修回日期: 2024-10-04
接受日期: 2024-10-30
在线出版日期: 2024-12-28
转运小RNA(tRNA-derived small RNA, tsRNA)是由成熟的转运RNA或转运RNA前体在特定的条件下所产生的一类非编码小RNA, 在多种消化系统肿瘤中出现了异常表达. 近年来, 研究发现tsRNA的异常表达不仅可以作为消化系统肿瘤早期诊断的生物标志物, 还可以在消化系统肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移过程中发挥重要的调节作用, 为消化系统肿瘤患者的早期诊断提供了一种新型生物标志物及新的治疗方向. 因此, 本文就tsRNA在胃癌、肝癌、结直肠癌等常见的消化系统肿瘤中的应用及研究进展进行总结, 为临床上消化系统肿瘤的诊治提供新的方向.
核心提要: 转运小RNA(tRNA-derived small RNA, tsRNA)在消化系统肿瘤中的异常表达不仅可以作为肿瘤早期诊断的生物标志物, 在肿瘤细胞增殖、侵袭和转移中也发挥了重要调节作用. 通过总结tsRNA在胃癌、肝癌和结直肠癌中的应用及研究进展, 为临床上消化系统肿瘤的诊治提供新方向.
引文著录: 李辉, 张靓, 李明亮, 陈治非, 费书珂. 转运小RNA在消化系统肿瘤中的应用及研究进展. 世界华人消化杂志 2024; 32(12): 872-877
Revised: October 4, 2024
Accepted: October 30, 2024
Published online: December 28, 2024
Transfer RNA-derived small RNAs (tsRNAs) are a class of non-coding small RNAs derived from mature transfer RNAs or transfer RNA precursors under specific conditions, and they exhibit abnormal expression in various digestive system tumors. In recent years, research has revealed that abnormal expression of tsRNAs can not only serve as biomarkers for the early diagnosis of digestive system tumors but also play significant regulatory roles in the proliferation, invasion, and metastasis of digestive system tumor cells. tsRNAs provide a novel group of biomarkers for early diagnosis and new therapeutic directions for patients with digestive system tumors. This article reviews the progress in application and research of tsRNAs in common digestive system tumors such as gastric cancer, liver cancer, and colorectal cancer, providing new directions for their clinical diagnosis and treatment.
- Citation: Li H, Zhang L, Li ML, Chen ZF, Fei SK. Progress in application and research of tsRNAs in digestive system tumors. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2024; 32(12): 872-877
- URL: https://www.wjgnet.com/1009-3079/full/v32/i12/872.htm
- DOI: https://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v32.i12.872
消化系统肿瘤是我国常见的恶性肿瘤, 其中胃癌(gastric cancer, GC)、肝癌与结直肠癌(colorectal cancer, CRC)发病率与死亡率皆居前5位[1]. 由于消化系统具有强大的代偿功能, 所以早期肿瘤往往不易被发现, 传统的肿瘤标志物对早期肿瘤敏感性较低, 大多数患者在确诊时已经达到中晚期, 导致预后较差[2]. 因此, 探索更灵敏的肿瘤生物标志物和新的治疗靶点对消化系统肿瘤的早期诊断和治疗具有重要的临床意义.
tsRNA是在缺氧和营养缺乏等应激条件下, 由特殊的酶对成熟的转运RNA(transfer RNA, tRNA)或转运RNA前体(pre-tRNA)进行切割所产生的一类非编码小RNA[3]. 在不同的应激条件下所产生的tsRNA主要可分为两大类, 分别是tRNA半分子(tRNA-half, tiRNA)和tRNA衍生片段(tRNA-derived fragment, tRF)[4]. 由于tsRNA不易降解的特性, 在人的唾液、血浆、尿液和胆汁等多种体液中均可被检测到, 因此tsRNA作为一种新的生物标志物被广泛应用于肿瘤的早期诊断[5]. 目前已有研究表明, 在GC、肝癌和CRC等常见的消化系统肿瘤中异常表达的tsRNA不仅可以作为新型肿瘤生物标志物, 还通过不同的作用机制在消化系统肿瘤中发挥着重要的调控作用[6]. 因此, 本文就tsRNA在GC、肝癌和CRC等消化系统肿瘤中的应用及研究进展进行总结, 为临床上消化系统肿瘤的早期诊断及治疗提供新的方向.
