文献综述 Open Access
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世界华人消化杂志. 2024-09-28; 32(9): 660-664
在线出版日期: 2024-09-28. doi: 10.11569/wcjd.v32.i9.660
阑尾周围炎与溃疡性结肠炎的关联及研究进展
章宵晨, 张鸿晨, 陈佳琦, 张筱凤
章宵晨, 张鸿晨, 陈佳琦, 张筱凤, 浙江中医药大学第四临床医学院 浙江省杭州市 310053
章宵晨, 张鸿晨, 陈佳琦, 张筱凤, 杭州市第一人民医院消化内科 浙江省杭州市 310003
章宵晨, 硕士生在读, 研究方向为消化内科.
ORCID number: 张筱凤 (0000-0002-7276-0274).
基金项目: 浙江省"尖兵""领雁"研发攻关计划项目, No. 2023C03054.
作者贡献分布: 章宵晨负责文章的总体构思与设计, 撰写了主要章节并完成了初稿的编写和修订; 张鸿晨协助撰写综述的部分章节; 陈佳琦提供了对数据可视化的专业意见, 并协助完成最终稿的编辑和格式化; 张筱凤进行最终稿的语言润色和校对.
通讯作者: 张筱凤, 主任医师, 教授, 310006, 浙江省杭州市上城区浣纱路261号, 杭州市第一人民医院消化内科. zxf83714@163.com
收稿日期: 2024-08-12
修回日期: 2024-09-02
接受日期: 2024-09-19
在线出版日期: 2024-09-28

溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC)在我国的患病率逐年上升, 约高达11.6/10万. 此疾病的诊断过程极其漫长且复杂, 对我国居民的健康造成了极大的影响. UC通常始发于直肠及乙状结肠, 当患有远端结肠炎的患者同时合并了阑尾周围炎(periappendiceal inflammation, PAI), 这种情况被认为是UC的"跳跃性病变". 这种现象可能与阑尾作为免疫器官以及其与UC发病机制的免疫相关性有关. PAI合并直肠炎可以为UC的诊断提供便利. 然而PAI的发病机理, 治疗预后及临床意义, 目前尚未达成共识, 本文综述了近年来的文献, 对PAI进行了综合分析.

关键词: 阑尾周围炎症; 溃疡性结肠炎; 阑尾; 阑尾切除术; 预后

核心提要: 阑尾周围炎(periappendiceal inflammation, PAI)与溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC)的发生具有免疫相关性, 这与肠道微生物和免疫系统相关. PAI被认为是UC远端炎症的"跳跃性病变". 青少年时期因患阑尾炎而行阑尾切除术的患者会降低UC的发生率.
引文著录: 章宵晨, 张鸿晨, 陈佳琦, 张筱凤. 阑尾周围炎与溃疡性结肠炎的关联及研究进展. 世界华人消化杂志 2024; 32(9): 660-664
Appendiceal periappendicitis and ulcerative colitis: Relationship and research advances
Xiao-Chen Zhang, Hong-Chen Zhang, Jia-Qi Chen, Xiao-Feng Zhang
Xiao-Chen Zhang, Hong-Chen Zhang, Jia-Qi Chen, Xiao-Feng Zhang, Fourth Clinical Medical College, Zhejiang Chinese Medical University, Hangzhou 310053, Zhejiang Province, China
Xiao-Chen Zhang, Hong-Chen Zhang, Jia-Qi Chen, Xiao-Feng Zhang, Department of Gastroenterology, Hangzhou First People's Hospital, Hangzhou 310003, Zhejiang Province, China
Supported by: Zhejiang Province's "Vanguard" and "Leading Goose" R&D Key Project, No. 2023C03054.
Corresponding author: Xiao-Feng Zhang, Chief Physician, Professor, Department of Gastroenterology, Hangzhou First People's Hospital, No. 261 Huansha Road, Shangcheng District, Hangzhou 310006, Zhejiang Province, China. zxf83714@163.com
Received: August 12, 2024
Revised: September 2, 2024
Accepted: September 19, 2024
Published online: September 28, 2024

