乳酸及乳酸化修饰在NAFLD中的研究进展

摘要

非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD)是一种与肥胖、2型糖尿病、高血压病、高脂血症和代谢综合征密切相关的疾病. 包括单纯的肝脏脂肪变性、脂肪性肝炎及其相关肝纤维化, 是终末期肝病和肝细胞癌的主要危险因素. 目前该病的有效治疗有限且无法治愈, 为解决NAFLD的难治性还需更深层次的研究. 乳酸和乳酸化参与体内炎症反应、表观遗传学修饰、脂质合成等重要过程, 目前多项研究已证实乳酸与肝脏疾病尤其是NAFLD存在密切联系, 但乳酸能否作为NAFLD的干预靶点有待进一步研究. 本文就乳酸在NAFLD发生发展中的作用进行总结, 为NAFLD的治疗提供新视角.

关键词: 非酒精性脂肪性肝病; 乳酸; 乳酸化修饰; 靶向治疗

核心提要: 非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD)正在成为终末期肝病和肝细胞癌的主要病因, 乳酸和乳酸化修饰在单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎及其相关肝纤维化这一系列的疾病过程中均发挥重要作用. 总结其中关键靶点的作用机制, 可能有助于治疗NAFLD.

Role of lactic acid and lactylation in nonalcoholic fatty liver disease

Zhi-Fei Chen, Liang Zhang, Shu-Ke Fei

Zhi-Fei Chen, Shu-Ke Fei, Department of Hepatic-Biliary-Pancreatic Surgery, The Second Affiliated Hospital, Hengyang Medical School, University of South China, Hengyang 421001, Hunan Province, China

Liang Zhang, Department of Rheumatology and Immunology, The Second Affiliated Hospital, Hengyang Medical School, University of South China, Hengyang 421001, Hunan Province, China

Supported by: Natural Science Foundation of Hunan Province-Department Joint Fund Project, No. 2023JJ60354; Clinical Medical Technology, Innovation Guide Project of Hunan Province, No. 2021SK51701.

Corresponding author: Shu-Ke Fei, Associate Professor, Department of Hepatic-Biliary-Pancreatic Surgery, The Second Affiliated Hospital, Hengyang Medical School, University of South China, No. 35 Jiefang Avenue, Zhengxiang District, Hengyang 421001, Hunan Province, China. pretender8129@hotmail.com

Received: January 4, 2024
Revised: January 31, 2024
Accepted: March 14, 2024
Published online: April 28, 2024

Abstract

Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) is a disease closely related to obesity, type 2 diabetes, hypertension, hyper-lipidemia, and metabolic syndrome. It includes simple steatosis, steatohepatitis, and associated liver fibrosis, which are major risk factors for end-stage liver disease and hepatocellular carcinoma. At present, the treatment of NAFLD is limited and it is still incurable. Thus, further research is required to solve the refractoriness of NAFLD. Lactic acid and lactylation are involved in inflammatory reaction, epigenetics modification, and lipid synthesis in vivo. Many studies have confirmed that lactic acid is closely associated with liver diseases, especially NAFLD; however, whether lactic acid can be used as an intervention target for NAFLD needs further study. This review summarizes the role of lactic acid and lactylation in the development of NAFLD and provides a new perspective for the treatment of this disease.

Key Words: Nonalcoholic fatty liver disease; Lactate acid; Lactylation; Targeted therapy

0 引言

非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD)是指除酒精和其他明确的损肝因素所致的以肝细胞内脂质过度沉积为主要特征的一类肝脏疾病发展的过程. 疾病早期大量脂肪异常积聚在肝细胞内形成单纯性脂肪肝(simplistic fatty liver, SFL), 过度的脂肪堆积促进脂毒性和线粒体功能障碍, 从而引发肝细胞死亡、炎症, 使SFL进展为非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis, NASH)[1]. 反复的慢性炎症刺激会导致NASH相关肝纤维化, 最终发展成肝硬化和肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC). 但该病目前有效的治疗药物很少, 大部分治疗方式都是围绕运动、减轻体重和均衡饮食等方面的一般治疗[2], 因此寻找新的治疗靶点是目前急需攻克的难题.