tsRNA可以在细胞或组织中发挥着不同的作用, 它们通过调控mRNA的转录、蛋白质的翻译和细胞间信号传递来参与炎症反应的调节、肿瘤细胞增殖与凋亡等多种生物学作用[7-9]. 不同条件下所产生的tsRNA的功能也有差异, 如tiRNA在蛋白质的翻译过程中与翻译抑制因子YB-1相结合可以抑制蛋白质的翻译[10]; 在炎症反应中可以通过抑制caspases的激活及凋亡小体的形成来减轻炎症反应[11,12]; 在应激状态下作为一种细胞间的信号分子被分泌到细胞外来传递应激相关信息, 使机体对应激作出快速反应[13]; 在肿瘤中通过调节细胞的增殖及逃避免疫反应导致癌细胞的增殖和更容易发生远处转移[12,14]. 而tRF在蛋白质翻译过程中则是通过与核糖体或氨基酰基tRNA合成酶相互作用来发挥调节作用[15]; 在肿瘤中与Ago蛋白相互作用来抑制内源性肿瘤复制蛋白的表达, 从而发挥抗肿瘤的作用[16]. 由此可见, tsRNA作为一种常见的非编码小RNA在多种疾病中发挥重要的调节作用.
消化系统肿瘤常因传统的肿瘤标志物对早期肿瘤敏感性低及早期诊断困难等因素导致预后较差, 探索敏感的肿瘤标志物对消化系统肿瘤患者的早期诊断及预后十分重要[3]. tsRNA作为一种新的肿瘤标志物在胰腺癌、卵巢癌和乳腺癌等肿瘤的早期诊断中发挥了重要作用[17-19]. 近年来, 研究发现在肝癌、胃癌和结直肠癌等消化系统肿瘤患者血清中异常表达的tsRNA作为肿瘤标志物亦是可行的[20-23]. 因此, 为了探索tsRNA在消化系统肿瘤早期诊断中的优势, Zhan等[24]将tsRNA(tRF-Gln-TTG-006)与传统的肝癌肿瘤标志物AFP进行对比后发现tRF-Gln-TTG-006在早期肝癌的诊断中具有更高的敏感性和特异性. 在早期GC中也发现tsRNA较传统的肿瘤标志物CEA具有更高的灵敏性和特异性[21,22]. Mao及其同事研究发现在GC血清和组织中高表达的tRF-17-18VBY9M不仅与GC的T分期、肿瘤淋巴结转移及神经/血管侵袭密切相关, 而且tRF-17-18VBY9M在GC中的诊断价值也优于CEA、CA199和CA724等传统肿瘤标志物[25]. 在CRC中, 结肠镜检查虽是诊断CRC的常规方法, 但其作为早期筛查CRC患者的方法存在病人依从性低、价格昂贵、并发症多等诸多缺点[26,27]. 为进一步提高消化系统肿瘤患者的早期检出率, 一些学者将tsRNA与CEA、CA199和CA724等传统的肿瘤标志物联合使用可以显著提高早期GC和CRC的检出率[23,28]. 由此可见, tsRNA作为一种无创检测方法可提高患者的依从性及降低并发症的发生, 为消化系统肿瘤患者的早期筛查提供了一种新的无创检测方法.
tsRNA的表达异常还可以作为消化系统肿瘤患者预后的标志物, 研究发现tsRNA的表达水平不仅与肿瘤的TNM分期、淋巴结转移、神经/血管侵犯密切相关, 且手术后血清中tsRNA的表达情况可作为肿瘤患者的预后依据[23,29,30]. Tsiakanikas等[31]通过单因素Cox回归分析发现高表达tsRNA(5′-tiRNA-ProTGG)的CRC患者不仅死亡率显著增加, 而且多因素Cox回归分析显示5′-tiRNA-ProTGG的高表达是预测CRC患者短期复发和不良预后的独立危险因素. 由此可见, 通过检测肿瘤患者术前血浆中tsRNA表达可以初步判断肿瘤的TNM分期与远处转移情况, 通过检测肿瘤患者术后血浆中tsRNA表达可以作为判断患者预后的指标, 从而为临床上消化系统肿瘤患者制定个体化治疗方案的提供可靠依据.