The prevalence of ulcerative colitis (UC) has been increasing in China, reaching about 11.6 per 100000. The diagnostic process for this disease is extremely lengthy and complex, significantly impacting the patient's health. UC typically starts in the rectum and sigmoid colon, and when patients with distal colitis also present with appendiceal periappendicitis, this condition is considered a "skip lesion" of UC. This phenomenon may be related to the appendix's role as an immune organ and its immunological connection to the pathogenesis of UC. Appendiceal periappendicitis combined with rectal inflammation can facilitate the diagnosis of UC. However, there is still no consensus on the pathogenesis, treatment prognosis, and clinical significance of appendiceal periappendicitis. This paper reviews the recent literature and provides a comprehensive analysis of appendiceal periapp-endicitis.

Key Words: Periappendiceal inflammation; Ulcerative colitis; Appendix; Appendectomy; Prognosis
0 引言

溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC)是慢性特发性炎症性肠病(inflammatory bowel disease, IBD)的最常见亚型. 据统计, 在北欧、英国、美国等发达国家, UC的患病率最高[1]. 然而, 近年来, 我国的UC患病率逐渐增加. 传统上, UC的特点是肠道黏膜的慢性特异性炎症, 炎症从远端逐渐扩散至近端. 患者常常处于缓解期与复发期交替出现的一个慢性病程, 内镜检查可见连续性弥漫性的浅溃疡[2,3]. 患者可出现粘液脓血便、里急后重感、腹泻、体重下降等症状, 部分患者可能还有腹痛. 严重或活动期的患者可能伴随发热和肠外症状, 但缓解期患者可无任何临床症状. 病理学表现为隐窝结构扭曲、固有层淋巴浆细胞浸润、隐窝炎、隐窝脓肿以及杯状细胞的减少. 实验室检查和影像学检查对于判断疾病活动程度具有一定的指导意义, 如血红蛋白、超敏C反应蛋白、血沉和粪便钙卫蛋白的检测, 以及胃肠增强CT观察肠壁厚度和管腔是否狭窄[4]. 总体而言, 在排除其他疾病后, 综合考虑以上因素对于UC的诊断至关重要. 阑尾周围炎(periappendiceal inflammation, PAI)是指阑尾的浆膜层发生炎症, 但未涉及粘膜层的病理状态[5]. PAI的病因往往是阑尾外的原因造成, 如感染, 自身免疫性疾病(UC), 肿瘤等[6], 且PAI往往并不表现为急腹症, 容易漏诊. 然而最近的研究表明, PAI可能在UC的诊断中具有一定的价值. UC表现为肠道粘膜的慢性炎症, 而PAI则可能是这种炎症在阑尾区域的局部表现. 免疫系统的异常激活可能引起阑尾及其周围组织的炎症, 从而形成PAI[7]. 这种具有远端结肠炎表现的UC患者合并了PAI, 被称之为UC的"跳跃性病变"[8].

