修回日期: 2024-12-24
接受日期: 2025-01-15
在线出版日期: 2025-01-28
当前对缺氧与肝癌的相关性研究取得了一些新的认识与进展, 近年在应用缺氧诱导因子抑制剂和抗癌药物联用治疗肝癌取得了可喜的疗效, 降低了肝癌的进展和转移, 延长了患者的生存期限. 肝脏损伤会破坏肝脏血管系统, 扰乱正常的血液流动和氧气供应, 造成缺氧微环境. 缺氧时肝细胞沉积于胶原蛋白, 导致纤维化和肝硬化, 从而进一步加剧缺氧. 研究结果表明缺氧、线粒体异常、氧化应激、肝脏炎症和肝癌密切相关. 本文就慢性缺氧、缺氧诱导因子与肝癌的研究进展和最新治疗进行综述.
核心提要: 本文综述了慢性缺氧、缺氧诱导因子引起肝癌的致癌机制、阻断缺氧和缺氧诱导因子可减弱或抑制肝癌发生与发展、慢性间歇性缺氧增加肝癌细胞增殖等进行了重点深入的讨论. 在治疗上重点介绍了缺氧诱导因子抑制剂在肝细胞癌上治疗现状与前景.
引文著录: 池肇春. 慢性缺氧、缺氧诱导因子与肝癌研究进展. 世界华人消化杂志 2025; 33(1): 11-20
Revised: December 24, 2024
Accepted: January 15, 2025
Published online: January 28, 2025
At present, progress has been made in the understanding of the correlation between hypoxia and liver cancer. In recent years, the combination of hypoxia-inducible factor inhibitors and anticancer drugs in the treatment of liver cancer has achieved gratifying effects, reducing the progression and metastasis of liver cancer, and extending the survival period of patients. Liver damage can destroy the liver's vascular system, disrupting normal blood flow and oxygen supply, and creating an anoxic microenvironment. During hypoxia, liver cells deposit collagen, leading to fibrosis and cirrhosis, which further aggravate hypoxia. Studies have shown that hypoxia, mitochondrial abnormalities, oxidative stress, and liver inflammation are closely related to liver cancer. This article reviews the progress in the understanding of relationship of chronic hypoxia and hypoxia-inducing factors with liver cancer.
- Citation: Chi ZC. Progress in understanding of relationship of chronic hypoxia and hypoxia-inducing factors with liver cancer. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2025; 33(1): 11-20
- URL: https://www.wjgnet.com/1009-3079/full/v33/i1/11.htm
- DOI: https://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v33.i1.11
《全球癌症统计报告》于2020年发布的最新癌症统计数据显示, 原发性肝癌是全球第六大常见癌症和第三大致命癌症[1]. 肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)在全球发病率中排名第五, 占原发性肝癌的75%-85%, 对世界公共卫生系统造成了重大的经济负担. 由于HCC的快速生长和迁移, 现有的治疗方式包括对常规化疗和靶向治疗的高耐药性以及频繁复发往往难以控制其发展, 最终导致生存率较低[2], 因此, 进一步提高HCC发病机制的认识, 改进当前的治疗方法, 探讨HCC治疗的新途径是当前的中心环节.
肝癌的发生是一个循序渐进的过程. 慢性肝炎病毒感染和代谢相关脂肪性肝炎(metabolic associated steatohepatitis, MASH)是HCC的主要病因, 可引起肝脏炎症和组织损伤. 过量饮酒也会导致肝损伤. 肝脏损伤会破坏肝脏血管系统, 扰乱正常的血液流动和氧气供应, 造成缺氧微环境. 缺氧Kupffer细胞、新募集的巨噬细胞和肝细胞激活肝脏的肝星状细胞(hepatic stellate cells, HSC), 这些细胞大量沉积于胶原蛋白, 导致纤维化和肝硬化, 从而进一步加剧缺氧. 当HCC发展时, 缺氧更为严重. 肝细胞癌的生长快于血管的生长, 也易导致缺氧. 此外, HCC细胞消耗所有可用的O2. 目前不同的HCC治疗方法, 如经动脉栓塞术/经肝动脉化疗栓塞术[(transarterial embolization, TAE)/(transhepatic arterial chemoembolization, TACE)]和酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitors, TKIs), 可进一步诱导缺氧. 缺氧影响不同先天免疫细胞的活动, 如NK细胞. 在HCC的微环境中缺氧还诱导许多不同类型的免疫可抑制先天免疫细胞的浸润和积累, 随着HCC的发展, O2水平降低, 驱动免疫抑制微环境的形成[3].
HIF是由O2敏感的HIF-1/2α亚基和HIF-1β亚基组成的异源二聚体. HIF的主要分子机制, 在O2存在下, HIF-1/2α在脯氨酸残基上被脯氨酸羟化酶羟基化, 希佩尔林道肿瘤抑制基因(von Hippel-Lindau, VHL)泛素连接酶复合物识别脯氨酸羟基化的HIF-1/2α, 并将HIF-1/2α与泛素结合, 指导HIF-1/2α进行蛋白酶体降解. 在缺乏氧气的情况下, HIF-1/2α稳定并与HIF-1β二聚体, 以及共激活因子组蛋白乙酰化转移酶p300/CBP, 在经历缺氧的不同细胞类型中驱动包含缺氧反应元件的基因的转录. 与HIF-1β结合成异源二聚体后能够入核识别并结合缺氧反应原件(HRE,5'-RCGTG-3'), 从而启动相关基因如炎症因子白细胞介素-1β、糖酵解相关酶乳酸脱氢酶A(lactate dehydrogenase A, LDHA)、丙酮酸激酶等基因进行转录, 其在细胞增殖、代谢及凋亡中发挥重要作用并参与多种转导通路在不同疾病的发生发展中产生影响[4].
