免疫检查点抑制剂治疗结直肠癌患者耐药的机理及其干预治疗

摘要

免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors, ICIs)在黑色素瘤治疗中展现出的显著疗效, 推动了其在多种实体瘤治疗中的广泛应用, 目前已成为肿瘤治疗的主要手段之一, 特别是在结直肠癌领域展现出巨大的潜力. 然而在长期大样本的研究中发现其反应性偏低, 存在原发性耐药与获得性耐药问题, 严重影响治疗效果. 本文拟对ICIs治疗结直肠癌患者耐药的机理及其干预治疗的研究进展作一综述, 旨在为临床解决ICIs耐药问题提供新的思路.

关键词: 免疫检查点抑制剂; 免疫治疗; 结直肠癌; 耐药

核心提要: 本文对免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors, ICIs)治疗结直肠癌耐药机理的研究进展作一综述, 从原发性耐药机制与继发性耐药机制两个方面进行归纳总结, 并从临床实际出发探讨如何对免疫治疗耐药问题进行干预, 旨在为临床解决ICIs耐药问题提供新的思路.

Mechanism of immune checkpoint inhibitor resistance in colorectal cancer patients and its interventional strategies

Mei-Qi Zhang, Hei-Ying Jin, Jun Wang, Lei Shu

Mei-Qi Zhang, Hei-Ying Jin, Jun Wang, Lei Shu, The Second Affiliated Hospital of Nanjing University of Chinese Medicine, Nanjing 210017, Jiangsu Province, China

Supported by: Science and Technology Project of Jiangsu Province, No. BE2023786; Postgraduate Practical Innovation Programme Project of Jiangsu Province, No. SJCX24_1021.

Corresponding author: Hei-Ying Jin, Professor, The Second Affiliated Hospital of Nanjing University of Chinese Medicine, No. 23 Nanhu Road, Jianye District, Nanjing 210000, Jiangsu Province, China. jinheiying@hotmail.com

Received: July 12, 2024
Revised: August 4, 2024
Accepted: August 14, 2024
Published online: September 28, 2024

Abstract

The remarkable efficacy demonstrated by immune checkpoint inhibitors (ICIs) in melanoma treatment has driven their widespread use in the treatment of a variety of solid tumours, and they have now become one of the mainstays of oncology treatment, especially in the field of colorectal cancer, where they have demonstrated great potential. However, in long-term large-sample studies, it was found that the response to ICIs is low, and there are problems of primary and acquired resistance, which seriously affect their therapeutic effect. In this paper, we will review the mechanism of resistance to ICIs in patients with colorectal cancer and the progress in research of interventional strategies for ICI resistance, aiming to provide new ideas for the solution of the problem of clinical drug resistance to ICIs.

Key Words: Immune checkpoint inhibitors; Immunotherapy; Colorectal cancer; Resistance

0 引言

结直肠癌在全球恶性肿瘤中的发病率和死亡率已分别列居第3位和第2位[1], 由于其发病较为隐匿, 早期无明显症状, 多数结直肠癌患者首次确诊即为中晚期或已发生远处转移, 尽管经过综合治疗, 其5年生存率仍徘徊在50%-60%的较低水平[2]. 目前对于中晚期的结直肠癌除了手术、化疗、放疗等传统治疗外, 靶向治疗与免疫治疗也发挥了一定的作用, 但是仍有部分结直肠癌患者, 在经过一线、二线化疗后疗效较差, 被称为难治性结直肠癌. 难治性结直肠癌患者是指既往至少接受过2种标准化疗方案或分子靶向治疗, 且治疗后疾病进展, 进入三线治疗期的患者, 对于此类患者能选择的治疗药物非常有限.

免疫检查点抑制剂在结直肠癌的治疗中发挥了一定的作用. ICIs主要作用于程序性死亡受体-1(programmed death receptor-1, PD-1)、程序性死亡配体-1(programmed death ligand-1, PD-L1)和细胞毒性T淋巴细胞相关抗原等关键性免疫检查点分子, 通过阻断肿瘤细胞免疫逃逸的关键通路, 帮助免疫细胞识别肿瘤细胞, 从而激活患者自身的免疫反应, 达到治疗癌症的目的. 2017年美国食品药品监督管理局首次批准帕博利珠单抗和纳武利尤单抗应用于治疗DNA错配修复缺陷(DNA mismatch repair-deficient, dMMR)/微卫星高度不稳定(microsatellite instability-high, MSI-H)型的转移性结直肠癌患者, 并取得了显著的治疗效果[3]. 然而在长期临床应用中发现其反应性偏低, 存在耐药问题. 目前研究表明, 仅dMMR/MSI-H型结直肠癌患者可从ICIs治疗中明显获益(此类患者只占全部肠癌患者的15%-20%), 对于更多的DNA错配修复正常(DNA mismatch repair-proficient, pMMR)、微卫星稳定(microsatellite stable, MSS)或微卫星低度不稳定型大肠癌患者, ICIs并不能提供满意的临床疗效. Le等[4]使用帕博利珠单抗治疗转移性结直肠癌, 结果显示dMMR型患者(n = 10)的客观缓解率(objective mitigation rate, ORR)为40%, 而pMMR型患者(n = 18)的ORR为0%. 此外, 即使初始对ICIs敏感的患者, 在接受一段时间的治疗后有一部分患者也会出现耐药. 根据耐药出现的时间, 可分为: (1)原发性耐药: 患者对初次免疫治疗无反应; (2)继发性耐药(获得性耐药): 患者初始对免疫治疗产生阳性反应, 在一段时间后表现出耐药, 导致疾病复发或进展. 为深入了解ICIs的耐药机制, 以期为临床解决免疫治疗耐药问题提供新的思路, 本文对ICIs治疗结直肠癌患者耐药机理及其预防的相关研究进展作一综述.

