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor α, TNF-α), TNF-α可以旁分泌形式刺激肝窦内皮细胞产生BMP6, BMP6通过一系列级联反应后也会刺激肝脏铁调素的表达. 炎性细胞因子(TNF-α和IL-6)也会刺激铁调素表达, 以限制感染情况下病原微生物的铁供应[15]. 目前所涉及的研究中, 暂未发现铁排泄的活性机制, 缺乏对体内铁丢失的调节, 所以铁代谢主要依靠肠道通过控制吸收来调节[13,15]. 铁主要以铁蛋白和含铁血黄素的形式储存在单核和吞噬系统中, 故而铁蛋白在调节游离铁水平的铁稳态中也存在着举足轻重的作用. 核因子红系2相关因子(nuclear factor erythroid 2-related factor 2, Nrf 2)是一种在细胞核中被激活并开启抗氧化酶的产生、保护细胞免受氧化损伤的蛋白质; 是抗氧化应激途径的关键调节因子[42]. 它能通过使铁蛋白富集来增加肝脏和脾脏的铁含量[4]. 当细胞受到刺激时, Nrf 2可以易位到细胞核, 并在氧化应激的级联反应中调节某些内源性抗氧化酶(如HO-1)[40]. 肝细胞是血红素的主要合成场所之一. 在人原代肝细胞和人永生化肝细胞系中观察到肝细胞可以通过SLC46A1往细胞中输入血红素[49]. HO-1被鉴定为肝星状细胞(hepatic stellate cell, HSC)中铁死亡的调节剂[50], HO-1表达上调将促进铁和脂质过氧化物的积累[51], 通过调节铁蛋白来调节铁代谢而诱发铁死亡.
铁蛋白是惰性形式的铁, 可以反应体内铁的储存情况. 肝脏是铁最大的贮藏器官, 分泌铁调素调节铁的吸收与释放. 当机体内缺铁时, 铁调素升高, 使肠道上皮细胞及巨噬细胞铁调素表达上升, 以促使机体吸收或释放更多的铁供机体利用. 肝脏除了分泌铁调素调节铁代谢外, 还产生铁蛋白、Trf等物质调控铁代谢, 组成精准的调控网络, 维持铁平衡. 在肝硬化和肝细胞癌等终末期肝病患者的血清中也检测到铁水平升高. 可见肝脏在铁代谢及铁平衡中起着重要作用.
代谢相关脂肪性肝病(metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease, MASLD)是最常见的慢性肝病之一, 以肝细胞脂质异常沉积和肝脏弥漫性脂肪变性为特点[52], 若不加以干预, 可进一步发展为代谢相关性脂肪性肝炎(metabolic-associated steatohepatitis, MASH)、肝纤维化, 甚至肝硬化、肝癌. MASLD是一种与胰岛素抵抗和遗传易感密切相关的代谢应激性肝损伤[53], 被认为是代谢综合征的肝脏表现. 肝铁调素受损是导致慢性肝病的原因[15]. 慢性肝病的发展是由慢性炎症、慢性肝损伤和慢性肝纤维化的恶性循环驱动的, 且伴随着氧化应激和ROS积累[32]. Fe2+蓄积引发的芬顿反应伴随着ROS的产生. ROS可通过促进脂滴的形成来促进肝脏脂肪变性[54]. 在MASLD的早期阶段, 脂滴的积累会产生脂毒性环境, 导致内质网应激[55]. 内质网应激产生大量的ROS, ROS又驱动内质网应激, 二者相互影响形成有害循环, 引起炎症和肝损伤[56]. 降低ROS水平可以缓解MASLD进展.
短期内, 这种铁死亡产生的炎症反应对生物体有益, 可以增加细胞内的铁使受感染、受损伤的细胞死亡. 然而, 当炎症持续存在时, 结果可能是有害的[13], 比如骨髓造血原料减少而致贫血、肝脏生物合成所需的铁蛋白减少而致能量代谢等生命活动减慢. 铁超负荷可能会增加肝细胞肿胀、炎症和纤维化的风险, 从而加重 MASLD, 促进单纯脂肪变性进展为MASH[24].