目前已经确定了许多药物可以抑制促进HIF功能的不同步骤. 这些药物主要抑制HIF的转录、翻译、二聚化、DNA结合和转录活性. TKIs索拉非尼、乐伐替尼(lenvatinib)和卡博替尼(cabozantinib)是三种用于晚期HCC的一线靶向药物, 具有适度的生存获益[5]. 纳武利尤单抗(Nivolumab)是一种靶向程序性死亡受体1(programmed death receptor 1, PD-1)的免疫检查点抑制剂, 最近被FDA批准作为索拉非尼耐药HCC的二线治疗药物. 但一项临床试验表明, Nivolumab在HCC患者中的应答率仅为20%, 因此, 理想的药物治疗尚有待进一步研究.
HCC是最常见的肝癌类型, 其特点是发病率高, 死亡率高. 重要的是, 临床和流行病学报告表明, 睡眠呼吸暂停综合征(obstrructive sleep apnea, OSA)与全因死亡率(包括癌症死亡率)的风险增加独立相关[6]. 特别是, 关注慢性间歇性缺氧对癌症进展和临床结果影响的研究得到了相当多的关注[7]. 动物研究结果显示, 间歇性缺氧促进黑色素瘤和肺肿瘤进展, 并增加乳腺癌转移表型的风险. 间歇性缺氧下肿瘤生长加速还与HIF-1和血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)的升高有关[8].
正如在人类中看到的那样, 二乙基亚硝胺(diethylnitrosamine, DEN)慢性诱导的大鼠模型再现了HCC的发病机制, 这包括肝损伤、慢性炎症、肝细胞增殖、肝纤维化和肝硬化、血管紊乱以及肝脏免疫微环境的调节[9].
OSA与肥胖相关, 肥胖可加重代谢性肝病[10]. OSA相关的间歇性缺氧与代谢性HCC之间的联系目前正在积极研究中. 然而, 慢性间歇性缺氧是否能独立于MASH加速HCC进展尚不清楚.
目前的动物研究在受控条件下进行, 以调查慢性间歇性缺氧的影响, 为间歇性缺氧与癌症进展之间的联系的假设提供了支持. 实体瘤通常以缺氧为特征. 在HCC中, 最具侵袭性的肿瘤是增生性亚型, 约占HCC的50%, 预后最差. DEN诱导的肝硬化大鼠肝细胞癌模型特别让人想起增生性亚型[11]. 研究证明缺氧信号通路在HCC的发展过程中参与了该模型. 6周的间歇性缺氧刺激对肿瘤大小没有影响. 然而, 研究表明, 对OSA相关的慢性间歇性缺氧加速肿瘤细胞增殖, 这可能涉及原癌基因(MYC)信号通路有关. 从长远来看, 这可能会增加HCC进展和侵袭性的风险, 但确切的机制尚不清楚. MYC驱动的HCC通常与预后不良相关, 因此, 未来验证OSA HCC患者中MYC原癌基因可能存在的失调是很重要的. 研究结果还表明, 慢性间歇性缺氧可导致DEN诱导大鼠模型中葡萄糖代谢的调节. 这与先前报道的慢性间歇性缺氧相关的空腹血糖水平增高和葡萄糖代谢改变的研究相一致[12].
总之, 研究表明, 暴露于慢性间歇性缺氧会增强肿瘤细胞的增殖, 这可能有助于HCC的侵袭性. 因此, 间歇性缺氧可被认为是HCC预后恶化的一个因素.
代谢相关脂肪性肝病(metabolic associated fatty liver disease, MAFLD)是最常见的慢性肝病之一, 全球患病率约为25%, 且仍在迅速上升. MAFLD由肥胖、胰岛素抵抗和高脂血症驱动. 早期以单纯性肝脂肪变性为特征, 有较良性的病程, 然而, MAFLD经常发展为MASH, 其特征是持续的肝脏炎症、肝损伤、纤维化和最终的肝硬化. 越来越多的流行病学证据也表明, MASH是HCC的主要病因, HCC是最常见的肝癌形式[13,14]. MASH驱动的HCC显示出与氧化应激和脂质代谢相关的显著分子特征富集, 尽管多年来针对各种疾病途径做出了巨大的努力, 但目前对于MASH或MASH驱动的HCC都没有有效的治疗方法.
因为异常的血管和肿瘤细胞远离血管的快速生长, 肿瘤组织长期暴露于低氧或缺氧之中, 在包括HCC在内的各种实体肿瘤中, 缺氧诱导代谢改变, 从而促进侵袭性癌变、肿瘤侵袭性和导致生存率差, 以及对化疗的耐药. 缺氧反应通路通过感知低氧可用性和稳定HIF作为代谢检查点. 在核易位过程中, HIF-1和HIF-2激活大量基因及其编码蛋白的表达, 这些基因和编码蛋白协同维持氧和氧化还原稳态, 从而减轻缺氧应激. 虽然以前的研究主要集中在HIFs介导的葡萄糖和谷氨酰胺代谢的适应性反应上, 但最近的研究已经开始对癌症中脂质代谢重编程的缺氧调节产生重要的见解[15].