乳酸(lactic acid, LA)是丙酮酸无氧氧化的主要产物, 以前常被认为是缺氧条件下的代谢废物, 但越来越多的研究发现, 肿瘤和炎性疾病的组织微环境中都有高水平的LA[3]. 目前已经明确了LA有促进免疫逃逸、调节脂质代谢、参与炎症反应等生物学功能[4].

翻译后修饰(post-translationalmodifications, PTMs)是指蛋白质在翻译后进行化学修饰, 已发现多种组蛋白修饰, 包括甲基化、乙酰化和泛素化等, 这些对基因组的修饰可以直接刺激基因转录, 调控基因表达. 2019年Zhang团队[5]报道了一种全新的修饰方式, 即LA对组蛋白H3赖氨酸残基18号位点的乳酸化修饰(H3K18la), 进一步丰富了LA在体内的生理作用. 随后Cui等[6]提出乳酸化修饰不仅能发生在组蛋白中, 还能够发生在非组蛋白上, 是生物体内广泛发生的PTMs[7]. 从此乳酸化在心肌梗死后心肌纤维修复、眼部黑色素瘤、消化道肿瘤中等疾病中的作用陆续被报道[8-11].

多项研究证实NAFLD以LA水平上调为特征[12-14], LA作为机体重要的代谢产物在NAFLD的发生发展中可能起着重要作用, 但目前尚未有针对LA相关靶点的干预研究. 因此, 本文旨在阐明LA相关靶点对NAFLD的作用, 提出新的NAFLD潜在治疗靶点.

1 乳酸的代谢调节作用

LA的产生主要取决于糖酵解效率, 如炎症反应、剧烈运动、肿瘤、肝细胞损伤等情况下细胞对氧气和ATP的需求超过正常供应, LA的产生会增加[15]. 积累的LA可以激活肝脏和骨骼肌细胞中的糖异生, 通过糖异生将LA转化为葡萄糖并释放到血液中, 提供额外的葡萄糖供应[16]. 还可以增加脂肪酸合成的关键酶乙酰辅酶A羧化酶的活化增强脂肪酸的合成代谢[4]. 此外, LA在脂肪组织中还起着调节细胞生理过程的重要作用. 在葡萄糖摄取充足的条件下, 脂肪细胞释放的LA以自分泌/旁分泌方式发挥作用, 通过与脂肪细胞细胞表面表达的乳酸识别受体结合来抑制脂肪分解[17]. 除了直接发挥调节作用, 它还介导肠道微生物群和脂肪组织之间的代谢相互作用, 重塑并改善与肥胖相关的代谢疾病[18]. Chen等[19]还发现LA与减肥的机制, 在反复短暂的高强度运动小鼠模型中LA显著上调了脂肪酸合酶(fatty acid synthase, FASN)的乳酸化并抑制其活性, 从而使脂肪酸从头合成降低达到减肥的目的.

由此可见, LA在生理条件下与脂质代谢就有密切关系, 也预示着LA可能参与了NAFLD的病理性脂质蓄积与疾病进展.

2 乳酸与肝脏脂肪蓄积

SFL是NAFLD的起始阶段, SFL患者的肝脂肪变性主要是由于肝细胞中甘油三酯(triacylglycerol, TG)合成过多导致. 有研究表明该TG的合成底物60%来自脂肪组织, 26%来自脂质从头脂肪合成途径(de novo lipogenesis, DNL), 15%来自高脂肪和/或高糖饮食(high-fat diet, HFD)[20], 因此只要阻断以上三种底物来源途径就可能起到减轻SFL的作用.