2.2.1 tsRNA在GC中的研究进展: tsRNA在GC中通过影响肿瘤细胞增殖、迁移及远处转移等过程在肿瘤的发生发展中发挥了重要的调控作用. Shen等[32]发现tsRNA(tRF-19-3L7L73JD)在肿瘤的分化过程中可使GC细胞停滞于G0/G1期, 阻止肿瘤细胞的成熟来发挥抑制GC细胞增殖的作用. Zhang等[33]研究发现在GC组织中tRF-33-p4r8yp9lon4vdp(tRF-33)的表达水平低于正常组织, 为进一步研究tRF-33在GC中差异表达的作用, 通过实验观察到tRF-33与AGO2蛋白结合后通过沉默STAT3信号通路抑制GC细胞活力, 从而发挥抗肿瘤作用. 另一方面, tsRNA(tRF-Glu-TTC-027)可以作为一种信号分子通过调节MAPK信号通路的表达来发挥抑制GC细胞增殖的作用[34]. 既往研究发现PTEN基因(gene of phosphate and tension homology deleted on chromosome ten, PTEN)是体内的一种抑癌基因, 而PTEN/PI3K/AKT信号通路在肿瘤细胞的迁移过程中起着重要作用, 其中PI3K和AKT是该通路的正调控因子, 增强肿瘤细胞的迁移能力, PTEN是该通路的负调控因子, 抑制肿瘤细胞的迁移能力[35,36]. tsRNA(tRF-5026a)可以通过抑制PI3K/AKT信号通路并增加PTEN在体内的表达水平, 从而抑制GC细胞的迁移能力发挥抗肿瘤的作用[37]. 低密度脂蛋白受体相关蛋白6(Low density lipoprotein receptor-related protein 6, LRP6)作为Wnt/β-catenin信号通路中的关键膜蛋白受体, 以往的研究中表明LRP6在促进GC远处转移过程中发挥了重要的调控作用. 近年来发现tsRNA(tiRNA-Val-CAC-001)通过靶向调节LRP6抑制Wnt/β-catenin信号通路的激活, 从而发挥抑制GC发生远处转移的作用[38].
综上所述, tsRNA作为一种重要的调控因子, 不仅可以阻止肿瘤细胞分化成熟过程, 还可以作为一类信号分子, 通过调控STAT3、MAPK、PTEN/PI3K/AKT和Wnt/β-catenin等多条信号通路在GC细胞的增殖、迁移和远处转移过程中发挥了重要的调节作用, 为临床上GC患者的治疗提供了新的治疗靶点.
2.2.2 tsRNA在肝癌中的研究进展: 近年来, 研究发现肝癌患者体内存在多种tsRNA表达失调的现象, 而这些差异性表达的tsRNA在肝癌的发生发展中发挥了重要的调节作用. 在过去的研究中hsa-mir-215作为CRC和多发性骨髓瘤等肿瘤中的抑制因子, 通过多种途径抑制肿瘤细胞的增殖来发挥抗肿瘤的作用[39,40]. Zuo等[2]通过对肝癌组织中异常表达的tsRNA进行分析, 研究发现在肝癌患者中异常表达的tsRNA(ts-N102)作为一个原癌基因通过抑制肿瘤抑制因子hsa-miR-215来促进肝癌的发生发展. 此外, Xu等[41]采用高通量测序技术筛选肝细胞肝癌(hepatocellular carcinoma, HCC)组织和肿瘤邻近组织中差异表达的tsRNA发现tRF-39-8HM2OSRNLNKSEKH9在HCC组织中的表达明显表达高于癌旁组织, 且其表达情况与肿瘤大小呈显著正相关, 提示其与HCC的发生发展有着密切的联系. 为了研究tsRNA在肝癌的增殖和转移过程中的具体作用机制, 研究发现tsRNA(Gly-tRF)通过靶向负调控Nedd4家族相互作用蛋白2(NDFIP2)的表达, 从而增强肝癌干细胞(liver cancer stem cells, LCSC)的增殖特性及上皮间充质转化(epithelial-mesenchymal transition, EMT)促进肝癌细胞的增殖和发生远处转移[42]. 既往研究发现钙粘蛋白E(E-cadherin)的表达缺失是EMT的标志, 而E-cadherin的减少会导致细胞间黏附降低, 使癌细胞更容易发生远处转移. 在肝癌组织中异常增高的tsRNA(5'tRF-Gly)通过直接负调控癌胚抗原相关细胞粘附分子1降低E-cadherin的表达水平, 促进了肝癌细胞发生远处转移[43]. 相反, 在抑制肝癌的作用机制中发现tsRNA(tRF-Gln-TTG-006)作为信号分子可以靶向负调控JAK-STAT信号通路降低肝癌细胞的侵袭能力并抑制肿瘤细胞发生远处转移[24]. 在肝癌的能量代谢方面, 将肝癌组织中的tsRNA进行功能富集分析发现其可能在脂肪酸的合成和代谢过程中发挥重要的调节作用[2].