1 结直肠癌ICls原发性耐药机制

1.1 肿瘤表面新抗原的缺失

肿瘤表面新抗原是一类肿瘤特异性抗原, 在主要组织相容性复合物(major histocompatibility complex, MHC)分子的作用下被细胞毒性T淋巴细胞细胞识别, 从而激活机体的免疫系统, 诱导机体产生特异性抗肿瘤免疫反应, 提高免疫治疗疗效[5]. 低肿瘤突变负荷(tumor mutation burden, TMB)、微卫星稳定、DNA错配修复基因完整是导致肿瘤新抗原减少的主要原因. TMB是指特定基因组序列中体细胞突变的数量, 肿瘤特异性突变基因可产生新的蛋白, 这些蛋白或其降解产物被MHC分子递呈至肿瘤细胞表面形成肿瘤新抗原[6]. MMR基因负责识别及修复DNA复制或重组过程中产生的碱基错配, 其突变导致细胞丧失碱基修复的能力, 肿瘤突变负荷升高和微卫星序列改变, 最终可能转变为MSI-H型结直肠肿瘤, 并且dMMR/MSI-H型患者肿瘤细胞中DNA突变的积累会促进肿瘤新抗原的产生[7]. 另有研究表明[8,9], 表观遗传改变, 如DNA甲基化、染色体结构重塑、组蛋白修饰和微小RNA的调控等, 会通过影响抗原的生成与递呈, 以及沉默PD-L1等蛋白在肿瘤表面的表达, 从而导致ICIs耐药的产生.

1.2 PD-L1表达异常

免疫治疗的主要目的是通过特异性单克隆抗体抑制PD1/PD-L1通路, 若肿瘤细胞表面 PD-L1异常过量表达或PD-L1缺乏都可能导致免疫治疗原发性耐药发产生. 研究表明, 多种机制可能导致肿瘤细胞PD-L1表达异常. 激酶Janus/转录因子STAT(janus kinase/signal transducer and activator of transcription, JAK/STAT)通过上调PD-L1的表达促进肿瘤抗原的产生, 是机体出现免疫耐受的关键通路之一[10]. JAK1主要影响干扰素-γ(interferon-γ, IFN-γ)主导的免疫应答和MHC-Ⅰ/Ⅱ的表达, 而JAK2则促进IFN-γ诱导的STAT5磷酸化以及PD-L1的表达[11], 二者的异常都可能导致免疫治疗的耐药.

1.3 IFN-γ信号通路基因突变

IFN-γ是一种由T细胞和自然杀伤细胞(natural killer cell, NK)产生的促炎细胞因子, 在肿瘤发展中起双向作用[12]. 一方面, IFN-γ通过与Ⅱ型IFN受体IFNGR1/IFNGR2结合, 可磷酸化激活JAK1/JAK2, 进而诱导干扰素反应因子的表达, 抑制肿瘤细胞增殖并诱导凋亡, 发挥抗肿瘤作用[13]. 另一方面, IFN-γ通过诱导肿瘤抗原丢失、上调肿瘤细胞中PD-L1和吲哚胺2,3-双加氧酶1的表达, 募集髓源性抑制细胞(myeloid-derived suppressor cells, MDSCs)和肿瘤相关巨噬细胞(tumor-associated macrophages, TAMs)到肿瘤部位, 导致肿瘤免疫逃逸, 发挥促肿瘤作用[14]. 研究发现, 在结直肠癌、肺癌、前列腺癌和浸润性乳腺癌的患者中, 约6%-12%的病例存在JAK1/2的缺失突变, 当IFN-γ信号通路相关基因发生高频突变, 会阻碍肿瘤细胞对IFN-γ的响应, 导致PD-L1表达的缺失, 导致免疫治疗的原发性耐药[15].

1.4 CD8⁺T细胞浸润减少

CD8⁺T细胞在肿瘤局部的产生及浸润是其发挥抗肿瘤作用的先决条件. 根据免疫细胞浸润程度, 肿瘤细胞可被分为免疫沙漠型、免疫排斥型和免疫炎症型[16]. 其中, 免疫沙漠型与免疫排斥型也被称为"冷肿瘤", CD8⁺T细胞浸润比例较低, ICIs几乎无法发挥作用, 从而导致免疫治疗原发耐药的发生, CD8⁺T细胞的浸润减少与磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B(phosphoinositide 3-kinase/protein kinase B, PI3K/AKT)、Wnt配体/β-连环蛋白(Wnt/β-catenin)、丝裂原活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinases, MAPK)等信号通路的异常有关(图1).