新出现的证据表明, 甘油三酯-脂滴(triglyceride-lipodroplet, TG-LD)的积累是缺氧癌细胞的标志, 在这方面, 发现了缺氧诱导的脂滴相关蛋白(hypoxic-induced lipodroplet associated proteins, HILPDA), 也称为HIG2, 作为脂肪甘油三酯脂肪酶(adipose triglyceride lipase, ATGL)的选择性内源性抑制剂, 是细胞内TG水解或脂解的限速酶[15]. 尽管HILPDA有其他不依赖于溶解的作用[16], 从不同细胞类型获得的证据强烈表明ATGL抑制是HILPDA促进TG作用的主要机制[17]. 在缺氧时, HILPDA mRNA的表达在HIF-1与其启动子中的功能性缺氧反应元件结合时被激活.
HCC被认为是最缺氧的肿瘤之一, 中位氧水平低至0.8%. 然而, HCC代谢缺氧调节的基本机制尚不完全清楚. 在富含脂质的MASH微环境中, HCC的发生和进展如何对缺氧作出反应, 以及这些过程是否涉及肝细胞中的HILPDA尚不明了. 在小鼠中, 肝脏正常表达低水平的HILPDA. 肝细胞特异性HILPDA缺失除了适度增加肝脏TG周转率, 对脂质和能量代谢没有显著影响. 虽然用蛋氨酸和胆碱缺乏饮食治疗会增加肝脏中HILPDA的表达, 但HILPDA的缺失只会导致肝脏TG含量的适度下降, 而经典MASH样特征(包括球囊、炎症、脂肪变性和纤维化)没有明显变化[18]. 尽管这些先前的努力探索其肝脏特异性作用, 但HILPDA对MASH驱动型HCC发展的影响仍然不确定, MASH驱动型HCC是一种更严重的缺氧环境. 在MASH的发展过程中, 肝脏中脂质和其他脂质衍生物的积累既影响肝细胞, 也影响非实质肝细胞和肝外细胞, 包括各种类型的免疫细胞. 已知受损的肝细胞通过释放各种信号来激活驻留和招募的免疫细胞来唤起免疫反应. 鉴于HILPDA在调节细胞内脂质通量和氧化应激中的作用, 肝细胞中的HILPDA是否在MASH中重塑肝脏免疫微环境中发挥作用也值得探讨. 在这方面, MASH相关巨噬细胞(metabolic associated steatohepatitis associated macrophage, MAMs)的富集和T细胞耗竭被认为是MASH中肿瘤易发在微环境的标志[19]. 在MASH驱动的HCC患者中, HILPDA表达上调与生存率低呈密切相关. 在缺氧和脂质负载的培养条件下, HILPDA促进人肝癌细胞的活力和3D上皮球体的生长. HILPDA的缺乏触发了多不饱和脂肪酸向膜磷脂和饱和脂肪酸向神经酰胺合成的流动, 加剧了缺氧时脂质过氧化和细胞凋亡. HILPDA缺乏引起的细胞凋亡可通过抑制神经酰胺合成而逆转. 在MASH驱动的HCC小鼠实验模型中, HILPDA肝细胞特异性敲除(HILPDAΔHep)显示肝脏脂肪变性和肿瘤发生减少, 但肝脏氧化应激增加. 单细胞分析支 持肝脏HILPDA在保护HCC细胞和促进MASH中致瘤性免疫微环境的建立方面的双重作用[20]. 由此可见肝脏HILPDA是MASH肝脏微环境中关键的肿瘤代谢因子, 是一个潜在的新型治疗靶点.
目前的研究提供了令人信服的证据, 证明HILPDA在缺氧和富含脂质的条件下表达达到峰值, 是脂质代谢和肝肿瘤发生的十字路口的重要开关. 研究发现, 在人类MASH驱动的HCC中, 与非癌组织相比, HILPDA mRNA和蛋白水平在癌组织中上调. 通过使用HCC细胞系和3D上皮球体, 证明HILPDA通过促进脂肪酸在TG- LD中的储存, 在阻止脂肪分解衍生的脂肪酸进入几个下游代谢途径中起关键作用, 否则其产物会加重缺氧和氧化应激、脂肪毒性和细胞凋亡. 在通过西方饮食和四氯化碳(carbon tetrachloride, ccl4)治疗诱导MASH相关HCC的小鼠中, 肝细胞特异性缺失HILPDA导致发育不良结节数量显著减少, 同时重塑肝脏, 使其向肿瘤易感的免疫微环境转变[20].
HILPDA直接抑制ATGL介导的脂肪分解和下游线粒体脂肪酸氧化, 以及PPARα活化. 在缺氧情况下, HILPDA介导的细胞内TG-LD的积累被证明是阻止与脂肪酸氧化相关的ROS生成和减轻氧化应激引起的凋亡细胞死亡的主要机制[21].
在缺氧的HCC细胞中, HILPDA缺乏导致饱和脂肪酸和单不饱和脂肪酸从LD释放增加, 同时各种神经酰胺种类大量积聚. 对各种中间代谢物的针对性分析表明, 增加的新生神经酰胺和回收神经酰胺合成是重要的机制. 因此, 发现HILPDA-KO细胞中两种主要神经酰胺合成酶(ceramide synthetase 2, CERS2)和CERS6的表达上调. HILPDA缺乏诱导的细胞凋亡可通过其药理抑制逆转, 进一步证明了HILPDA在HCC细胞中控制神经酰胺的重要功能. 此外, 神经酰胺作为肿瘤抑制脂质正在兴起, 因为它们触发多种肿瘤抑制程序, 如细胞凋亡、自噬和衰老. 值得注意的是, 据报道神经酰胺在人类HCC中显著减少[21]. 因此, 推测这种HILPDA介导的机制也可以促进健康肝细胞在以过量脂肪酸和常氧/缺氧循环为特征的组织微环境中的肿瘤转化.