5.2.1 铁方面: 在MASLD患者中, 营养过剩会导致肝细胞内质网应激和细胞内铁沉积加速[57]. Melanie认为, 炎症并不是MASLD患者血清铁蛋白升高的原因[58]. 但MASLD患者确实表现出血清铁蛋白水平升高[55,59]. MASLD患者肝组织病理铁染色也呈现出不同程度的铁沉积[60]. Darrell的研究结果表明[61], 减少铁摄入量可减轻高热量饮食导致的脂肪变性. 在缺铁大鼠中, 葡萄糖燃料的肝脏脂肪生成下降, 脂肪酸β氧化所需的肝肉碱水平也降低[62]. Hector认为[63], 铁超负荷状态会影响葡萄糖代谢和氧化应激, 成为肝损伤的辅助因素. 肝铁蓄积可能是由肝内坏死炎症事件导致的由铁调素诱导驱动的"铁潴留现象"引起的[62]. MASLD中的铁沉积物存在于常驻肝脏Kupffer细胞以及肝细胞中[64]. 与巨噬细胞细胞中储铁能防止氧化损伤相符. 在MASH模型中, HO-1表达增加可介导血红素降解释放铁离子并促进铁沉积[60]. 在MASLD肝脏中过表达的游离血红素可催化芬顿反应, 引起铁死亡[65]. 我们推测, 使用HO-1治疗可加速游离血红素降解而减弱芬顿反应.
5.2.2 脂质方面: 肝脏铁死亡的发生与酰基辅酶A合成酶长链家族成员4(Acyl-CoA synthetase long-chain family member 4, ACSL4)表达升高密切相关. 在Yao等[66]用牙龈卟啉单胞菌建立的小鼠肝脏MASLD模型中, 观察到牙龈卟啉单胞菌组较对照组ALT、AST升高, 肝组织脂肪浸润程度较对照组也增加; 同时检测铁死亡相关标志物, 与对照组相比, 牙龈卟啉单胞菌组ACSL4表达水平升高, 而GPX4和SLC7A11表达水平降低. 这表明, 建立的该小鼠MASLD模型中铁死亡被激活. 含有双烯丙基碳氢键的PUFA易发生脂质过氧化, 被ACSL4激活后产生的脂质过氧化物与膜磷脂结合, 为铁死亡创造了有利条件[56]. 细胞膜中PUFA含量的变化会通过影响膜的流动性影响细胞对铁死亡的敏感性[62]. 血液和肝脏中n-6和n-3 PUFA之间的平衡与MASLD的严重程度密切相关, n-6:n-3 PUFA的比率与MASLD的进展成正比[67]. ACSL4基因缺失可通过减少含PUFA的膜磷脂和抑制脂质过氧化物的形成来抑制铁死亡[56].
MASLD患者往往存在脂质代谢的异常, 多以甘油三酯及低密度脂蛋白升高为主. 肝铁死亡是引发MASH炎症的重要触发因素[68]. 脂质代谢的变化更是推动MASH进展的重要因素. 过量的脂肪酸会导致β氧化超负荷和线粒体功能障碍[55]. 过氧化物酶体增殖物激活受体α(peroxisome proliferator-activated receptor, PPARα)是β氧化的主要调节剂[61]. 抑制PPARα可使脂肪酸氧化减少, 降低脂肪酸β氧化能力, 并促进肝脏脂质积累[69]. PPARα激动剂非诺贝特可以改善MASLD[69]. 罗格列酮通过抑制ACSL4在PPARγ非依赖性物质中的表达来抑制细胞铁死亡[55]. 缺氧诱导因子-2α通过介导铁通量增强MASLD细胞对铁死亡的易感性, 从而影响脂质代谢相关基因并促进脂质积累[69].
5.2.3 其他可能的机制方面: 在MASLD早期, 细胞可以通过自噬分解脂滴来减轻自身肝细胞的脂质沉积, 有利于脂质清除. 增强细胞自噬可以促进肝细胞三酰甘油动员, 增加脂肪消耗, 抑制肝内脂质合成; 同时也可降低ROS和脂质过氧化终产物MDA的积累[23]. ROS的产生会增强细胞线粒体的自噬[70]. 萝卜硫素是一种Nrf 2激动剂, 能够通过激活Nrf 2信号通路及其下游靶基因, 促进细胞自噬, 进而对抗铁死亡[71]. 细胞内脂质过氧化物积累触发铁死亡, 用铁死亡诱导剂治疗后未发现自噬泡[37]. 可见MASLD早期的细胞自噬与铁死亡也存在一定的联系.