图1 PI3K, WNT/β-catenin与MAPK信号通路图解. PI3K/AKT: 磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B; Wnt/β-catenin: Wnt配体/β-连环蛋白; MAPK: 丝裂原活化蛋白激酶; PI3K/AKT: 磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B; Wnt/β-catenin: Wnt配体/β-连环蛋白; MAPK: 丝裂原活化蛋白激酶; Ligand: 配体; GPCRs: G蛋白偶联受体; RTKs: 受体酪氨酸激酶; PI: 磷脂酰肌醇; PTEN: 人第10号染色体缺失的磷酸酶及张力蛋白同源的基因; PH Domain: 普列克底物蛋白同源结构域; PDK1: 3-磷酸肌醇依赖性蛋白激酶1; mTOR: 雷帕霉素靶蛋白; MEK: 丝裂原活化蛋白激酶激酶; ERK: 细胞外信号调节激酶; MSK: 丝裂原和应激激活的蛋白激酶; LRP5/6: 低密度脂蛋白受体相关蛋白5/6; Frizzled: 卷曲蛋白; Axin: 轴抑制蛋白; P: 磷; DVL: 散乱蛋白; GSK-3β: 糖原合酶激酶-3β; APC: 大肠腺瘤性息肉蛋白; ErbB1/EGFR: 表皮生长因子受体; ErbB2/HER2: 表皮生长因子受体-2; GRB2: 生长因子受体结合蛋白2; Afatinib: 阿法替尼; Extracellular: 细胞外; Cellular Membrane: 细胞膜; Cytoplasm: 细胞质; Nucleus: 细胞核.

1.4.1 磷酸酶和张力蛋白同源蛋白(phosphatase and tensin homolog, PTEN)表达缺失: PTEN是首个被发现的具有磷酸酶活性的抑癌基因, 主要通过拮抗PI3K-AKT信号通路来发挥抑癌功能. PI3K/Akt通路通过调控肿瘤细胞的增殖、调节凋亡和自噬、加速肿瘤侵袭及转移、促进肿瘤血管生成等多种方式影响CRC的发生发展[17]. PTEN表达缺失导致PI3K通路增强, 增加肿瘤免疫抑制蛋白的表达, 抑制 CD8⁺T细胞的浸润进而降低ICIs的疗效[18].

1.4.2 Wnt/β-catenin信号通路持续激活: 除PI3K通路外, Wnt/β-catenin信号通路的持续激活也可减少CD8⁺T细胞向肿瘤细胞的浸润. Wnt信号的激活可抑制趋化因子(chemoattractant cytokine ligand, CCL)4的表达, CCL4是一种趋化因子, 能够吸引具有较强抗原呈递能力的CD103⁺DC细胞, CCL4的表达减少导致肿瘤组织中CD103⁺DC浸润减少, 初始CD8⁺T细胞活化障碍, 从而导致免疫逃逸[19,20].

1.4.3 MAPK通路的异常激活: MAPK通路的异常激活可上调PD-L1、血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF）及白介素(interleukin, IL)-8等的表达, 使CD8⁺T细胞的浸润减少, 从而阻碍抗肿瘤免疫反应[15]. 使用MAPK抑制剂与PD-1/PD-L1单抗联合治疗, 可以促进结直肠癌小鼠模型中巨噬细胞的极化, 增强IFN-γ的表达, 促进CD8⁺T细胞增殖[21].

2 结直肠癌ICls继发性耐药机制

2.1 β2-M缺失

β2-微球蛋白(β2-microglobulin, β2-M)是一种小分子球蛋白, 它与MHC-Ⅰ重链结合, 形成人类白细胞抗原-Ⅰ(human leukocyte antigen-Ⅰ, HLA-Ⅰ). HLA-Ⅰ是肿瘤细胞表面的重要抗原提呈分子. 当β2-M存在缺陷或突变时, HLA-Ⅰ表达水平下降, 导致无法向肿瘤淋巴浸润细胞提呈新抗原, 从而无法激活CD8⁺T细胞, 促进肿瘤的免疫逃逸, 并导致免疫治疗耐药[22,23]. 全外显子组测序的结果表明, 对免疫治疗耐药的MSI-H型结直肠患者存在β2-M的双等位基因缺失和截短突变[24].

2.2 免疫抑制细胞增多

ICIs在各种肿瘤类型的临床实践中得到广泛应用, 但许多对ICIs有反应的肿瘤在治疗后期会产生抗药性, 造成这种现象的一个重要因素是肿瘤微环境中免疫抑制性细胞增多, 主要包括调节性T细胞(regulatory T cells, Tregs)、MDSCs和TAMs中的M2型巨噬细胞等, 通过抑制CD8⁺T细胞的活化、增殖及杀伤功能, 介导ICIs耐药的发生[25].

Tregs是一类抑制免疫系统的CD4⁺T细胞. Tregs通过释放免疫抑制性细胞因子(包括IL-10、IL-35和转化生长因子-β(transforming growth factor-β, TGF-β)等)[26]、表达CD25与效应T细胞竞争性结合IL-2[27]等机制抑制CD8⁺T细胞的增殖与活化, Treg聚集可使PD-L1抑制剂诱导的抗肿瘤免疫无法持续或抵抗. Fong等[28]的研究表明, 在CRC小鼠模型中鸡乳杆菌的代谢产物吲哚-3-羧酸通过抑制Treg分化, 增强了CD8⁺T细胞功能, 从而提高了抗PD-1对CRC的疗效.