在肝癌二维细胞培养和三维上皮球状体中, HILPDA缺失显著影响细胞生长和球状体形成, 提示HILPDA可能在体内肿瘤发生过程中发挥重要作用. 事实上, 通过敲除肝细胞特异性HILPDA的小鼠, 验证了HILPDA在西方饮食和ccl4诱导的HCC背景下的致癌潜力. 在MASH的背景下, 几种免疫细胞类型与协调肿瘤易发微环境有关. 特别是, 最近的一项研究发现, 具有独特分子标记(髓样细胞上表达的触发受体-2、载脂蛋白E、人补体C1q亚基A)的MAMs富集是MASH驱动HCC免疫微环境的一个关键特征. HILPDA耗竭导致MAMs丰度降低的事实表明, 肝细胞HILPDA在塑造MASH肝脏向肿瘤易发微环境的过程中发挥了外在作用[19]. MAMs似乎在MASH中发挥促肿瘤活性, 部分是通过调节T细胞功能实现的,新出现的证据将CD8+ T细胞耗竭与癌细胞逃避免疫监视联系起来[22]. 在这方面, HILPDA缺乏导致与效应T细胞激活和功能相关的分子特征和途径的富集增加, 显示下调T细胞衰竭. 此外, HILPDA缺乏似乎改变了肝脏代谢组景观, 导致与效应T细胞分化、增殖和生物能量学相关的代谢途径富集. 正如最近报道的那样, 这些途径促进了抗肿瘤T细胞反应[23,24]. 鉴于MAMs的诱导和T细胞的衰竭都发生在MASH肝脏的肿瘤发生之前, 即肝细胞中HILPDA介导的代谢重塑促进了易于肝脏肿瘤发生的免疫有利于微环境的产生.
总之, 目前的研究提供了新的证据, 证明HILPDA在MASH驱动的HCC中是一种肿瘤代谢因子. 研究发现揭示了HILPDA控制脂肪分解和细胞内FA流向下游线粒体FA氧化、神经酰胺产生和HCC细胞脂质过氧化之间的机制联系. 在功能上, HILPDA不仅促进HCC细胞的存活和生长, 而且在MASH期间肝脏免疫微环境的形成和肝肿瘤的发生中起关键作用. HILPDA在MASH驱动型HCC的多个方面发挥作用的能力强烈表明, 确定未来针对HILPDA的治疗策略, 与现有的放疗或免疫治疗协同作用, 以增强MASH驱动型HCC治疗的有效性.
肿瘤微环境以血管生成增强和免疫抑制为特征, 在肿瘤的发展中起着至关重要的作用, 与肿瘤的低生存率密切相关. 通过抗血管生成药物和免疫检查点抑制剂的联合治疗靶向微环境仅在一小部分HCC患者中显示出一些临床益处. 因此, 对于大多数HCC患者, 仍迫切需要优化治疗方案[25]. MicroRNA-223(MiR-223)是一种被充分证实的髓细胞富集的miRNA, 它是一种重要的抗炎调节剂, 从而预防肝脏疾病的进展[26]. MiR-223在中性粒细胞中表达水平最高, 其次是巨噬细胞, 但在肝细胞中表达水平较低. 骨髓富集的miR-223可能在调节肿瘤微环境和调节HCC进展中发挥关键作用, 但其确切作用尚不清楚. 据报道, HCC组织和HCC患者血浆中的MiR-223水平显著降低. 此外, miR-223已被证实是HCC患者的预后指标[27], 机制研究表明, miR-223下调statmin 1(一种多功能癌基因)的表达以抑制HCC. 尽管miR-223的下调在HCC中得到了充分的证实, 但miR-223在调节肿瘤血管生成、免疫反应和HCC治疗中的作用知之甚少.
研究发现[25]miR-223在控制HCC进展中是肿瘤缺氧和炎症性肿瘤微环境的关键协调者. 在机制上, HIF-1α是HCC中miR-223的直接靶点, miR-223通过限制HIF-1α改善HCC生长、血管生成和HCC周围区域PD-1/细胞程序性死亡-配体1(programmed cell death ligand 1, PD-L1)的激活[25]. 在HCC中, miR-223被发现优先在上皮细胞粘附分子阳性的HCC细胞中表达, 但与邻近的非肿瘤肝脏相比, miR-223在肿瘤组织中的表达明显降低. 几项体外培养细胞研究表明, miR-223通过调节HCC中的STMN1和FOXO1发挥抑瘤功能, 然而miR-223在体内是否以及如何调节肿瘤环境和HCC进展尚不清楚.
缺氧与肿瘤进展加快、血管生成和不良临床结果密切相关[28]. HIF-1α作为缺氧的关键调节因子, 通过调节泛素特异性蛋白酶22和小类泛素修饰特异性蛋白酶1[SUMO异肽酶, (SUMO isopeptidase, sentrin-specific protease1, SENP1)]来控制HCC肿瘤生长和上调血管生成相关基因来参与HCC的发生[29]. 新出现的数据表明, HIF-1α通过诱导髓源性抑制细胞积累和细胞因子分泌、引起T细胞衰竭和调节PD-1/PD-L1通路来调节免疫微环境, 促进HCC的发生. 然而, miR-223调控的HIF-1α在HCC中如何协调促血管生成和免疫抑制肿瘤环境仍不清楚. 在体内用CD73抗体(CD73是一种膜结合/游离蛋白, 能将AMP水解为腺苷, 腺苷与细胞表面P1受体作用后抑制肿瘤免疫反应)或A2A腺苷受体抑制剂治疗可降低炎症相关小鼠肝癌细胞(hepa1-6)移植HCC模型中的细胞程序性死亡蛋白1(PDCD1/C274)的表达和肿瘤大小. HIF-1α除了调控CD39/CD73-腺苷途径外, 还诱导许多其他免疫抑制基因促进免疫抑制环境[30,31], 这些基因是否也参与了HIF-1α介导的肝癌模型的免疫抑制, 值得进一步研究.