随着MASH的发展, 铁死亡可能在肝损伤及炎症反应中进一步发挥作用. 铁去除疗法可以改善肝损伤并降低血清中丙氨酸氨基转移酶的水平. 用Fer-1处理高脂饮食小鼠可显著改善小鼠的肝脏脂肪变性、肝损伤、炎症和纤维化, 并减少脂滴和总胆固醇的积累[54]. 在体内螯合Fe3+可以逆转铁过载, 减弱致命ROS的产生, 同时减轻内质网应激, 改善肝损伤[56].
玉米黄质作为铁死亡抑制剂, 通过下调HepG2细胞的转铁蛋白受体蛋白mRNA的表达水平减少铁摄取, 显著减少ROS的产生和铁过载, 抑制铁死亡[68]. 在玉米黄质处理组中也检测到ACSL4 mRNA表达水平的下调[68]. ACSL4抑制剂罗格列酮可以抑制砷诱导的铁死亡[54]. 棕榈油酸可通过下调ACSL4表达抑制肝脏内铁死亡, 从而减轻高脂饮食诱导的MASLD小鼠的肝损伤、肝炎和血脂异常, 对肝脏脂毒性发挥保护作用[72].
MASLD的治疗主要还是基于增加能量代谢的疗法, 比如增加锻炼、减重等生活方式的干预. 目前仍没有FDA批准的MASLD的药物治疗[55]. 饮食中限制卡路里、脂肪和铁的摄入能够改善MASLD患者的肝脏铁积累和氧化应激等级[73].
依折麦布治疗会诱导脂质代谢转向合成含长链和PUFA的脂质种类发展, 用其治疗会促进脂肪酸β氧化, 减少大鼠肝脏中的脂肪堆积并改善肝脏炎症[52]. 选择性PPARα调节剂-K-877, 可通过诱导关键靶基因的表达来促进脂肪酸氧化, 改善血脂异常及肝脏炎症[59]. 任何促进脂肪酸β氧化的药物均有可能通过铁死亡的作用来改善疾病炎症.
他汀类药物是羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶的竞争性抑制剂. 研究发现[58], 他汀类对肝脏来说是有益的, 它在能降低心血管事件风险的同时, 也能降低肝硬化患者发生失代偿事件和死亡的风险. 比如, 辛伐他汀能够改善ApoE KO小鼠的肝功能紊乱, 提高机体抗氧化能力[74]. 铁死亡的本质是细胞内氧化还原系统的失衡. 辅酶Q是经典的抗氧化物质, 它通过保护膜脂质免受过氧化和增加细胞对铁死亡刺激的抵抗力来抑制铁死亡[75]. 他汀类药物治疗与血浆辅酶Q水平降低有关, 从而间接影响铁死亡途径[75]. 亲脂性抗氧化剂维生素E治疗也可以保护肝细胞免受脂质过氧化, 改善MASLD患者的肝脏脂肪变性和炎症[55,56].
在医学发展的历史长河中, 人们对脂肪肝认识的深入充分体现在其疾病名称的变化中. 从一开始认为的由肥胖引起转向如今的与患者自身代谢相关. 近年铁死亡研究的进一步深入也发现他们之间潜在的联系, 影响铁死亡各个过程进展的因素都有可能对疾病造成影响. 这为MASLD未来的治疗提供了一个新的方向和思路. C-176(一种STING抑制剂)预处理减轻了甲氨蝶呤诱导的STING信号激活、肝脏炎症和铁死亡[76]. Kong的研究证明[77], 青蒿琥酯可以通过铁蛋白吞噬介导的HSC铁死亡发挥抗纤维化作用. 本文只是从铁与脂质的关系方面浅述了铁死亡在MASLD中的作用.
人们对他汀类药物究竟是保肝还是伤肝仍争论不休, 他汀类药物是否可以通过影响辅酶Q10的产生而影响细胞氧化呼吸链的过程不得而知. 他汀类药物起到了有益作用, 但基于他汀类药物可能引发某些患者的肝脏相关不良反应, 使其在临床使用中受限, 检测到肝酶升高可能会导致医生不适当地停止他汀类药物治疗. 对此类药物的进一步探索有益于实现 "老药新用", 对患者的治疗也是大有裨益的.
铁究竟是作为反应开始的底物还是反应过程中的催化剂仍需继续探讨, 铁离子与细胞氧化还原呼吸链之间的关系仍不清楚. 全身使用铁死亡诱导剂对肝细胞的负面影响压倒了肝损伤期间重新配置HSC群可能产生的任何治疗相关益处[78]. 尚不能确定其余正常肝组织是否发生了铁死亡, 并且如何平衡在正常组织间铁死亡等等一系列问题, 我们仍需继续探索.