MDSCs是来源于骨髓祖细胞和未成熟髓细胞的一组异质性细胞, 是树突状细胞、巨噬细胞和粒细胞的前体. 与Tregs相似, MDSC也通过促进IL-10、TGF-β等免疫抑制性细胞因子的分泌等方式创造免疫抑制性微环境, 抑制CD8⁺T细胞的功能[29]. 同时, MDSCs通过细胞膜结合TGF-β, 减少自然杀伤细胞2族成员D的表达, 抑制NK细胞的功能[30]. 此外, MDSCs还能通过促进肿瘤衍生外泌体和低氧诱导因子-1表达大量PD-L1, 从而抑制T细胞活性, 损害肿瘤的免疫识别[31].

TAMs可分化为具有抗肿瘤效应的M1型巨噬细胞和具有促肿瘤作用的M2型巨噬细胞, 由于M2的数量远超M1, 一般TAMs数目越多, 越容易发生免疫治疗耐药[32]. M2型巨噬细胞通过分泌抑制性细胞因子(如IL-10、TGF-β等)和趋化因子(如CCL-17、CCL-18、CCL-22等)募集Tregs细胞, 促进免疫抑制微环境的形成[33]. 同时M2型巨噬细胞以脂肪酸氧化供给肿瘤细胞大量的ATP, 并通过分泌血管生长相关因子(VEGF、胰岛素样生长因子等)和基质金属蛋白酶, 帮助促进血管生成和肿瘤生长, 最终导致ICIs耐药的发生[34,35]. 此外, Liu等[36]研究发现, M2型巨噬细胞还可通过分泌TGF-β促进HIF-α/TRIB3轴, 激活Wnt/β-catenin信号通路, 从而促进肿瘤的侵袭和转移.

2.3 肠道微生物群改变

肠道微生物群是肿瘤微环境的重要组成部分, 可通过肠粘膜屏障破坏、诱导炎症反应、释放毒素、影响代谢、DNA损伤、触发胃肠道局部乃至全身的免疫失调等多种方式直接参与结直肠癌的发生、发展, 影响肿瘤免疫治疗的疗效[37]. He的研究发现[38], 肠道菌群通过其代谢产物丁酸盐增加CD8⁺T细胞中DNA结合抑制物2(inhibitor of DNA binding 2, ID2)的表达, ID2是免疫细胞发育和分化过程中的关键转录调控分子, 通过调节IL-12信号通路, 促进CD8⁺T细胞的抗肿瘤免疫应答, 提高抗肿瘤治疗的疗效, 若长期使用抗生素, 破坏肠道菌群结构和组成, 会导致ICIs治疗效果减弱. 一项回顾性研究发现, 抗生素的使用与较差的无进展生存期(progression-free survival, PFS)和总生存期(overall survival, OS)显著相关, 特别是对于在ICIs治疗开始前使用抗生素的患者[39].

2.4 铁死亡抑制

铁死亡是一种依赖于铁诱导的脂质过氧化的新型程序性细胞死亡. 铁死亡的发生受到铁离子的代谢及其氧化还原反应、脂质过氧化、核转录因子Nrf2、系统X_c^-、抑癌基因p53、NADP(H)及硒等的影响[40]. 铁死亡具有免疫原性, 能够促进树突状细胞的成熟并激活T细胞介导的适应性免疫反应[41]. 研究发现, 细胞中活性氧和谷胱甘肽的水平显著低于健康结肠细胞[42]. 此外, 肠道负责调节铁离子的吸收和释放, 肿瘤细胞可能通过负调控铁死亡, 增强其氧化应激防御能力, 从而导致免疫治疗耐药发生[43], 这为通过诱导铁死亡逆转癌症耐药提供了思路.

3 免疫检查点抑制剂耐药的干预治疗

3.1 联合治疗

多数肿瘤治疗情况显示, 联合治疗可以显著提高治疗有效率. 目前也有许多临床试验正在进行, 通过不同ICIs联用、以及ICIs与化疗、放疗、抗血管生成药物、分子靶向药物等联合使用等方式, 评估治疗CRC的疗效. 化疗和放疗可诱导肿瘤细胞免疫原性死亡, 进而激活免疫反应[44]. AtezoTRIBE是一项前瞻性、开放标签的II期对照研究, 纳入了218例不可一期切除的mCRC患者, 结果显示与单纯FOLFOXIRI+贝伐珠单抗方案比较, 联合阿替利珠单抗有效延长患者PFS(11. 5 mo vs 13.1 mo), 并且没有增加不良反应[45]. 抗血管生成药物通过诱导肿瘤血管退化, 改善肿瘤微环境的缺氧和低pH状态, 促进免疫细胞的募集和增殖, 同时上调PD-L1的表达、减少免疫抑制细胞, 增加CD8⁺T细胞的浸润及其抗肿瘤活性[46]. 一项Ⅰb/Ⅱ期临床试验纳入42例pMMR晚期mCRC患者, 接受瑞戈菲尼联合特瑞普利单抗治疗, 结果显示ORR为15.2%, 疾病控制率(disease control rate, DCR)为36.4%, 中位PFS和中位OS分别为2.1 mo和15.5 mo, 显示出一定的治疗效果[47].