研究发现HCC细胞能够吸收中性粒细胞来源的细胞外囊泡(EVs)和miR-223. 因此, 推测浸润的髓细胞可能将miR-223转移到HCC, 随后抑制HIF-1α并调节肿瘤微环境[25]. 然而, 未来的研究需要使用细胞特异性miR-223KO小鼠来证实这一推测.
目前已经确定了许多药物可以抑制促进HIF功能的不同步骤. 这些药物主要抑制HIF的转录、翻译、二聚化、DNA结合和转录活性. 我们将重点关注肝癌中已被评估的HIF抑制剂. 在人类HCC细胞系中进行的一项药物库筛选研究发现地高辛是一种有效的HIF-1抑制剂. 地高辛抑制HIF-1α的翻译并抑制多种HIF-1介导的促肿瘤事件[32]. 证明地高辛能够抑制HIF-1/LOX家族介导的转移前生态位形成, 包括胶原交联、CD11b+(标记单核细胞、巨噬细胞、中性粒细胞、NK细胞和髓细胞成熟后期)骨髓细胞的募集和乳腺癌中的癌细胞定殖. 在HCC中, 研究发现地高辛能有效抑制肿瘤生长并抑制骨髓来源的抑制性细胞(myeloid-derived suppressor cells, MDSCs)向原发肿瘤部位的募集. 地高辛目前正在乳腺癌(Clinical Trials.gov NCT01763931)和胰腺癌的临床试验中进行评估, 与FOLFIRINOX(NCT04141995, 是5-氟尿嘧啶+亚叶酸钙+伊立替康和奥沙利铂的治疗方案)联合治疗. 虽然地高辛对人类HCC的影响仍有待研究, 但一项针对EZN-2968(一种靶向HIF-1α的锁定核酸, 是一种RNA拮抗剂, 由16-Mer锁核酸(LNA)反义寡核苷酸组成, 能够特异性地靶向结合并阻碍HIF-1α mRNA的表达)的Ib期临床试验显示, 8例HCC患者中有2例有部分缓解, 病情稳定[33].
一项研究表明, 通过腺相关病毒载体在门静脉内递送HIF-1α反义寡核苷酸能够提高携带HCC大鼠TAE的效率. 与许多抗血管生成抑制剂一样, 索拉非尼、西妥昔单抗和卡博替尼的临床结果令人失望, 因为肿瘤经常产生耐药性. 导致抗血管生成抑制剂耐药的重要机制之一是肿瘤内缺氧的不良诱导和HIFs的稳定. 索拉非尼在HCC中诱导HIF-1α, 导致索拉非尼耐药. 一种对HIF-1α具有拮抗作用的药物姜黄素抑制剂一种选择性的HIF-2α拮抗剂PT-2385特异性抑制HIF-2的异源二聚化, 与索拉非尼协同抑制HCC生长[34]. 同时, 另一项研究表明, 索拉非尼促进小鼠HCC模型中表达高水平巨噬细胞趋化剂的骨髓细胞的募集. 索拉非尼和tTAM消耗剂(唑来膦酸或氯滴液)联合治疗可协同抑制HCC血管生成、生长和转移. 这些独立的研究表明, 抑制HIF或抑制血清肿瘤相关物质(tumor associated substances, TAM)与索拉非尼在HCC中的协同作用. HIF抑制作用是否通过肝癌微环境中的TAM抑制介导, 值得进一步探讨. 另一个考虑是TAM消耗剂同时去除致瘤性和抗致瘤性TAM. 目前尚未开发出专门驱动TAM极化以重振其吞噬、抗原呈递和其他抗肿瘤能力的治疗剂.
最近的一项Ⅲ期临床试验(IMbrave 050)设计一种靶向VEGF的肽类药物偶联物, 降低肿瘤负荷, 抑制肿瘤血管生成, 进一步评价抗PD-1抗体在HCC治疗中的治疗效果. 将VEGFR靶向肽VEGF125-136(QR)与裂解肽(KLU)偶联, 形成肽-药物偶联物QR-KLU. 并评价QR-KLU联合抗PD-1抗体在体内外治疗HCC的疗效. QR-KLU在常氧和缺氧条件下抑制小鼠肝癌细胞系(Hepa1-6)细胞的增殖和迁移, 并呈剂量依赖性. 在皮下Hepa1-6肿瘤模型中, QR-KLU联合抗PD-1抗体显著抑制肿瘤生长, 促进肿瘤坏死, 延长荷瘤小鼠生存时间. QR-KLU显著抑制缺氧诱导的VEGF表达, 促进肿瘤血管正常化, 增加肿瘤中CD8+ T细胞的浸润. 此外, QR-KLU与抗PD-1抗体在促进瘤内CD8+ T细胞活化、降低免疫抑制因子表达、增加免疫刺激因子表达方面具有较强的协同作用[35]. 这是首个显示生存率提高且具有统计学意义的药物方案, 并可能在不久的将来改变HCC的临床治疗.
虽然低氧靶向治疗在体外研究中显示出潜力, 但其在临床试验中的有效性经常受到限制. 研究人员认为, 这种限制可能源于肿瘤类型和肿瘤内缺氧水平的异质性. 推测认为, 在肝癌治疗中, 低氧肿瘤靶向药物联合介入栓塞可能会产生互利和协同的抗肿瘤结果[36].