近年精准靶向医学飞速发展, 通过提高药物的靶向性可减少对其他组织器官的副作用. 纳米药物递送系统可以有效地将药物递送至治疗靶点, 从而提高治疗指数和生物利用度, 减少药物的全身反应[79]. 在MASLD肝脏中过表达的游离血红素可催化芬顿反应而引起铁死亡, 且此过程可被H2抑制[65]. Zhao开发了一种新型纳米片, 叫N-(3-三乙氧基甲硅烷基丙基)葡萄糖酰胺(Glu)修饰的硅化镁(Mg2Si)纳米片, 可靶向肝细胞递送H2, 有效抑制了肝脏炎症和铁死亡, 改善肝脏的代谢功能[65]. 未来或许可以有靶向铁死亡的新药应用到疾病治疗中, 这是我们孜孜不倦探索的最终目的.
学科分类: 胃肠病学和肝病学
手稿来源地: 云南省
同行评议报告学术质量分类
A级 (优秀): 0
B级 (非常好): 0
C级 (良好): C
D级 (一般): D, D
E级 (差): 0
科学编辑:张砚梁 制作编辑:张砚梁
| 1. | Gu K, Wu A, Yu B, Zhang T, Lai X, Chen J, Yan H, Zheng P, Luo Y, Luo J, Pu J, Wang Q, Wang H, Chen D. Iron overload induces colitis by modulating ferroptosis and interfering gut microbiota in mice. Sci Total Environ. 2023;905:167043. [PubMed] [DOI] |
| 2. | Park SJ, Cho SS, Kim KM, Yang JH, Kim JH, Jeong EH, Yang JW, Han CY, Ku SK, Cho IJ, Ki SH. Protective effect of sestrin2 against iron overload and ferroptosis-induced liver injury. Toxicol Appl Pharmacol. 2019;379:114665. [PubMed] [DOI] |
| 3. | Waldvogel-Abramowski S, Waeber G, Gassner C, Buser A, Frey BM, Favrat B, Tissot JD. Physiology of iron metabolism. Transfus Med Hemother. 2014;41:213-221. [PubMed] [DOI] |
| 4. | Liu Z, Han K, Huo X, Yan B, Gao M, Lv X, Yu P, Gao G, Chang YZ. Nrf2 knockout dysregulates iron metabolism and increases the hemolysis through ROS in aging mice. Life Sci. 2020;255:117838. [PubMed] [DOI] |
| 5. | Rah B, Farhat NM, Hamad M, Muhammad JS. JAK/STAT signaling and cellular iron metabolism in hepatocellular carcinoma: therapeutic implications. Clin Exp Med. 2023;23:3147-3157. [PubMed] [DOI] |
| 6. | Zoller H, Theurl I, Koch RO, McKie AT, Vogel W, Weiss G. Duodenal cytochrome b and hephaestin expression in patients with iron deficiency and hemochromatosis. Gastroenterology. 2003;125:746-754. [PubMed] [DOI] |
| 7. | Kong WN, Wu Q, Shen D, Zhao SE, Guo P, Duan XL, Chang YZ. Age-dependent expression of duodenal cytochrome b, divalent metal transporter 1, ferroportin 1, and hephaestin in the duodenum of rats. J Gastroenterol Hepatol. 2015;30:513-520. [PubMed] [DOI] |
| 8. | Yanatori I, Kishi F. DMT1 and iron transport. Free Radic Biol Med. 2019;133:55-63. [PubMed] [DOI] |
| 9. | Liang D, Minikes AM, Jiang X. Ferroptosis at the intersection of lipid metabolism and cellular signaling. Mol Cell. 2022;82:2215-2227. [PubMed] [DOI] |
| 10. | Hassannia B, Van Coillie S, Vanden Berghe T. Ferroptosis: Biological Rust of Lipid Membranes. Antioxid Redox Signal. 2021;35:487-509. [PubMed] [DOI] |
| 11. | Dutt S, Hamza I, Bartnikas TB. Molecular Mechanisms of Iron and Heme Metabolism. Annu Rev Nutr. 2022;42:311-335. [PubMed] [DOI] |
| 12. | Kohgo Y, Ikuta K, Ohtake T, Torimoto Y, Kato J. Body iron metabolism and pathophysiology of iron overload. Int J Hematol. 2008;88:7-15. [PubMed] [DOI] |
| 13. | Yiannikourides A, Latunde-Dada GO. A Short Review of Iron Metabolism and Pathophysiology of Iron Disorders. Medicines (Basel). 2019;6:85. [PubMed] [DOI] |
| 14. | Yu ZY, Ma D, He ZC, Liu P, Huang J, Fang Q, Zhao JY, Wang JS. Heme oxygenase-1 protects bone marrow mesenchymal stem cells from iron overload through decreasing reactive oxygen species and promoting IL-10 generation. Exp Cell Res. 2018;362:28-42. [PubMed] [DOI] |