3.2 调节肠道菌群

肠道菌群作为肿瘤微环境的重要组成部分, 通过饮食干预、肠道细菌移植或口服益生菌等方式改善肠道微生物群的丰度与组成, 可以调节机体免疫反应, 改善ICIs的治疗敏感性[48]. Zhao等进行的一项开放性、单臂、Ⅱ期试验显示, 利用粪菌移植联合替雷丽珠单抗和呋喹替尼治疗MSS难治性mCRC, 结果显示中位PFS为9.6 mo, 中位OS为13.7 mo, ORR为20%, DCR为95%, 无治疗相关死亡病例, 在难治性MSS转移性结直肠癌中显示出较好的生存率和可控的安全性[49].

3.3 中医药治疗

近年来随着对癌症治疗研究的深入, 中医以其独的理论体系和治疗优势, 已逐渐成为结直肠癌综合治疗的手段之一. 中医认为, 结直肠癌发病的根源在于正气虚损、邪毒入侵, 脾肾虚弱为发病之本, 痰瘀、湿热是其外在表象, 在此基础上确立"扶正祛邪"为结直肠癌的基本治则, 在临床实践中取得了良好的治疗效果. 葛根芩连汤是治疗结直肠癌的经典方剂, 具有清泄里热功效, 其作用机制可能与下调Wnt/β-catenin信号通路、调节鞘磷脂和甘油磷脂的脂质代谢途径、改善肠道菌群、重塑肿瘤微环境有关[50,51]. Deng等[52]的一项研究表明参苓白术汤可以促进替雷利珠单抗的起效时间和抑瘤效果, 可恢复Tregs等免疫细胞平衡, 其机制可能跟肠道菌群中瘤胃球菌丰度增加相关. 中药由于其多靶点、多通路、多途径作用的特点, 其作用机制仍值得深入探讨, 但并不影响其在结直肠癌中的实际应用和疗效, 大量临床证据表明, 中医药在解毒增效、调节机体免疫功能、改善生活质量以及延长生存期等方面效果显著.

4 结论

免疫治疗改变了肿瘤治疗的传统格局, 为结直肠癌患者尤其是晚期转移的患者提供了新的治疗选择, 但高耐药率成为阻碍其临床疗效发挥的最大障碍. 深入了解免疫治疗耐药的发生机制, 通过联合用药、改善肠道微生物群、结合中国传统医学等方式, 制定合理的应对策略, 是提高免疫治疗的响应率、使更多患者获益的关键.

备注

学科分类: 胃肠病学和肝病学

手稿来源地: 江苏省

同行评议报告学术质量分类

A级 (优秀): 0

B级 (非常好): B

C级 (良好): C, C

D级 (一般): 0

E级 (差): 0

科学编辑:张砚梁 制作编辑:张砚梁

参考文献

1.	Sung H, Ferlay J, Siegel RL, Laversanne M, Soerjomataram I, Jemal A, Bray F. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin. 2021;71:209-249.  [PubMed]  [DOI]

2.	陈 万青, 李 霓, 兰 平, 陈 宏达, 杜 灵彬, 孙 凤, 黎 国威, 何 晓生, 王 乐, 李 子一, 朱 陈, 卢 明, 曹 毛毛, 孙 殿钦, 何 思怡, 李 贺, 杨 卓煜. 中国结直肠癌筛查与早诊早治指南(2020, 北京). 中国肿瘤. 2021;30:1-28.  [PubMed]  [DOI]

3.

Overman MJ, McDermott R, Leach JL, Lonardi S, Lenz HJ, Morse MA, Desai J, Hill A, Axelson M, Moss RA, Goldberg MV, Cao ZA, Ledeine JM, Maglinte GA, Kopetz S, André T. Nivolumab in patients with metastatic DNA mismatch repair-deficient or microsatellite instability-high colorectal cancer (CheckMate 142): an open-label, multicentre, phase 2 study. Lancet Oncol. 2017;18:1182-1191.  [PubMed]  [DOI]

4.

Le DT, Uram JN, Wang H, Bartlett BR, Kemberling H, Eyring AD, Skora AD, Luber BS, Azad NS, Laheru D, Biedrzycki B, Donehower RC, Zaheer A, Fisher GA, Crocenzi TS, Lee JJ, Duffy SM, Goldberg RM, de la Chapelle A, Koshiji M, Bhaijee F, Huebner T, Hruban RH, Wood LD, Cuka N, Pardoll DM, Papadopoulos N, Kinzler KW, Zhou S, Cornish TC, Taube JM, Anders RA, Eshleman JR, Vogelstein B, Diaz LA. PD-1 Blockade in Tumors with Mismatch-Repair Deficiency. N Engl J Med. 2015;372:2509-2520.  [PubMed]  [DOI]

5.	Lybaert L, Lefever S, Fant B, Smits E, De Geest B, Breckpot K, Dirix L, Feldman SA, van Criekinge W, Thielemans K, van der Burg SH, Ott PA, Bogaert C. Challenges in neoantigen-directed therapeutics. Cancer Cell. 2023;41:15-40.  [PubMed]  [DOI]

6.	辇 伟奇, 聂 勇战, 应 建明, 张 海伟, 章 必成, 申 鹏, 王 宏伟. 肿瘤突变负荷检测及临床应用中国专家共识(2020年版). 中国癌症防治杂志. 2020;12:485-494.  [PubMed]  [DOI]