4.2.1 HIF相关途径抑制剂与TACE的联合应用: (1)HIF-1: 褪黑激素(melatonin, MLT)是由松果体分泌的一种内源性激素. MLT的抗肿瘤机制主要是通过抑制HIF-1α/VEGF信号通路抑制肿瘤血管生成[37]. 早在2002年, TACE联合MLT就被用于治疗晚期原发性HCC患者. 结果表明, MLT减轻了TACE后的肝损害, 增强了患者的免疫活性. 最近, Chen等[38]将MLT装载在温度敏感的纳米凝胶蛋白n-异丙基-丙烯酰胺-共甲基丙烯酸丁酯上, 用于VX2兔模型的肿瘤栓塞. 本研究结果证实, 在体外, MLT可通过靶向HIF-1α、基质金属蛋白酶-2、基质金属蛋白酶-9和E-钙粘蛋白抑制人肝癌细胞(HepG2)和LM3肝癌细胞的生长和迁移. 此外, 栓塞后肿瘤中MLT的浓度在接下来的3天内保持在较高水平, 这表明这种对肿瘤细胞和TME的持续影响可能是可以实现的.
许多天然化合物已被证明可以抑制HIF-1α和VEGF. 与TACE联合已被证明具有靶向缺氧的良好证据, 表明在肝细胞癌治疗中的临床转化潜力. 此外, 喜树碱类似物10-羟基喜树碱(10 hydroxycamptothecin, HCPT)是一种具有抗肿瘤活性的天然生物碱. 喜树碱类似物可以通过诱导稳定的DNA拓扑异构酶Ⅰ复合物介导S期细胞毒性作用, 从而导致DNA连锁断裂,抑制HIF-1的能力. 研究发现[39]肝内动脉灌注蒸馏水和羟基喜树碱(HCPT)+TACE后HIF-1、VEGF和微血管密度水平相当(P>0.05), 表明HCPT显著抑制栓塞后肝肿瘤中HIF-1的表达和血管生成. 这一发现表明HCPT可能在这种临床环境中有更广泛的应用. 姜黄素是一种高多酚分子, 据报道可以抑制癌细胞的生存能力, 通常用于预防或治疗多种疾病. Dai等[40]研究发现姜黄素脂质体联合TAE可显著降低肿瘤HIF-1α、VEGF和微血管密度(microvessel density, MVD)水平. 进一步研究发现, 姜黄素脂质体除上述发现外, 还能抑制细胞凋亡抑制蛋白生存素(survivin)水平, 显著抑制细胞活力, 并通过调节凋亡相关分子促进G1期细胞凋亡[41]. 人参皂苷Rg3通过与HIF-1α结合抑制HIF-1α的核定位[42]. 人参皂苷Rg3联合TAE在兔实体瘤细胞VX2兔肿瘤模型中可显著降低CD31、VEGF表达和抗凋亡Bcl-2 mRNA和蛋白水平, 同时显著增加促凋亡基因caspase-3和Bax的表达. 随后的一项前瞻性对照临床试验表明, 人参皂苷Rg3和TACE联合治疗肝癌患者比单独使用TACE可获得更大的生存获益. 此外, 该试验表明Rg3减轻了与TACE相关的一些不良反应和血液异常.
其他几种抗癌药物也被发现通过直接或间接影响缺氧信号来改善TACE的疗效. 反复TACE诱导的肝缺氧可加剧肿瘤周围肝组织纤维化的进展, 并与ccl4、HIF-1α、转化生长因子-β1、VEGF表达升高有关. HIF-1α抑制剂LW6可减轻和减缓TACE后纤维化的进展和肝功能的恶化. 研究了三氧化二砷负载的恒瑞伽俐生(callispheres)载药微球(CSM)-TACE在兔实体瘤细胞VX2肝癌兔模型中的抗肿瘤作用. 结果显示, 联合治疗组HIF-1α、VEGF、具有bHLH结构的转录因子twist、N-钙调蛋白(calmodulin, CaM, 又称钙调素, N-calmodulin)、波形蛋白、基质金属蛋白酶-9表达降低, E-calmodulin表达升高[43]. 在VX2肝异种移植肿瘤模型中, 雷帕霉素联合TACE也被证明具有抗肿瘤新生血管活性, 并抑制一氧化氮合成酶(iNOS)、HIF-1α、VEGF、Bcl-2和Bax的表达水平. 动脉输注雷帕霉素比静脉注射更有效, 且大剂量效果更好[44]. 此外, 趋化因子(C-X-C基序)受体4拮抗剂普乐沙福(Plerixafor, AMD3100)被证明可以增强TACE(多柔比星脂醇乳)对HCC大鼠的治疗效果. 发现AMD3100通过降低HIF-1α和VEGF的表达来减少TACE诱导的HCC组织微血管减压. 此外, 它已被证明可以促进HCC的细胞凋亡和减少细胞增殖[45].
(2)HIF-2: 在HIF的背景下, HIF-1α主要与肿瘤的急性缺氧过程有关. 相反, HIF-2α积极参与慢性缺氧过程, 与HIF-1α相比, 与TACE表现出更强的预后相关性[46]. 此外, 已经证明索拉非尼下调HIF-1α表达, 将缺氧反应从HIF-1α-转移到HIF -2α-依赖途径. 这导致HIF-2α上调, 使缺氧HCC细胞对索拉非尼不敏感, 并诱导VEGF和细胞周期蛋白D1(cyclin D1)的表达. 最近的一项研究[47]利用多功能聚乙烯醇(multifunctional polyvinyl alcohol, PVA)/透明质酸(hyaluronic acid, HA)微球[顺铂/阿霉素-微球(cisplatin, PT)/(doxorubicin, DOX)-MS]负载阿霉素和强效HIF-2α抑制剂PT-2385, 以改善HCC的治疗. 结果表明, PT/DOX-MS可阻断肿瘤细胞至G2/M期. PT-2385的引入有效抑制缺氧HCC细胞中HIF-2α的表达水平, 从而下调Cyclin D1、VEGF、TGF-α的表达水平. 此外, 阿霉素与PT-2385联用可联合抑制VEGF的表达. 这表明HIF-2α可能是TACE治疗的理想靶点.