1 PAI的内镜表现及病理特点

PAI, 通常是指阑尾口周围区域表现出的片状炎症, 在结肠镜上表现为粘膜红斑、颗粒、糜烂和脆性上的阑尾周围红色斑块, 分为阑尾口炎症(appendiceal orifice inflammation, AOI)和阑尾周围红斑(peri-appendiceal red patch, PARP)[9]. 2016年, 研究人员检查了3582名结肠炎患者, 其中UC患者占了427例, UC合并AOI患者占了UC的26.2%[10]. 此外, 他们还表明AOI/PARP的炎症仅限于粘膜层面, 在低倍镜下观察, 病理结果提示阑尾隐窝结构扭曲、分支形成以及隐窝的萎缩. 而在高倍镜下观察, 则显示存在弥漫性慢性炎症细胞浸润, 并伴随着阑尾隐窝炎和隐窝脓肿. 此前的研究中, Naves JE及其团队通过观察阑尾口粘膜的红斑、溃疡、充血糜烂以及粘膜变脆等内镜下特征来描述AOI/PARP[10-13]. 目前尚无统一的标准来定义PAI的内镜下特点. 根据周卫真等人的描述[14], AOI常呈现为回盲部周围阑尾开口处斑片状炎症的表现. 此外, 阑尾开口及其周围粘膜显示红肿、脆弱且存在粘液脓性改变的特征. 有研究提出了一种内镜炎症分级系统用于评估AOI阑尾口的炎症程度, 包括0级(无炎症)、1级(轻度水肿)、2级(中度炎症)和3级(明显炎症)[15]. 相较于AOI, PARP在内镜检查中呈现的特点是阑尾周围红斑且病变范围较小. 尤其在阑尾口周围的盲肠内, 可以清楚地观察到红斑病灶, 但这种病变不会波及右半结肠的黏膜[14]. 这些特征使医生能够通过内镜检查快速准确地识别和区分AOI和PARP, 从而明确它们在内镜检查中的不同表现.

2 PAI对于UC的诊断价值

目前, 在炎症性肠病的鉴别诊断中, 跳跃性炎症通常被认为是克罗恩病(Crohn's disease, CD)的典型炎症特征, 但近期的研究越来越多地表明UC也可能存在跳跃性炎症的情况. 这首次在1958年, 由Lumb和Protheroe提出[8]. 随着研究的深入进行, 学者们发现UC不仅可能出现跳跃性炎症, 而且其主要表现在阑尾周围远端区域引起的炎症反应. 近年来, 越来越多的国内外研究都表明, 当PAI合并直肠炎时, 对UC的诊断具有重要的提示意义[1,10]. 2020年, 邓澎[16]及其团队成员开展了AOI/PARP对远端结直肠炎患者前瞻性研究表明, AOI合并远端结肠炎的患者诊断UC的特异性高达95.2%, 但敏感性仅为28.3%. 该研究证明了AOI合并结直肠炎患者对可以提高对UC的诊断效率, 然而孤立性AOI(不合并远端结肠炎患者)对UC的诊断并无提示意义. 2022年, Deng等[17]开展的一项前瞻性研究也表明, 伴有AOI的远端结直肠炎的患者UC阳性诊断率高于(96.5%)无AOI的患者(78.0%). 此外, AOI对UC诊断的特异性为95.2%, 敏感性为28.3%.

3 PAI与UC的免疫相关性

阑尾最初被认为是进化上的冗余器官, 但随着人们认识的不断深入, 越来越多的观点认为阑尾不仅是人体的免疫场所, 还是UC发生的初始部位[14], 与UC的发生发展有着密不可分的免疫相关性. 尽管UC的病因始终没有明确, 但由于肠道微生物和免疫系统在肠道中密切相关, 所以在讨论PAI与UC的免疫相关性时, 主要从以上两方面展开.

Peloquin等[18]建立的炎症性肠病动物模型显示, 无菌环境下肠道炎症显著减少, 表明肠道微生物在UC的发展中扮演了关键角色. 生物膜是寄居在糖蛋白、多糖和免疫球蛋白基质中的微生物和其他菌群的群落. 优势生物膜与宿主形成双赢关系, 宿主获得粘膜免疫耐受, 微生物则获得生存优势[19,20]. 在UC患者中, 产生粘蛋白的杯状细胞减少, MUC2水平下降, 导致结肠粘膜层变薄、破裂, 从而改变了肠道微生物组成, 破坏了优势生物膜, 导致肠道致病菌增多并侵入肠上皮细胞, 引发结肠炎症[21,22]. 与结肠相比, 阑尾的生物膜似乎更为丰富, 被认为是稳定生物膜的"安全屋"[23], 而分泌型Ig A(sIg A)和黏蛋白是构建生物膜的重要组成部分[24]. sIg A和黏蛋白都是由B细胞产生, UC患者的B细胞会减少, sIg A和黏蛋白便会相应地减少, 阑尾的生物膜功能便受到破坏. 有一种假说认为, 肠道微生物通过阑尾生物膜与结肠的相互作用影响宿主, UC患者的生物膜被破坏后, 阑尾生物膜释放的致病菌可能会重新填充结肠, 加剧炎症发展[25], 但仍需要更多的实验研究来证实. 阑尾聚集的大量肠道菌群构建了生物膜, 生物膜遭到破坏后致病菌充填结肠导致UC炎症的发展提示了远端结肠炎的患者合并的PAI可能就是UC患者的"跳跃性病变".