7.	王 艳. DNA错配修复蛋白缺失在结直肠癌患者中的临床病理特征. 昆明医科大学.  2023.  [PubMed]  [DOI]

8.	Bai J, Gao Z, Li X, Dong L, Han W, Nie J. Regulation of PD-1/PD-L1 pathway and resistance to PD-1/PD-L1 blockade. Oncotarget. 2017;8:110693-110707.  [PubMed]  [DOI]

9.	王 丽, 袁 会军, 钱 震, 李 甜甜, 刘 斌, 包 强伟. 结直肠癌中错配修复功能缺陷/微卫星不稳定状态与免疫检查点抑制剂治疗的研究进展. 中华病理学杂志. 2018;47:884-886.  [PubMed]  [DOI]

10.	Chen B, Hu J, Hu X, Chen H, Bao R, Zhou Y, Ye Y, Zhan M, Cai W, Li H, Li HB. DENR controls JAK2 translation to induce PD-L1 expression for tumor immune evasion. Nat Commun. 2022;13:2059.  [PubMed]  [DOI]

11.	Luo N, Formisano L, Gonzalez-Ericsson PI, Sanchez V, Dean PT, Opalenik SR, Sanders ME, Cook RS, Arteaga CL, Johnson DB, Balko JM. Melanoma response to anti-PD-L1 immunotherapy requires JAK1 signaling, but not JAK2. Oncoimmunology. 2018;7:e1438106.  [PubMed]  [DOI]

12.	Jorgovanovic D, Song M, Wang L, Zhang Y. Roles of IFN-γ in tumor progression and regression: a review. Biomark Res. 2020;8:49.  [PubMed]  [DOI]

13.

Garris CS, Arlauckas SP, Kohler RH, Trefny MP, Garren S, Piot C, Engblom C, Pfirschke C, Siwicki M, Gungabeesoon J, Freeman GJ, Warren SE, Ong S, Browning E, Twitty CG, Pierce RH, Le MH, Algazi AP, Daud AI, Pai SI, Zippelius A, Weissleder R, Pittet MJ. Successful Anti-PD-1 Cancer Immunotherapy Requires T Cell-Dendritic Cell Crosstalk Involving the Cytokines IFN-γ and IL-12. Immunity. 2022;55:1749.  [PubMed]  [DOI]

14.	Liu K, Huang J, Liu J, Li C, Kroemer G, Tang D, Kang R. HSP90 Mediates IFNγ-Induced Adaptive Resistance to Anti-PD-1 Immunotherapy. Cancer Res. 2022;82:2003-2018.  [PubMed]  [DOI]

15.

Shin DS, Zaretsky JM, Escuin-Ordinas H, Garcia-Diaz A, Hu-Lieskovan S, Kalbasi A, Grasso CS, Hugo W, Sandoval S, Torrejon DY, Palaskas N, Rodriguez GA, Parisi G, Azhdam A, Chmielowski B, Cherry G, Seja E, Berent-Maoz B, Shintaku IP, Le DT, Pardoll DM, Diaz LA, Tumeh PC, Graeber TG, Lo RS, Comin-Anduix B, Ribas A. Primary Resistance to PD-1 Blockade Mediated by JAK1/2 Mutations. Cancer Discov. 2017;7:188-201.  [PubMed]  [DOI]

16.	Chen DS, Mellman I. Elements of cancer immunity and the cancer-immune set point. Nature. 2017;541:321-330.  [PubMed]  [DOI]

17.	李 华, 王 捷虹. PI3K/Akt通路调控结直肠癌机制及中医药治疗研究进展. 中国实验方剂学杂志. 2023;29:254-263.  [PubMed]  [DOI]

18.

Peng W, Chen JQ, Liu C, Malu S, Creasy C, Tetzlaff MT, Xu C, McKenzie JA, Zhang C, Liang X, Williams LJ, Deng W, Chen G, Mbofung R, Lazar AJ, Torres-Cabala CA, Cooper ZA, Chen PL, Tieu TN, Spranger S, Yu X, Bernatchez C, Forget MA, Haymaker C, Amaria R, McQuade JL, Glitza IC, Cascone T, Li HS, Kwong LN, Heffernan TP, Hu J, Bassett RL, Bosenberg MW, Woodman SE, Overwijk WW, Lizée G, Roszik J, Gajewski TF, Wargo JA, Gershenwald JE, Radvanyi L, Davies MA, Hwu P. Loss of PTEN Promotes Resistance to T Cell-Mediated Immunotherapy. Cancer Discov. 2016;6:202-216.  [PubMed]  [DOI]

19.	Liu J, Xiao Q, Xiao J, Niu C, Li Y, Zhang X, Zhou Z, Shu G, Yin G. Wnt/β-catenin signalling: function, biological mechanisms, and therapeutic opportunities. Signal Transduct Target Ther. 2022;7:3.  [PubMed]  [DOI]

20.	Spranger S, Bao R, Gajewski TF. Melanoma-intrinsic β-catenin signalling prevents anti-tumour immunity. Nature. 2015;523:231-235.  [PubMed]  [DOI]

21.