综上所述, 不同类型的tsRNA在肝癌中可以作为肿瘤的原癌基因, 抑制抑癌基因的表达, 打破原癌/抑癌基因的平衡促进肝癌的发生. 在肝癌的发展过程中, tsRNA不仅通过增强LCSC的增殖特性、加速EMT的形成、降低E-cadherin的表达促进肿瘤细胞的增殖和远处转移以及影响肿瘤细胞的能量代谢, 促进肿瘤的发生发展. 但部分tsRNA也可以作为一类信号分子调控JAK-STAT信号通路来抑制肝癌的发生发展. 因此, 根据肿瘤细胞的特性, 研发高选择性的tsRNA调节剂可为临床上肝癌患者的诊疗提供新的治疗方向.
2.2.3 tsRNA在结直肠癌中的研究进展: CRC作为常见的消化系统肿瘤存在多种类型的tsRNA异常表达, 为了研究其在CRC细胞中的作用, Tsiakanikas等[31]通过富集分析显示tsRNA(5′-tiRNA-ProTGG)在维持肿瘤细胞稳态、信号转导和细胞运动方面发挥了关键的作用. 在维持肿瘤细胞稳态方面, tsRNA(tiRNAHisGTG)通过降低CRC细胞的活力和增加肿瘤细胞的凋亡发挥抑制肿瘤的作用[44]. tsRNA作为一种信号分子在调节肿瘤生长的信号通路中也发挥了重要的调节作用, 如tsRNA(5'tiRNA-His-GTG)可以与大型肿瘤抑制蛋白激酶2相互作用, 从而影响Hippo信号通路来抑制CRC细胞的增殖[45]. 此外, Jagged2(JAG2)作为一种重要的Notch配体, 在Notch信号通路的激活与癌细胞的增殖和远处转移有着密切联系[46]. Huang等[47]发现tsRNA(tRF/miR-1280)通过靶向调控JAG2来抑制Notch信号通路, 从而发挥抑制CRC细胞的增殖和远处转移的作用. 然而, 在CRC细胞中, tsRNA(5'-tiRNA-Val)的异常表达可以影响血管生成素(angiogenin, ANG)的生成并通过激活ANG-tiRNAs-细胞迁移和侵袭调节轴来促进CRC细胞发生远处转移[48].
综上所述, 不同类型的tsRNA在CRC的发生发展中不仅可以通过影响肿瘤细胞的内环境稳态, 还可以作为信号分子影响Hippo、Notch信号通路和ANG-tiRNAs-细胞迁移和侵袭调节轴在细胞迁移和侵袭的调节过程发挥了重要的调节作用.
tsRNA是近年来新发现的一类非编码小RNA, 在多种疾病中均有作用, 尤其是在消化系统肿瘤中的作用值得关注. 研究发现tsRNA可以作为GC、肝癌、CRC等消化系统肿瘤早期诊断的生物标志物, 并通过与传统标志物联合使用可以提高对消化系统肿瘤的早期检出率, 为消化系统肿瘤的早期诊断及筛查提供了一种新的无创检测方法. 此外, tsRNA的异常表达与肿瘤的临床分期、远处转移及远期预后密切相关, 提示其可以作为一项判断肿瘤预后的依据及监测肿瘤进展的指标. 在肿瘤的发生发展过程中, tsRNA可以作为信号调节因子来调控PTEN/PI3K/AKT、MAPK、Notch、Hippo等多条癌症相关信号通路来影响肿瘤细胞的增殖和转移过程, 靶向调控tsRNA的表达可以为消化系统肿瘤提供新的治疗靶点. 在未来, 通过研发tsRNA的检测试剂, 可以作为临床上消化系统肿瘤筛查及早期诊断的无创检测方法. 针对tsRNA在消化系统肿瘤中的不同作用机制, 我们可进一步研发高选择性tsRNA的调节剂, 为临床上消化系统肿瘤患者的治疗提供有效的治疗方法, 值得我们继续深入研究.
学科分类: 胃肠病学和肝病学
手稿来源地: 湖南省
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科学编辑:张砚梁 制作编辑:张砚梁
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