| 15. | Srivastava NK, Mukherjee S, Mishra VN. One advantageous reflection of iron metabolism in context of normal physiology and pathological phases. Clin Nutr ESPEN. 2023;58:277-294. [PubMed] [DOI] |
| 17. | Muñoz M, García-Erce JA, Remacha AF. Disorders of iron metabolism. Part 1: molecular basis of iron homoeostasis. J Clin Pathol. 2011;64:281-286. [PubMed] [DOI] |
| 18. | Pakiet A, Sikora K, Kobiela J, Rostkowska O, Mika A, Sledzinski T. Alterations in complex lipids in tumor tissue of patients with colorectal cancer. Lipids Health Dis. 2021;20:85. [PubMed] [DOI] |
| 19. | Chu KY, Mellet N, Thai LM, Meikle PJ, Biden TJ. Short-term inhibition of autophagy benefits pancreatic β-cells by augmenting ether lipids and peroxisomal function, and by countering depletion of n-3 polyunsaturated fatty acids after fat-feeding. Mol Metab. 2020;40:101023. [PubMed] [DOI] |
| 20. | Forcina GC, Dixon SJ. GPX4 at the Crossroads of Lipid Homeostasis and Ferroptosis. Proteomics. 2019;19:e1800311. [PubMed] [DOI] |
| 21. | Dixon SJ, Lemberg KM, Lamprecht MR, Skouta R, Zaitsev EM, Gleason CE, Patel DN, Bauer AJ, Cantley AM, Yang WS, Morrison B, Stockwell BR. Ferroptosis: an iron-dependent form of nonapoptotic cell death. Cell. 2012;149:1060-1072. [PubMed] [DOI] |
| 24. | Feng G, Byrne CD, Targher G, Wang F, Zheng MH. Ferroptosis and metabolic dysfunction-associated fatty liver disease: Is there a link? Liver Int. 2022;42:1496-1502. [PubMed] [DOI] |
| 25. | Koide R, Shigemasa R, Hashimoto K, Tatsumi Y, Hayashi H, Suzuki T, Wakusawa S. Distribution Analysis of Iron and Copper by STEM-EDX Spectroscopy of Hemosiderin Particles in the Liver of Rats Overloaded With Iron. In Vivo. 2024;38:114-121. [PubMed] [DOI] |
| 26. | Martínez-Torres C, Renzi M, Layrisse M. Iron absorption by humans from hemosiderin and ferritin, further studies. J Nutr. 1976;106:128-135. [PubMed] [DOI] |
| 27. | Tai P, Chen X, Jia G, Chen G, Gong L, Cheng Y, Li Z, Wang H, Chen A, Zhang G, Zhu Y, Xiao M, Wang Z, Liu Y, Shan D, He D, Li M, Zhan T, Khan A, Li X, Zeng X, Li C, Ouyang D, Ai K, Chen X, Liu D, Liu Z, Wei D, Cao K. WGX50 mitigates doxorubicin-induced cardiotoxicity through inhibition of mitochondrial ROS and ferroptosis. J Transl Med. 2023;21:823. [PubMed] [DOI] |
| 28. | Xue Y, Schmollinger S, Attar N, Campos OA, Vogelauer M, Carey MF, Merchant SS, Kurdistani SK. Endoplasmic reticulum-mitochondria junction is required for iron homeostasis. J Biol Chem. 2017;292:13197-13204. [PubMed] [DOI] |
| 29. | Li J, He R. [Effects of different doses of iron supplement on function of mitochondrial respiration of liver during exercise-induced hypochromic rats]. Zhongguo Ying Yong Sheng Li Xue Za Zhi. 2013;29:446-450. [PubMed] [DOI] |
| 30. | Tang H, Jensen JH, Sammet CL, Sheth S, Swaminathan SV, Hultman K, Kim D, Wu EX, Brown TR, Brittenham GM. MR characterization of hepatic storage iron in transfusional iron overload. J Magn Reson Imaging. 2014;39:307-316. [PubMed] [DOI] |
| 31. | Chen GH, Song CC, Pantopoulos K, Wei XL, Zheng H, Luo Z. Mitochondrial oxidative stress mediated Fe-induced ferroptosis via the NRF2-ARE pathway. Free Radic Biol Med. 2022;180:95-107. [PubMed] [DOI] |