4.2.2 缺氧激活前药与TACE的联合应用: (1)替拉帕嗪(tirapazamine, TPZ): TPZ是一种生物还原剂, 对缺氧细胞具有优先毒性. 在缺氧条件下, TPZ被细胞内还原酶代谢, 形成一种高活性的自由基, 能够诱导DNA单链和双链断裂和染色体畸变, 导致细胞死亡. 在氧气的存在下, TPZ自由基被氧化回母体分子, 从而在很大程度上防止了自由基引起的损伤. 2011年Sonoda等发现, 在兔实体瘤细胞(VX2)模型中, 与单独使用TAE或TPZ相比, 腹腔注射TPZ和TAE与明胶微球联合使用可显著降低肿瘤生长速度. 随后, 另一项研究报道了静脉注射TPZ和肝动脉结扎联合对HBx转基因小鼠的HCC具有协同杀伤活性. 大鼠毒理学研究的安全性结果支持了TPZ动脉内注射联合栓塞的临床应用. 几项后续Ⅰ期[48,49]证明了动脉内TPZ联合TAE/TACE治疗HCC的安全性和耐受性, 产生了有希望的肿瘤反应. Li等[50]制备了负载TPZ的CalliSpheres微球(CSMTPZs), 并发现在兔VX2模型中, CSMTPZ治疗在缺氧选择的细胞毒性、肿瘤凋亡和坏死、动物存活和安全性方面优于传统的TPZ和TAE联合治疗.
(2)TH-302: TH-302选择性低氧激活的前体药物是细胞毒素溴异磷酰胺芥菜的2-硝基咪唑. 二硝基咪唑结构被一种烷基化剂二溴异磷酰胺芥菜分解, 这种烷化剂选择性地与DNA结合并杀死肿瘤细胞. 因此, 它在正氧区发挥的活性很小, 对正常组织的副作用也较小. TH-302在多种人类细胞系和异种移植模型中显示出广谱的抗癌功效[51]. 在兔VX2模型中, Duran等[52]将阿霉素/脂醇乳状液与TH-302混合, 然后用100 μm-300 μm的温和微球栓塞, 将传统的TACE与TH-302联合使用. 结果表明, 与常规TACE相比, 常规TACE+TH-302诱导的肿瘤体积更小, 肿瘤生长速度更低, 坏死分数更高, 并且没有表现出额外的毒性特征. Ma等[53]的另一种兔VX2模型涉及制备负载TH-302的聚乳酸-羟基乙酸(PLGA)基TACE微球. 结果表明, 与TH-302注射剂和TH-302+脂醇相比, 负载TH-302微球在肝组织中具有持续的药物释放和更好的抗肿瘤效果. 此外, 在整个治疗期间没有观察到明显的毒性.
4.2.3 基因治疗与TACE的结合: (1)缺氧通路相关基因治疗RNA调节是HIF相关基因治疗的一种常见方式. 既往研究提出利用HIF-1α的RNA干扰(RNA interference, RNAi)增强TAE治疗HCC的疗效. RNAi是通过引入小干扰RNA、内源性microRNAs和其他短双链RNA来沉默特定基因表达的过程. 研究证实HIF-1α的RNAi可提高TAE治疗HCC的疗效. 其导致的HIF-1α沉默有效抑制TAE后VEGF表达和MVD的增加, 抑制肝脏肿瘤生长, 减少肺转移数量. 随后的研究采用超声引导HIF-1α RNAi, 证实了TACE治疗HCC的疗效提高. 此外, Ni等[54]的研究也得出了类似的结果. 在Guo等[55]的兔VX2模型中, 无药微球TAE联合动脉内转染HIF-1α shRNA治疗HCC的抗肿瘤效果优于单药治疗.
TACE联合HIF相关基因敲低是治疗HCC的一种很有前景的治疗方法. Liu等[56]发现心肌梗死相关转录物(myocardial infarction associated transcripts, MIAT)/miR-203a/HIF-1α轴可影响TAE的疗效. 在TACE后缺氧刺激的肝癌细胞中, MIAT和HIF-1α高表达, miR-203a低表达. MIAT基因调控miR-203a/HIF-1α轴, MIAT敲低通过上调miR-203a和下调HIF-1α增强TAE介导的抗肿瘤作用. 此外, CRISPR/Cas9蛋白和HIF-1α特异性小向导RNA (sgRNA)的慢病毒递送导致高效率的HIF-1α修饰. 一项研究采用CRISPR/cas9(一种基因治疗法)介导的HIF-1α的下调. 结果表明, 慢病毒递送CRISPR/Cas9蛋白和HIF-1α特异性sgRNA是一种有效的HIF-1α修饰方法. 此外, 研究发现CRISPR/cas9介导的HIF-1α敲低与TAE联合可显著抑制肿瘤, 延长HCC小鼠的生存时间.