2.1 LA抑制全身脂肪组织分解

G蛋白偶联受体81(G protein-coupled receptor 81, GPR81)多位于脂肪细胞表面, 是LA内源性受体, 有调节脂肪细胞发育和分化、抑制脂肪分解等功能[21]. 在能量充足的条件下, 脂肪组织将50%的代谢性葡萄糖转化为LA激活GPR81受体, 抑制外周脂肪分解[22]. NAFLD小鼠模型中, GPR81敲除小鼠外周脂肪组织分解增多, 导致肝脏TG水平比WT小鼠高3.9倍, 使肝脏脂质积累增多, 并加剧了肝脂肪变性[23], 而腹腔注射LA激活GPR81能有效的减少NALFD小鼠肝脏炎症、脂肪变[24]. 理论上来说, 腹腔注射LA激活了GPR81会进一步加重外周脂肪组织的蓄积, 我们将此影响归为SFL患者激活GPR81的副作用, 但该文章却未在实验中阐明LA对NAFLD小鼠全身脂肪组织的影响.

总的来说, LA是葡萄糖代谢和脂质代谢的枢纽, 对维持全身脂质稳态至关重要. 虽然没有直接证据表明NALFD患者在LA激活GPR81后对外周脂肪的影响, 但LA可以减少小鼠模型的肝脏脂肪变的效果已经得到证实. 因此作者认为对于SFL患者来说, 激活GPR81需要对其肥胖程度进行评估, 瘦型的SFL患者似乎能更大获益.

2.2 LA抑制脂质从头合成途径

DNL主要发生在线粒体中, 是肝细胞中脂肪酸的主要来源. 线粒体丙酮酸载体(Mitochondrial pyruvate carrier, MPC)是一种位于线粒体内膜上的载体蛋白, 起到将丙酮酸转运到线粒体中进行下游代谢的生理功能[25], 通过抑制MPC活性可以导致丙酮酸转运异常, 从而导致线粒体内LA浓度升高. 阿格列酮钾(MSDC-0602K)是一种MPC抑制剂, 目前已进入Ⅱb期的NASH临床试验[26]. 近期的报道[27]发现MSDC-0602K通过升高肝细胞线粒体中的LA水平影响FASN K673位点的Kla, 使FASN失活从而介导肝脏DNL途径合成脂质减少, 降低肝细胞脂质蓄积减轻SFL.

LA的产生和DNL都离不开线粒体, 目前已有针对MPC的靶向药物, 且治疗效果明确. 这提示了一个方向, 是否线粒体内乳酸脱氢酶(lactic dehydrogenase, LDH)、丙酮酸脱氢酶激酶(pyruvate dehydrogenase kinase, PDHK)等类似于MPC的与LA生成有关的关键酶都能作为NAFLD的治疗靶点呢, 在未来还需更多的基础实验验证.

2.3 抑制LA转运体可以抵抗高脂饮食所致脂质蓄积

研究表明[28], HFD会加剧肝脏脂质和LA的积累, 并损害肝脏中乳酸的清除率. 单羧酸转运蛋白-1(monocarboxylate transporter 1, MCT1)在细胞膜上介导LA的跨膜耦合转运[29]. Lengacher建立的MCT1部分敲除小鼠模型[30]在连续HFD喂养后表现出对肝脏脂质蓄积的抵抗作用. 进一步对其机制的研究发现, 肝细胞膜上较低的MCT1表达水平引起LA摄取减少, 阻止了HFD下乳酸脱氢酶B的高表达和后续的级联反应, 最终使AMPK、胆固醇调节元件结合蛋白1受到抑制, 从而阻止肝脂肪变性[31].

综上所述, SFL患者通常以肥胖为特征, 对SFL患者的恶性循环可大概描述为进食HFD后导致LA积累增多, 激活脂肪细胞GPR81受体正反馈促进肥胖的发生. 抑制肝细胞表面MCT1和线粒体MPC活性可能减少肝脏TG蓄积, 但关于LA激活GPR81对外周脂肪组织及肝内脂质蓄积的作用需要进一步实验去衡量. 总之, LA与肝脏脂质蓄积的相关靶点对SFL有很大的治疗潜力. 这些靶点可能成为未来SFL治疗的关键突破点.