| 32. | Li D, Tian L, Nan P, Zhang J, Zheng Y, Jia X, Gong Y, Wu Z. CerS6 triggered by high glucose activating the TLR4/IKKβ pathway regulates ferroptosis of LO2 cells through mitochondrial oxidative stress. Mol Cell Endocrinol. 2023;572:111969. [PubMed] [DOI] |
| 33. | Sripetchwandee J, KenKnight SB, Sanit J, Chattipakorn S, Chattipakorn N. Blockade of mitochondrial calcium uniporter prevents cardiac mitochondrial dysfunction caused by iron overload. Acta Physiol (Oxf). 2014;210:330-341. [PubMed] [DOI] |
| 34. | Tang Y, Gu W, Cheng L. Evodiamine attenuates oxidative stress and ferroptosis by inhibiting the MAPK signaling to improve bortezomib-induced peripheral neurotoxicity. Environ Toxicol. 2024;39:1556-1566. [PubMed] [DOI] |
| 35. | Chen Z, Xing T, Li J, Zhang L, Jiang Y, Gao F. Oxidative stress impairs the meat quality of broiler by damaging mitochondrial function, affecting calcium metabolism and leading to ferroptosis. Anim Biosci. 2022;35:1616-1627. [PubMed] [DOI] |
| 36. | Zhang S, Xin W, Anderson GJ, Li R, Gao L, Chen S, Zhao J, Liu S. Double-edge sword roles of iron in driving energy production versus instigating ferroptosis. Cell Death Dis. 2022;13:40. [PubMed] [DOI] |
| 37. | Capelletti MM, Manceau H, Puy H, Peoc'h K. Ferroptosis in Liver Diseases: An Overview. Int J Mol Sci. 2020;21:4908. [PubMed] [DOI] |
| 39. | Li W, Luo LX, Zhou QQ, Gong HB, Fu YY, Yan CY, Li E, Sun J, Luo Z, Ding ZJ, Zhang QY, Mu HL, Cao YF, Ouyang SH, Kurihara H, Li YF, Sun WY, Li M, He RR. Phospholipid peroxidation inhibits autophagy via stimulating the delipidation of oxidized LC3-PE. Redox Biol. 2022;55:102421. [PubMed] [DOI] |
| 40. | Tang Z, Chen Z, Guo M, Peng Y, Xiao Y, Guan Z, Ni R, Qi X. NRF2 Deficiency Promotes Ferroptosis of Astrocytes Mediated by Oxidative Stress in Alzheimer's Disease. Mol Neurobiol. 2024;61:7517-7533. [PubMed] [DOI] |
| 41. | Liu Y, Chen W, Cen Y, Zhao X, Chen Z, Liang Y, Huang Z, He X, Yang G. Hepatocyte ferroptosis contributes to anti-tuberculosis drug-induced liver injury: Involvement of the HIF-1α/SLC7A11/GPx4 axis. Chem Biol Interact. 2023;376:110439. [PubMed] [DOI] |
| 42. | Stockwell BR, Jiang X, Gu W. Emerging Mechanisms and Disease Relevance of Ferroptosis. Trends Cell Biol. 2020;30:478-490. [PubMed] [DOI] |
| 43. | Zhao J, Xu B, Xiong Q, Feng Y, Du H. Erastininduced ferroptosis causes physiological and pathological changes in healthy tissues of mice. Mol Med Rep. 2021;24:713. [PubMed] [DOI] |
| 44. | Li T, Liu GL, Duan MX, Liu JY. Radish phospholipid hydroperoxide glutathione peroxidase provides protection against hydroperoxide-mediated injury in mouse 3T3 fibroblasts. BMB Rep. 2009;42:648-654. [PubMed] [DOI] |
| 45. | Wang LM, Zhang WW, Qiu YY, Wang F. Ferroptosis regulating lipid peroxidation metabolism in the occurrence and development of gastric cancer. World J Gastrointest Oncol. 2024;16:2781-2792. [PubMed] [DOI] |
| 46. | Lombardi L, Maisetta G, Batoni G, Tavanti A. Insights into the antimicrobial properties of hepcidins: advantages and drawbacks as potential therapeutic agents. Molecules. 2015;20:6319-6341. [PubMed] [DOI] |
| 47. | Gagliardo B, Faye A, Jaouen M, Deschemin JC, Canonne-Hergaux F, Vaulont S, Sari MA. Production of biologically active forms of recombinant hepcidin, the iron-regulatory hormone. FEBS J. 2008;275:3793-3803. [PubMed] [DOI] |