Wang Y, Liu S, Yang Z, Algazi AP, Lomeli SH, Wang Y, Othus M, Hong A, Wang X, Randolph CE, Jones AM, Bosenberg MW, Byrum SD, Tackett AJ, Lopez H, Yates C, Solit DB, Ribas A, Piva M, Moriceau G, Lo RS. Anti-PD-1/L1 lead-in before MAPK inhibitor combination maximizes antitumor immunity and efficacy. Cancer Cell. 2021;39:1375-1387.e6.  [PubMed]  [DOI]

22.	Jhunjhunwala S, Hammer C, Delamarre L. Antigen presentation in cancer: insights into tumour immunogenicity and immune evasion. Nat Rev Cancer. 2021;21:298-312.  [PubMed]  [DOI]

23.	Schoenfeld AJ, Hellmann MD. Acquired Resistance to Immune Checkpoint Inhibitors. Cancer Cell. 2020;37:443-455.  [PubMed]  [DOI]

24.

Gurjao C, Liu D, Hofree M, AlDubayan SH, Wakiro I, Su MJ, Felt K, Gjini E, Brais LK, Rotem A, Rosenthal MH, Rozenblatt-Rosen O, Rodig S, Ng K, Van Allen EM, Corsello SM, Ogino S, Regev A, Nowak JA, Giannakis M. Intrinsic Resistance to Immune Checkpoint Blockade in a Mismatch Repair-Deficient Colorectal Cancer. Cancer Immunol Res. 2019;7:1230-1236.  [PubMed]  [DOI]

25.	朱 波. 肿瘤免疫治疗耐药机制与克服策略. 中国肿瘤生物治疗杂志. 2023;30:187-195.  [PubMed]  [DOI]

26.	高 西壮, 杨 永红, 于 伟, 朱 凤琴, 周 广玺. 调节性细胞死亡在炎症性肠病中的研究进展. 中华炎性肠病杂志. 2023;7:365-370.  [PubMed]  [DOI]

27.

Apert C, Galindo-Albarrán AO, Castan S, Detraves C, Michaud H, McJannett N, Haegeman B, Fillatreau S, Malissen B, Holländer G, Žuklys S, Santamaria JC, Joffre OP, Romagnoli P, van Meerwijk JPM. IL-2 and IL-15 drive intrathymic development of distinct periphery-seeding CD4(+)Foxp3(+) regulatory T lymphocytes. Front Immunol. 2022;13:965303.  [PubMed]  [DOI]

28.	Fong W, Li Q, Ji F, Liang W, Lau HCH, Kang X, Liu W, To KK, Zuo Z, Li X, Zhang X, Sung JJ, Yu J. Lactobacillus gallinarum-derived metabolites boost anti-PD1 efficacy in colorectal cancer by inhibiting regulatory T cells through modulating IDO1/Kyn/AHR axis. Gut. 2023;72:2272-2285.  [PubMed]  [DOI]

29.	Wu Y, Yi M, Niu M, Mei Q, Wu K. Myeloid-derived suppressor cells: an emerging target for anticancer immunotherapy. Mol Cancer. 2022;21:184.  [PubMed]  [DOI]

30.	Barry ST, Gabrilovich DI, Sansom OJ, Campbell AD, Morton JP. Therapeutic targeting of tumour myeloid cells. Nat Rev Cancer. 2023;23:216-237.  [PubMed]  [DOI]

31.	Poggio M, Hu T, Pai CC, Chu B, Belair CD, Chang A, Montabana E, Lang UE, Fu Q, Fong L, Blelloch R. Suppression of Exosomal PD-L1 Induces Systemic Anti-tumor Immunity and Memory. Cell. 2019;177:414-427.e13.  [PubMed]  [DOI]

32.	李 典. 免疫检查点PD-1/PD-L1抑制剂耐药机制与治疗策略的研究进展. 中外医疗. 2021;40:195-198.  [PubMed]  [DOI]

33.	Wu K, Lin K, Li X, Yuan X, Xu P, Ni P, Xu D. Redefining Tumor-Associated Macrophage Subpopulations and Functions in the Tumor Microenvironment. Front Immunol. 2020;11:1731.  [PubMed]  [DOI]

34.	秦 飞宇, 黄 朝晖, 殷 媛. 肿瘤相关巨噬细胞在结直肠癌免疫检查点抑制剂治疗耐受中的研究进展. 中华肿瘤防治杂志. 2024;31:437-441.  [PubMed]  [DOI]

35.

Min AKT, Mimura K, Nakajima S, Okayama H, Saito K, Sakamoto W, Fujita S, Endo H, Saito M, Saze Z, Momma T, Ohki S, Kono K. Therapeutic potential of anti-VEGF receptor 2 therapy targeting for M2-tumor-associated macrophages in colorectal cancer. Cancer Immunol Immunother. 2021;70:289-298.  [PubMed]  [DOI]

36.	Liu C, Zhang W, Wang J, Si T, Xing W. Tumor-associated macrophage-derived transforming growth factor-β promotes colorectal cancer progression through HIF1-TRIB3 signaling. Cancer Sci. 2021;112:4198-4207.  [PubMed]  [DOI]

37.	Wu J, Wang S, Zheng B, Qiu X, Wang H, Chen L. Modulation of Gut Microbiota to Enhance Effect of Checkpoint Inhibitor Immunotherapy. Front Immunol. 2021;12:669150.  [PubMed]  [DOI]