近年来, 细胞因子失衡和活化的CD4+ T细胞产生的炎症介质在UC的发病机制中扮演着重要角色. Matsushita等[11]根据阑尾中CD4/CD8比率的增加以及CD4+CD69+ T细胞的主要浸润情况, 得出结论: 阑尾可能是UC发展的初始部位. 在UC患者的发炎粘膜中, 淋巴细胞, 尤其是CD4+T细胞广泛浸润, 这些激活的CD4+ T细胞表现出增加的细胞毒活性并分泌细胞因子, 从而增强炎症状态并导致组织损伤[26]. 研究人员发现, 在UC患者的阑尾中, 早期活化CD4+ T细胞的比例显著增加, 但成熟活化CD4+ T细胞的比例并未显著增加, 这都证明了阑尾可能是UC发生的启动部位.

4 阑尾切除术与UC的发生率之间的关联

经过观察性研究, 不同人群的结果一致显示, 常规用于治疗阑尾炎的阑尾切除手术可以预防UC[27-30]. Ali Kiasat及其研究团队进行了一项长达40年的回顾性队列研究, 探讨了阑尾切除手术与IBD之间的关系. 研究结果表明[31], 在儿童中进行阑尾切除手术可以显著降低患IBD的风险, 调整后风险比(aHR)为0.48(0.42-0.55). 此外, 阑尾切除手术对UC的风险降低幅度最大, 为0.30(0.25-0.36), 对CD的风险降低幅度为0.82(0.68-0.97). 一项通过对瑞典和丹麦人口登记处的综合数据进行分析发现[32], 没有患阑尾炎的阑尾切除手术与UC的风险无关, 但是对于年龄小于20岁的阑尾炎行阑尾切除手术与UC的风险降低有关. 对于已确诊UC的患者, 是否行阑尾切除术仍存在争议[33]. 在2018年的一项研究中, 探讨了中国UC患者接受阑尾切除手术与疾病进程之间的关系. 该研究发现, 接受阑尾切除手术的UC患者疾病受累程度较轻. 阑尾与UC的免疫相关性可能解释了年轻患者在患阑尾炎时接受阑尾切除术后, UC发生的概率较低且病程较轻这一现象. 这可能与阑尾切除后, 肠道不再接收来自阑尾输入的致病菌有关. 此外, 切除的阑尾对结肠的免疫致病因素也不存在. 进行的多元分析显示, 阑尾切除手术与疾病部位存在显著相关性[34], 但并未观察到其对UC的疾病严重程度、免疫抑制治疗或结肠切除手术需求产生影响. 此外, 根据2002年澳大利亚的研究[35]和2015年韩国的研究[36], 阑尾切除手术似乎并不影响UC的临床病程. 然而, 法国研究人员则发现, 过去的阑尾切除手术与较不严重的UC病程有关[37]. 而Myrelid等[38]的研究则表明, UC患者行阑尾切除术, 会带来不良的预后. 因此, 对于UC患者是否应该进行阑尾切除手术, 目前仍未达成共识(阑尾切除术与成人UC的受累程度或预后之间的关系见表1), 需要进一步的研究以明确其影响. 临床医生在评估患者病情时, 也应该结合自身的临床经验, 进行更加全面准确的评估. 在20岁以前患阑尾炎的青少年群体中, 建议进行阑尾切除手术. 然而, 对于未患阑尾炎的健康人群, 目前并不建议进行预防性的阑尾切除手术以降低UC的发生风险.