(2)缺氧靶向溶瘤病毒: 2008年, Altomonte等提出了一种治疗大鼠HCC的新方法, 称为病毒栓塞. 该方法通过肝动脉注射重组水泡性口炎病毒和可降解淀粉微球. 研究人员观察到, 病毒栓塞诱导栓塞存活的肿瘤边缘细胞凋亡, 显著降低肿瘤内CD31染色. 此外, 该手术阻止栓塞后新内膜的形成, 招募NK细胞和CD8+ T细胞浸润, 导致肿瘤大量坏死. 通过门静脉输注表达反义HIF1-α的腺相关病毒载体, 可下调HIF-1α及其下游效应物, 包括VEGF、葡萄糖转运蛋白1(GLUT1)、乳酸脱氢酶A(LDHA)等, 增强TAE对大鼠HCC生长的抑制作用. Zhang等[57]合成了一种低氧复制型溶瘤腺病毒(hypoxia-replicative oncolytic adenovirus, HYAD), 通过HYAD灌注联合聚乙烯醇栓塞构建VX2型肝癌兔模型. 结果表明, 体外实验中HYAD在HIF-1α表达或缺氧条件下均能表达和复制. 在VX2模型的体内实验中, HYAD灌注联合PVA栓塞比单独HYAD灌注、野生腺病毒5型(Wild adenovirus type 5, WT)灌注联合PVA栓塞和单独WT灌注表达量最高, 表达持续时间最长.
另一方面, 来自兔VX2肿瘤模型的数据发现, 经动脉病毒栓塞(transarterial viral embolication, TAVE)是最有效的方式, 与其他给药方式(肿瘤内注射和静脉注射)相比, 溶瘤病毒分布更均匀, 治疗效果更好. TAVE是治疗免疫难治性HCC的最佳且安全的治疗方法, 其协同效应可实现显著的肿瘤应答、备用效应、生存获益和抗肿瘤免疫记忆, 为临床实践提供了创新的治疗途径[58]. 应当认可, TACE和溶瘤病毒的联合治疗无论是否针对缺氧肿瘤细胞都显示出巨大的前景, 值得进一步研究.
缺氧是肝癌发生各个阶段的关键微环境因素. 缺氧影响肝脏中所有类型的细胞. 在肝癌发生的早期阶段, Kupffer细胞中的HIF通过激活HSC产生促纤维化因子来促进肝硬化. 在肝癌发生的后期阶段, HIF作为主要调节因子抑制肝脏的先天免疫, 使癌细胞绕过免疫监视. 未来的研究重点应放在缺氧/HIF在补体系统中的作用以及肝癌中不同先天免疫细胞的抗原递呈能力上. 先天免疫与适应性免疫密切相关, 它们共同影响对免疫疗法的反应. HIF还通过转录激活对Treg富集和T细胞衰竭重要的基因来协调适应性免疫系统. 未来, 研究人员应利用单细胞RNA测序、细胞计数(CyTOF)和荧光多重免疫组织化学等新技术平台, 全面了解肝癌发生不同阶段中HF在先天和适应性免疫系统相互作用中的作用. 由于免疫检查点阻断已成为肝癌的新一代治疗方法, 而阻断HIF信号通路有望颠覆免疫抑制微环境, 恢复T细胞浸润, 因此需要更多的翻译工作来评估不同的HIF抑制剂与各种免疫检查点抑制剂联合治疗肝癌的效果.
近年来对TACE纳米材料的改进研究非常有前景. 综合以往相关研究认为多功能纳米平台在肝癌TACE治疗中最显著的优势在于不仅可以改善化疗药物在局部肿瘤组织的分布, 而且可以避免全身给药带来的严重副作用. 此外, 纳米平台具有特殊的物理和化学性质, 可以与TACE结合, 发挥协同抗癌作用, 提高治疗效果. 微创介入技术极大地提高了纳米载体的肿瘤靶向性和抗肿瘤效果. 通过开发新的多功能纳米平台, TACE治疗效果的改善可能成为可能, 这些纳米平台具有成像可检测性、靶向性、有效的输送和栓塞性、生物降解性以及多种治疗方法或多种治疗方式的结合. 此外, 随着纳米材料的快速发展和纳米技术的重大进展, 新型纳米平台在肝癌精准治疗中的应用也有了更多的选择. 然而, 大多数多功能纳米平台的研究仅在动物模型中进行, 尚未应用于大规模的患者体内研究. 因此, 迫切需要更多的努力, 如纳米制剂作为药物载体的生物安全性和抗癌功效的临床前研究, 为新的纳米制剂转化为临床应用铺平道路, 从而改善HCC治疗的整体患者预后. 我们期待能够开发出一些具有更高疗效和安全性的新型多功能纳米平台, 并将其应用于肝癌的TACE治疗.
鉴于局部缺氧对肝癌TACE治疗效果的负面影响, 缺氧与TACE联合使用是一个有希望的靶点. 在研究TPZ联合TAE治疗HCC的Ⅰ期试验中已经观察到令人鼓舞的结果, Ⅱ期试验目前正在进行中. 该领域的未来方向包括对TACE过程中缺氧与TAE效果之间可能相互作用的全面研究. 此外, 有必要开发适合与TACE联合使用的低氧靶向药物的新配方, 例如可以悬浮在脂醇中或以高剂量装载在药物洗脱微球上的新型HAPs. 此外, 纳米技术已被用于输送抗肿瘤药物和栓塞肿瘤血管. 需要进一步的研究来评估使用纳米材料递送缺氧靶向药物的可行性及其作为靶向缺氧肿瘤细胞的化疗栓塞剂的有效性和安全性. 总的来说, TACE联合低氧靶向治疗是一种有效的策略, 在这一领域的持续研究和创新对于改善HCC患者的预后至关重要.
学科分类: 胃肠病学和肝病学
手稿来源地: 山东省
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科学编辑:张砚梁 制作编辑:张砚梁
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