3 LA与NASH和肝纤维化

LA对炎症有不同的作用. 在脓毒症、类风湿性关节炎、慢性牙周炎等慢性炎症中, LA可以促进巨噬细胞高迁移率族蛋白B1的释放损伤血管内皮[32], 可以通过激活RAF-ERK信号通路促进炎症[33], 还能提高CD4+ T细胞增殖能力并转向促炎亚群的作用[34]. 作为NAFLD的中间过程, NASH和肝纤维化也以反复的慢性炎症损伤为特征且伴有较高的血LA水平[35], 但LA对肝脏的慢性炎症的作用却跟其他炎症相反. Hoque等[36]的研究发现LA可以通过GPR81信号识别抑制炎症通路TLR4/NF-κB, 减轻肝脏炎症损伤. Gao团队[27]也证实了高水平的LA会降低NASH小鼠血清中的各种炎症因子水平. 因此针对代谢途径或LA相关受体可能是治疗肝脏慢性炎症性疾病的新的潜在疗法.

虽然LA对肝脏炎症起保护作用, 但它也有着促进NASH相关肝纤维化发生的副作用. NASH中过表达的己糖激酶2(hexokinase 2, HK2)通过上调糖酵解升高肝星状细胞(hepatic stellate cell, HSC)内LA浓度, 促进HSC转录起始点、启动子的H3K18la修饰, 进而活化HSC促进肝脏纤维化. 在HK2敲除的细胞实验中, 经过外源性的LA处理可以逆转敲除模型所导致的纤维化减少[37]. 由此可见, LA不仅对炎症的作用是把双刃剑, 在减轻NASH的同时可能还起着促进肝纤维化的作用, 如何寻求LA在两者间的动态平衡, 仍有待进一步的探索.

巨噬细胞(macrophage, mø)是炎症反应的基本细胞, 在组织损伤早期, 表现为M1型启动炎症清除外源威胁. 后期, 极化为M2型清除凋亡细胞, 控制炎症[38,39]. Wan[40]和Rensen[41]发现HFD喂养的小鼠肝脏M1型巨噬细胞数量增加, 并产生大量促炎因子. 药物诱导其向M2表型极化能逆转肝脏脂肪变性和肝细胞凋亡, 增加肝纤维化发展的风险. 因此调控巨噬细胞表型转化在NASH的进展与治疗中可能起到关键作用. 近期提出的巨噬细胞的H3K18la进一步丰富了mø极化的具体机制, 该实验指出, LA可以促进其表型向M2转化, 从而发挥抑制炎症、促进愈合的功能[5]. 因此作者推测巨噬细胞表型转化可能是LA影响NASH患者肝脏炎症和纤维化的关键点, 是未来NASH治疗的一个重要靶点. 总之, LA对于NASH的炎症到底是促进还是抑制, 如何保持其抑制炎症及促纤维化功能平衡, 其中更深层次的机制需要更多的基础实验去验证.

4 结论

2016年一项关于NAFLD的全球流行病学调查统计显示该病的患病率高达24%[42], 随着经济、生活条件不断改善其发病率仍逐年增加并成为肝脏相关疾病发病率和死亡率的主要因素之一[43]. NAFLD的确切发病机制有待进一步阐明, 目前也缺乏针对NAFLD的标准治疗方法[44]. 美国国家卫生与临床优化研究所(NICE)指南建议将改变生活方式作为NAFLD患者的首选治疗[45]. 关于针对NAFLD代谢靶点的靶向治疗药物已进行了大量临床试验和动物实验[46], 主要面向过氧化物酶体增殖物激活受体、核受体法尼醇X受体、胰高血糖素样肽-1等代谢靶点, 改善患者代谢综合征从而减轻NAFLD. 但多数针对代谢靶点的治疗药物的临床试验结果并不理想, 肝脏组织学终点尚未达到, 这可能是由于NAFLD的异质性、治疗靶点的局限性、药物安全性等因素造成的. 因此开发新的有效治疗NAFLD的靶向药物仍然是一个严峻的挑战.