表1 阑尾切除术与成人UC的受累程度或预后之间的关系.
作者/年份UC的受累程度或预后
接受阑尾切除术保守治疗
Chen等, 2018[34]降低NA
Selby等, 2002[35]不影响不影响
Lee等, 2015[36]不影响不影响
Cosnes等, 2002[37]降低NA
Myrelid等, 2017[38]增加NA
UC: 溃疡性结肠炎; NA: 纳入研究未提供相应数据.
5 PAI对UC预后的影响

仅表现为孤立性PAI而未确诊UC的患者并没有足够的证据支持其最终发展为炎症性肠病. 需要注意的是, 非炎症性肠病所致的PAI往往在服用5-氨基水杨酸类药物6个月后溃疡会消失. 定期随访检查溃疡消失情况, 并结合多点结肠活检有助于进一步确认诊断. 此外, 这类患者通常预后较好. 然而, 根据2021年Pär Myrelid发表的一项罕见病例[39], 有一位患者在发现孤立的PAI后, 经过一年的时间被确诊为UC并合并了阑尾腺癌. 这个案例表明UC患者合并阑尾癌与非炎症性癌发生途径之间可能存在关联, 这类患者的预后往往较差. 此外, 有研究表明, 对于处于临床缓解期的UC患者, 合并PAI并不会影响复发[40], 然而, 在UC处于活动期时, 合并PAI不仅会增加复发的风险, 还可能加剧患者的炎症程度, 进而导致预后恶化[41]. 因此, 对于合并PAI的UC患者而言, 临床医生的首要任务是长期控制病情, 使其保持在缓解期, 以避免病情恶化. 在对孤立性PAI患者进行随访治疗时, 除了要警惕存在炎症性肠病的可能性外, 还需要关注阑尾本身是否发生恶变的情况. 而在PAI合并直肠炎时, 则需警惕UC的可能.

6 结论

PAI在患有结肠远端炎症的UC患者中被视为"跳跃性病变", 为UC的诊断提供了新方向. PAI在内镜下通常表现为AOI和PARP两种形式, 但目前缺乏统一的内镜标准来定义它们, 仍需基于临床经验并进一步研究以建立标准. 针对是否进行阑尾切除术来预防UC, 建议根据具体情况决定. 对于20岁以下的青少年患者, 若出现阑尾炎, 建议阑尾切除; 但对健康人群, 预防性切除不推荐. 大量的研究显示[27-29,32,42], 对于有一级亲属患UC的人群, 在20岁之前阑尾切除可有效预防UC. 然而, 对于UC合并PAI的患者, 是否需阑尾切除仍存在争议, 需进一步研究阐明其时机和诊断的重要性. 对于早期且病情较轻的UC患者, 口服5-氨基水杨酸药物可在内镜下缓解但在组织学上未必缓解. 这些患者可能在内镜下发现孤立性PAI而其他肠道无明显异常, 但病理活检却显示肠道炎症. 因此, 建议对这类患者进行多部位、多点肠道组织活检, 以避免漏诊UC. 研究表明[43], 存在PAI的UC患者往往需要更严格的治疗, 且可能出现更多并发症. 因此, 多点活检对早期识别和干预至关重要, 有助于制定全面的治疗方案并改善预后. 未来的研究应聚焦于如何实现UC合并PAI患者的内镜下和组织学双重缓解, 以提高UC患者的生存率.

学科分类: 胃肠病学和肝病学

手稿来源地: 浙江省

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科学编辑:张砚梁 制作编辑:张砚梁

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