| 48. | Li Y, Ouyang Q, Chen Z, Chen W, Zhang B, Zhang S, Cong M, Xu A. Intracellular labile iron is a key regulator of hepcidin expression and iron metabolism. Hepatol Int. 2023;17:636-647. [PubMed] [DOI] |
| 49. | Li H, Wang D, Wu H, Shen H, Lv D, Zhang Y, Lu H, Yang J, Tang Y, Li M. SLC46A1 contributes to hepatic iron metabolism by importing heme in hepatocytes. Metabolism. 2020;110:154306. [PubMed] [DOI] |
| 50. | Chen S, Zhu JY, Zang X, Zhai YZ. The Emerging Role of Ferroptosis in Liver Diseases. Front Cell Dev Biol. 2021;9:801365. [PubMed] [DOI] |
| 51. | 柴 茹, 刘 近春, 王 宇威. 肝脏相关疾病发生发展中的铁超载. 胃肠病学和肝病学杂志. 2023;32:946-951. [DOI] |
| 52. | Yang H, Suh DH, Jung ES, Lee Y, Liu KH, Do IG, Lee CH, Park CY. Ezetimibe, Niemann-Pick C1 like 1 inhibitor, modulates hepatic phospholipid metabolism to alleviate fat accumulation. Front Pharmacol. 2024;15:1406493. [PubMed] [DOI] |
| 54. | Zhang H, Zhang E, Hu H. Role of Ferroptosis in Non-Alcoholic Fatty Liver Disease and Its Implications for Therapeutic Strategies. Biomedicines. 2021;9:1660. [PubMed] [DOI] |
| 55. | Wang S, Liu Z, Geng J, Li L, Feng X. An overview of ferroptosis in non-alcoholic fatty liver disease. Biomed Pharmacother. 2022;153:113374. [PubMed] [DOI] |
| 56. | Yu Q, Song L. Unveiling the role of ferroptosis in the progression from NAFLD to NASH: recent advances in mechanistic understanding. Front Endocrinol (Lausanne). 2024;15:1431652. [PubMed] [DOI] |
| 57. | Zhang L, Dai X, Wang L, Cai J, Shen J, Shen Y, Li X, Zhao Y. Iron overload accelerated lipid metabolism disorder and liver injury in rats with non-alcoholic fatty liver disease. Front Nutr. 2022;9:961892. [PubMed] [DOI] |
| 58. | Beaton MD, Chakrabarti S, Adams PC. Inflammation is not the cause of an elevated serum ferritin in non-alcoholic fatty liver disease. Ann Hepatol. 2014;13:353-356. [PubMed] [DOI] |
| 59. | Yang Z, Wang L. Current, emerging, and potential therapies for non-alcoholic steatohepatitis. Front Pharmacol. 2023;14:1152042. [PubMed] [DOI] |
| 61. | Crawford DHG, Ross DGF, Jaskowski LA, Burke LJ, Britton LJ, Musgrave N, Briskey D, Rishi G, Bridle KR, Subramaniam VN. Iron depletion attenuates steatosis in a mouse model of non-alcoholic fatty liver disease: Role of iron-dependent pathways. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. 2021;1867:166142. [PubMed] [DOI] |
| 62. | Buzzetti E, Petta S, Manuguerra R, Luong TV, Cabibi D, Corradini E, Craxì A, Pinzani M, Tsochatzis E, Pietrangelo A. Evaluating the association of serum ferritin and hepatic iron with disease severity in non-alcoholic fatty liver disease. Liver Int. 2019;39:1325-1334. [PubMed] [DOI] |
| 63. | Baptista-Gonzalez H, Chavez-Tapia NC, Zamora-Valdés D, Uribe M, Mendez-Sanchez N. Importance of iron and iron metabolism in nonalcoholic fatty liver disease. Mini Rev Med Chem. 2008;8:171-174. [PubMed] [DOI] |
| 64. | Aigner E, Weiss G, Datz C. Dysregulation of iron and copper homeostasis in nonalcoholic fatty liver. World J Hepatol. 2015;7:177-188. [PubMed] [DOI] |