LA参与体内炎症性疾病和代谢性疾病的进展, 组蛋白乳酸化修饰作为一种新的PTM提出, 不仅为蛋白质的研究开辟了新的领域, 而且为探索LA在癌症、代谢、免疫等方面的应用指明了新的方向. 我们通过总结近年的文献发现 LA和Kla在NAFLD这一系列肝脏疾病的进展中均有重要作用. SFL阶段针对性抑制LA相关靶点MCT1和MPC可以减轻肝脏脂肪变, 避免疾病进一步进展, NASH阶段则需要平衡LA的抗炎作用和其促纤维化的副作用. 此外, 我们还提出, LDH、PDHK、mø极化等未来需进一步探究的有治疗意义的靶点. 因此, 深入认识LA与NAFLD之间的相互作用和机制, 可能为NAFLD的防治提供新的思路.

备注

学科分类: 胃肠病学和肝病学

手稿来源地: 湖南省

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科学编辑:张砚梁 制作编辑:张砚梁

参考文献

1.	Pouwels S, Sakran N, Graham Y, Leal A, Pintar T, Yang W, Kassir R, Singhal R, Mahawar K, Ramnarain D. Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD): a review of pathophysiology, clinical management and effects of weight loss. BMC Endocr Disord. 2022;22:63.  [PubMed]  [DOI]

2.	Sahu P, Chhabra P, Mehendale AM. A Comprehensive Review on Non-Alcoholic Fatty Liver Disease. Cureus. 2023;15:e50159.  [PubMed]  [DOI]

3.	Certo M, Tsai CH, Pucino V, Ho PC, Mauro C. Lactate modulation of immune responses in inflammatory versus tumour microenvironments. Nat Rev Immunol. 2021;21:151-161.  [PubMed]  [DOI]

4.	Li X, Yang Y, Zhang B, Lin X, Fu X, An Y, Zou Y, Wang JX, Wang Z, Yu T. Correction: Lactate metabolism in human health and disease. Signal Transduct Target Ther. 2022;7:372.  [PubMed]  [DOI]

5.	Zhang D, Tang Z, Huang H, Zhou G, Cui C, Weng Y, Liu W, Kim S, Lee S, Perez-Neut M, Ding J, Czyz D, Hu R, Ye Z, He M, Zheng YG, Shuman HA, Dai L, Ren B, Roeder RG, Becker L, Zhao Y. Metabolic regulation of gene expression by histone lactylation. Nature. 2019;574:575-580.  [PubMed]  [DOI]

6.	Cui H, Xie N, Banerjee S, Ge J, Jiang D, Dey T, Matthews QL, Liu RM, Liu G. Lung Myofibroblasts Promote Macrophage Profibrotic Activity through Lactate-induced Histone Lactylation. Am J Respir Cell Mol Biol. 2021;64:115-125.  [PubMed]  [DOI]

7.	黄 丽娜, 杨 毅, 王 博, 李 斌, 蒋 希成. 蛋白质乳酸化修饰调控机制的研究进展. 中国病理生理杂志. 2023;39:559-564.  [PubMed]  [DOI]

8.	Wang N, Wang W, Wang X, Mang G, Chen J, Yan X, Tong Z, Yang Q, Wang M, Chen L, Sun P, Yang Y, Cui J, Yang M, Zhang Y, Wang D, Wu J, Zhang M, Yu B. Histone Lactylation Boosts Reparative Gene Activation Post-Myocardial Infarction. Circ Res. 2022;131:893-908.  [PubMed]  [DOI]

9.	Yu J, Chai P, Xie M, Ge S, Ruan J, Fan X, Jia R. Histone lactylation drives oncogenesis by facilitating m(6)A reader protein YTHDF2 expression in ocular melanoma. Genome Biol. 2021;22:85.  [PubMed]  [DOI]