38.	He Y, Fu L, Li Y, Wang W, Gong M, Zhang J, Dong X, Huang J, Wang Q, Mackay CR, Fu YX, Chen Y, Guo X. Gut microbial metabolites facilitate anticancer therapy efficacy by modulating cytotoxic CD8(+) T cell immunity. Cell Metab. 2021;33:988-1000.e7.  [PubMed]  [DOI]

39.	Zhou J, Huang G, Wong WC, Hu DH, Zhu JW, Li R, Zhou H. The impact of antibiotic use on clinical features and survival outcomes of cancer patients treated with immune checkpoint inhibitors. Front Immunol. 2022;13:968729.  [PubMed]  [DOI]

40.	Zhang C, Liu X, Jin S, Chen Y, Guo R. Ferroptosis in cancer therapy: a novel approach to reversing drug resistance. Mol Cancer. 2022;21:47.  [PubMed]  [DOI]

41.	Deng J, Zhou M, Liao T, Kuang W, Xia H, Yin Z, Tan Q, Li Y, Song S, Zhou E, Jin Y. Targeting Cancer Cell Ferroptosis to Reverse Immune Checkpoint Inhibitor Therapy Resistance. Front Cell Dev Biol. 2022;10:818453.  [PubMed]  [DOI]

42.	Xie XT, Pang QH, Luo LX. Role of targeting ferroptosis as a component of combination therapy in combating drug resistance in colorectal cancer. World J Clin Oncol. 2024;15:375-377.  [PubMed]  [DOI]

43.	Lu B, Chen XB, Ying MD, He QJ, Cao J, Yang B. The Role of Ferroptosis in Cancer Development and Treatment Response. Front Pharmacol. 2017;8:992.  [PubMed]  [DOI]

44.	Fucikova J, Kepp O, Kasikova L, Petroni G, Yamazaki T, Liu P, Zhao L, Spisek R, Kroemer G, Galluzzi L. Detection of immunogenic cell death and its relevance for cancer therapy. Cell Death Dis. 2020;11:1013.  [PubMed]  [DOI]

45.

Cremolini C, Rossini D, Antoniotti C, Pietrantonio F, Lonardi S, Salvatore L, Marmorino F, Borelli B, Ambrosini M, Barsotti G, Di Stefano B, Masi G, Boccaccino A, Tamberi S, Tamburini E, Frassineti LG, Simionato F, Fontanini G, Boni L, Falcone A. LBA20 FOLFOXIRI plus bevacizumab (bev) plus atezolizumab (atezo) versus FOLFOXIRI plus bev as first-line treatment of unresectable metastatic colorectal cancer (mCRC) patients: Results of the phase II randomized AtezoTRIBE study by GONO. Annals of Oncology. 2021;32:S1294-S1295.  [PubMed]  [DOI]

46.	宁 臣功, 孙 岩波, 孙 锋. 免疫检查点抑制剂联合治疗在微卫星稳定型结直肠癌治疗中的研究进展. 肿瘤代谢与营养电子杂志. 2023;10:277-282.  [PubMed]  [DOI]

47.	Wang F, He MM, Yao YC, Zhao X, Wang ZQ, Jin Y, Luo HY, Li JB, Wang FH, Qiu MZ, Lv ZD, Wang DS, Li YH, Zhang DS, Xu RH. Regorafenib plus toripalimab in patients with metastatic colorectal cancer: a phase Ib/II clinical trial and gut microbiome analysis. Cell Rep Med. 2021;2:100383.  [PubMed]  [DOI]

48.	顾 家博, 刘 建磊, 张 春霞, 金 黑鹰, 韦 平, 孟 君, 徐 小龙. 肠道微生物群改善免疫检查点抑制剂耐药的研究进展. 中国比较医学杂志. 2023;33:114-119.  [PubMed]  [DOI]

49.

Zhao W, Lei J, Ke S, Chen Y, Xiao J, Tang Z, Wang L, Ren Y, Alnaggar M, Qiu H, Shi W, Yin L, Chen Y. Fecal microbiota transplantation plus tislelizumab and fruquintinib in refractory microsatellite stable metastatic colorectal cancer: an open-label, single-arm, phase II trial (RENMIN-215). EClinicalMedicine. 2023;66:102315.  [PubMed]  [DOI]

50.	吕 骥. 葛根芩连汤联合PD-1抑制剂通过重塑免疫微环境治疗结肠癌的机制研究. 河北医科大学.  2021.  [PubMed]  [DOI]

51.	王 楠, 方 兴刚, 廖 莎, 陈 璐, 黄 超, 曹 森林, 范 利锋. 葛根芩连汤基于Wnt/β-catenin信号通路对结肠癌模型大鼠肠道菌群作用机制研究. 辽宁中医药大学学报. 2023;25:49-53.  [PubMed]  [DOI]

52.	Deng X, Zhang C, Yang Y, Wang J, Ye X, Gu J, Zhang X, Jin H. Shenling Baizhu Decoction (SLBZD) may play a synergistic role of tirelizumab in the treatment of colorectal cancer by influencing the imbalance of colon flora and Tumor microenvironment. J Cancer. 2024;15:30-40.  [PubMed]  [DOI]