| 65. | Zhao M, Jin Z, Xia C, Chen S, Zeng L, Qin S, He Q. Inhibition of free heme-catalyzed Fenton-like reaction prevents non-alcoholic fatty liver disease by hepatocyte-targeted hydrogen delivery. Biomaterials. 2023;301:122230. [PubMed] [DOI] |
| 66. | Yao C, Lan D, Li X, Wang Y, Qi S, Liu Y. Porphyromonas gingivalis is a risk factor for the development of nonalcoholic fatty liver disease via ferroptosis. Microbes Infect. 2023;25:105040. [PubMed] [DOI] |
| 67. | Ramai D, Facciorusso A, Vigandt E, Schaf B, Saadedeen W, Chauhan A, di Nunzio S, Shah A, Giacomelli L, Sacco R. Progressive Liver Fibrosis in Non-Alcoholic Fatty Liver Disease. Cells. 2021;10:3401. [PubMed] |
| 68. | Liu H, Yan J, Guan F, Jin Z, Xie J, Wang C, Liu M, Liu J. Zeaxanthin prevents ferroptosis by promoting mitochondrial function and inhibiting the p53 pathway in free fatty acid-induced HepG2 cells. Biochim Biophys Acta Mol Cell Biol Lipids. 2023;1868:159287. [PubMed] [DOI] |
| 69. | Luo S, Lu Z, Wang L, Li Y, Zeng Y, Lu H. Hepatocyte HIF-2α aggravates NAFLD by inducing ferroptosis through increasing extracellular iron. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2025;328:E92-E104. [PubMed] [DOI] |
| 70. | Chuang KC, Chang CR, Chang SH, Huang SW, Chuang SM, Li ZY, Wang ST, Kao JK, Chen YJ, Shieh JJ. Imiquimod-induced ROS production disrupts the balance of mitochondrial dynamics and increases mitophagy in skin cancer cells. J Dermatol Sci. 2020;98:152-162. [PubMed] [DOI] |
| 71. | Liu J, Huang C, Liu J, Meng C, Gu Q, Du X, Yan M, Yu Y, Liu F, Xia C. Nrf2 and its dependent autophagy activation cooperatively counteract ferroptosis to alleviate acute liver injury. Pharmacol Res. 2023;187:106563. [PubMed] [DOI] |
| 72. | Wang H, Shan C, Guo G, Ning D, Miao F. Therapeutic potential of palmitoleic acid in non-alcoholic fatty liver disease: Targeting ferroptosis and lipid metabolism disorders. Int Immunopharmacol. 2024;142:113025. [PubMed] [DOI] |
| 73. | Yamamoto M, Iwasa M, Iwata K, Kaito M, Sugimoto R, Urawa N, Mifuji R, Konishi M, Kobayashi Y, Adachi Y. Restriction of dietary calories, fat and iron improves non-alcoholic fatty liver disease. J Gastroenterol Hepatol. 2007;22:498-503. [PubMed] [DOI] |
| 75. | Sahebkar A, Foroutan Z, Katsiki N, Jamialahmadi T, Mantzoros CS. Ferroptosis, a new pathogenetic mechanism in cardiometabolic diseases and cancer: Is there a role for statin therapy? Metabolism. 2023;146:155659. [PubMed] [DOI] |
| 76. | Wang HF, He YQ, Ke Z, Liang ZW, Zhou JH, Ni K, Zhang Y, Li RF, Xue JF, Zhou CC, Xu JS. STING signaling contributes to methotrexate-induced liver injury by regulating ferroptosis in mice. Ecotoxicol Environ Saf. 2024;287:117306. [PubMed] [DOI] |
| 77. | Kong Z, Liu R, Cheng Y. Artesunate alleviates liver fibrosis by regulating ferroptosis signaling pathway. Biomed Pharmacother. 2019;109:2043-2053. [PubMed] [DOI] |
| 78. | Du K, Maeso-Díaz R, Oh SH, Wang E, Chen T, Pan C, Xiang K, Dutta RK, Wang XF, Chi JT, Diehl AM. Targeting YAP-mediated HSC death susceptibility and senescence for treatment of liver fibrosis. Hepatology. 2023;77:1998-2015. [PubMed] [DOI] |
| 79. | Xie L, Fang B, Zhang C. The role of ferroptosis in metabolic diseases. Biochim Biophys Acta Mol Cell Res. 2023;1870:119480. [PubMed] [DOI] |