10.	Sun L, Zhang Y, Yang B, Sun S, Zhang P, Luo Z, Feng T, Cui Z, Zhu T, Li Y, Qiu Z, Fan G, Huang C. Lactylation of METTL16 promotes cuproptosis via m(6)A-modification on FDX1 mRNA in gastric cancer. Nat Commun. 2023;14:6523.  [PubMed]  [DOI]

11.	Xiong J, He J, Zhu J, Pan J, Liao W, Ye H, Wang H, Song Y, Du Y, Cui B, Xue M, Zheng W, Kong X, Jiang K, Ding K, Lai L, Wang Q. Lactylation-driven METTL3-mediated RNA m(6)A modification promotes immunosuppression of tumor-infiltrating myeloid cells. Mol Cell. 2022;82:1660-1677.e10.  [PubMed]  [DOI]

12.	Li H, Wang L, Yan X, Liu Q, Yu C, Wei H, Li Y, Zhang X, He F, Jiang Y. A proton nuclear magnetic resonance metabonomics approach for biomarker discovery in nonalcoholic fatty liver disease. J Proteome Res. 2011;10:2797-2806.  [PubMed]  [DOI]

13.

Toye AA, Dumas ME, Blancher C, Rothwell AR, Fearnside JF, Wilder SP, Bihoreau MT, Cloarec O, Azzouzi I, Young S, Barton RH, Holmes E, McCarthy MI, Tatoud R, Nicholson JK, Scott J, Gauguier D. Subtle metabolic and liver gene transcriptional changes underlie diet-induced fatty liver susceptibility in insulin-resistant mice. Diabetologia. 2007;50:1867-1879.  [PubMed]  [DOI]

14.	Kalhan SC, Guo L, Edmison J, Dasarathy S, McCullough AJ, Hanson RW, Milburn M. Plasma metabolomic profile in nonalcoholic fatty liver disease. Metabolism. 2011;60:404-413.  [PubMed]  [DOI]

15.	Müller J, Radej J, Horak J, Karvunidis T, Valesova L, Kriz M, Matejovic M. Lactate: The Fallacy of Oversimplification. Biomedicines. 2023;11.  [PubMed]  [DOI]

16.	Emhoff CA, Messonnier LA, Horning MA, Fattor JA, Carlson TJ, Brooks GA. Gluconeogenesis and hepatic glycogenolysis during exercise at the lactate threshold. J Appl Physiol (1985). 2013;114:297-306.  [PubMed]  [DOI]

17.	Ahmed K, Tunaru S, Tang C, Müller M, Gille A, Sassmann A, Hanson J, Offermanns S. An autocrine lactate loop mediates insulin-dependent inhibition of lipolysis through GPR81. Cell Metab. 2010;11:311-319.  [PubMed]  [DOI]

18.	Li G, Xie C, Lu S, Nichols RG, Tian Y, Li L, Patel D, Ma Y, Brocker CN, Yan T, Krausz KW, Xiang R, Gavrilova O, Patterson AD, Gonzalez FJ. Intermittent Fasting Promotes White Adipose Browning and Decreases Obesity by Shaping the Gut Microbiota. Cell Metab. 2017;26:672-685.e4.  [PubMed]  [DOI]

19.	Chen X, Huang W, Zhang J, Li Y, Xing Z, Guo L, Jiang H, Zhang J. High-intensity interval training induces lactylation of fatty acid synthase to inhibit lipid synthesis. BMC Biol. 2023;21:196.  [PubMed]  [DOI]

20.	Heeren J, Scheja L. Metabolic-associated fatty liver disease and lipoprotein metabolism. Mol Metab. 2021;50:101238.  [PubMed]  [DOI]

21.	Liu C, Wu J, Zhu J, Kuei C, Yu J, Shelton J, Sutton SW, Li X, Yun SJ, Mirzadegan T, Mazur C, Kamme F, Lovenberg TW. Lactate inhibits lipolysis in fat cells through activation of an orphan G-protein-coupled receptor, GPR81. J Biol Chem. 2009;284:2811-2822.  [PubMed]  [DOI]

22.	李 白玉, 郭 亮. 蛋白质赖氨酸乳酸化修饰及其在脂肪组织免疫代谢中的作用. 生命的化学. 2020;40:2134-2141.  [PubMed]  [DOI]

23.	Wu G, Dai Y, Yan Y, Zheng X, Zhang H, Li H, Chen W. The lactate receptor GPR81 mediates hepatic lipid metabolism and the therapeutic effect of metformin on experimental NAFLDs. Eur J Pharmacol. 2022;924:174959.  [PubMed]  [DOI]

24.	Zhang Y, Lu QH, Cao HF, Zhang SR, Wang H. [Effects of GPR81 agonist on insulin resistance in rats with nonalcoholic fatty liver disease]. Zhongguo Ying Yong Sheng Li Xue Za Zhi. 2021;37:354-358.  [PubMed]  [DOI]

25.

Bricker DK, Taylor EB, Schell JC, Orsak T, Boutron A, Chen YC, Cox JE, Cardon CM, Van Vranken JG, Dephoure N, Redin C, Boudina S, Gygi SP, Brivet M, Thummel CS, Rutter J. A mitochondrial pyruvate carrier required for pyruvate uptake in yeast, Drosophila, and humans. Science. 2012;337:96-100.  [PubMed]  [DOI]

26.

Harrison SA, Alkhouri N, Davison BA, Sanyal A, Edwards C, Colca JR, Lee BH, Loomba R, Cusi K, Kolterman O, Cotter G, Dittrich HC. Insulin sensitizer MSDC-0602K in non-alcoholic steatohepatitis: A randomized, double-blind, placebo-controlled phase IIb study. J Hepatol. 2020;72:613-626.  [PubMed]  [DOI]

27.	Gao R, Li Y, Xu Z, Zhang F, Xu J, Hu Y, Yin J, Yang K, Sun L, Wang Q, He X, Huang K. Mitochondrial pyruvate carrier 1 regulates fatty acid synthase lactylation and mediates treatment of nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology. 2023;78:1800-1815.  [PubMed]  [DOI]

28.	Wang T, Chen K, Yao W, Zheng R, He Q, Xia J, Li J, Shao Y, Zhang L, Huang L, Qin L, Xu M, Zhang Z, Pan D, Li Z, Huang F. Acetylation of lactate dehydrogenase B drives NAFLD progression by impairing lactate clearance. J Hepatol. 2021;74:1038-1052.  [PubMed]  [DOI]

29.	Halestrap AP. The SLC16 gene family - structure, role and regulation in health and disease. Mol Aspects Med. 2013;34:337-349.  [PubMed]  [DOI]

30.

Lengacher S, Nehiri-Sitayeb T, Steiner N, Carneiro L, Favrod C, Preitner F, Thorens B, Stehle JC, Dix L, Pralong F, Magistretti PJ, Pellerin L. Resistance to diet-induced obesity and associated metabolic perturbations in haploinsufficient monocarboxylate transporter 1 mice. PLoS One. 2013;8:e82505.  [PubMed]  [DOI]

31.	Carneiro L, Asrih M, Repond C, Sempoux C, Stehle JC, Leloup C, Jornayvaz FR, Pellerin L. AMPK activation caused by reduced liver lactate metabolism protects against hepatic steatosis in MCT1 haploinsufficient mice. Mol Metab. 2017;6:1625-1633.  [PubMed]  [DOI]

32.	Yang K, Fan M, Wang X, Xu J, Wang Y, Tu F, Gill PS, Ha T, Liu L, Williams DL, Li C. Lactate promotes macrophage HMGB1 lactylation, acetylation, and exosomal release in polymicrobial sepsis. Cell Death Differ. 2022;29:133-146.  [PubMed]  [DOI]

33.	Lee DC, Sohn HA, Park ZY, Oh S, Kang YK, Lee KM, Kang M, Jang YJ, Yang SJ, Hong YK, Noh H, Kim JA, Kim DJ, Bae KH, Kim DM, Chung SJ, Yoo HS, Yu DY, Park KC, Yeom YI. A lactate-induced response to hypoxia. Cell. 2015;161:595-609.  [PubMed]  [DOI]

34.	Yang Z, Shen Y, Oishi H, Matteson EL, Tian L, Goronzy JJ, Weyand CM. Restoring oxidant signaling suppresses proarthritogenic T cell effector functions in rheumatoid arthritis. Sci Transl Med. 2016;8:331ra38.  [PubMed]  [DOI]

35.	Jeppesen JB, Mortensen C, Bendtsen F, Møller S. Lactate metabolism in chronic liver disease. Scand J Clin Lab Invest. 2013;73:293-299.  [PubMed]  [DOI]

36.	Hoque R, Farooq A, Ghani A, Gorelick F, Mehal WZ. Lactate reduces liver and pancreatic injury in Toll-like receptor- and inflammasome-mediated inflammation via GPR81-mediated suppression of innate immunity. Gastroenterology. 2014;146:1763-1774.  [PubMed]  [DOI]

37.	Rho H, Terry AR, Chronis C, Hay N. Hexokinase 2-mediated gene expression via histone lactylation is required for hepatic stellate cell activation and liver fibrosis. Cell Metab. 2023;35:1406-1423.e8.  [PubMed]  [DOI]

38.	Biswas SK, Mantovani A. Macrophage plasticity and interaction with lymphocyte subsets: cancer as a paradigm. Nat Immunol. 2010;11:889-896.  [PubMed]  [DOI]

39.	Saha S, Shalova IN, Biswas SK. Metabolic regulation of macrophage phenotype and function. Immunol Rev. 2017;280:102-111.  [PubMed]  [DOI]

40.

Wan J, Benkdane M, Teixeira-Clerc F, Bonnafous S, Louvet A, Lafdil F, Pecker F, Tran A, Gual P, Mallat A, Lotersztajn S, Pavoine C. M2 Kupffer cells promote M1 Kupffer cell apoptosis: a protective mechanism against alcoholic and nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology. 2014;59:130-142.  [PubMed]  [DOI]

41.	Rensen SS, Slaats Y, Nijhuis J, Jans A, Bieghs V, Driessen A, Malle E, Greve JW, Buurman WA. Increased hepatic myeloperoxidase activity in obese subjects with nonalcoholic steatohepatitis. Am J Pathol. 2009;175:1473-1482.  [PubMed]  [DOI]

42.	Younossi ZM, Koenig AB, Abdelatif D, Fazel Y, Henry L, Wymer M. Global epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease-Meta-analytic assessment of prevalence, incidence, and outcomes. Hepatology. 2016;64:73-84.  [PubMed]  [DOI]

43.	Younossi Z, Anstee QM, Marietti M, Hardy T, Henry L, Eslam M, George J, Bugianesi E. Global burden of NAFLD and NASH: trends, predictions, risk factors and prevention. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2018;15:11-20.  [PubMed]  [DOI]

44.	Wang Y, Yu H, Cen Z, Zhu Y, Wu W. Drug targets regulate systemic metabolism and provide new horizons to treat nonalcoholic steatohepatitis. Metabol Open. 2024;21:100267.  [PubMed]  [DOI]

45.	Glen J, Floros L, Day C, Pryke R; Guideline Development Group. Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD): summary of NICE guidance. BMJ. 2016;354:i4428.  [PubMed]  [DOI]

46.	Friedman SL, Neuschwander-Tetri BA, Rinella M, Sanyal AJ. Mechanisms of NAFLD development and therapeutic strategies. Nat Med. 2018;24:908-922.  [PubMed]  [DOI]