修回日期: 2023-12-24
接受日期: 2024-01-11
在线出版日期: 2024-01-28
通过分析2型糖尿病(type 2 diabetes, T2DM)合并非酒精性脂肪肝(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)的近年相关文献, 分别从中医学及现代医学的角度, 对其发病机制、病因病机、辨证论治、临床治疗等方面进行梳理、归纳, 探讨该病的中西医研究近况. 结果表明, 目前中西医在治疗该病上取得了一定的进展, 但是在发病机制上有待进一步的深入研究, 且目前中医学对该病的病因病机、辨证分型尚不统一, 且缺乏大样本、多中心、前瞻性的临床研究, 中药对该病作用环节和靶点的研究也较少.
核心提要: 2型糖尿病(type 2 diabetes, T2DM)和非酒精性脂肪肝(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)两者即相互关联又相互促进, 本文从中医学及现代医学的角度对目前T2DM合并NAFLD的研究近况进行述评.
引文著录: 张顺宵, 惠登城, 孙明瑜. 2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝的中西医研究进展. 世界华人消化杂志 2024; 32(1): 16-22
Revised: December 24, 2023
Accepted: January 11, 2024
Published online: January 28, 2024
By analyzing the recent relevant literature on type 2 diabetes with nonalcoholic fatty liver disease, this paper summarizes its etiology, pathogenesis, syndrome differentiation and treatment, clinical treatment, and other aspects from the perspective of traditional Chinese medicine (TCM) and Western medicine. There has been some progress in the treatment of this disease in both TCM and Western medicine, but further in-depth study is required to explore its pathogenesis. Moreover, the etiology, pathogenesis, and syndrome differentiation of this disease in TCM are not yet unified, and large-scale, multicenter, and prospective clinical research is insufficient. There is also a lack of research on the action and targets of TCM in this disease.
- Citation: Zhang SX, Hui DC, Sun MY. Progress in research of type 2 diabetes with nonalcoholic fatty liver in traditional Chinese and Western medicine. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2024; 32(1): 16-22
- URL: https://www.wjgnet.com/1009-3079/full/v32/i1/16.htm
- DOI: https://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v32.i1.16
糖尿病在全球范围呈蔓延趋势, 根据国际糖尿病联盟最新统计, 2021年全球有5.37亿糖尿病患者, 预计到2030年, 该数字将上升到6.43亿; 到2045年将上升到7.83亿, 而中国糖尿病患病人数仍稳居第一, 有1.409亿[1]. 每年新增的患者阶梯式上涨, 其发病率仅位于心脑血管疾病和肿瘤的发病率之后. 2型糖尿病(type 2 diabetes, T2DM)是一种终身性疾病, 它的主要病理特征是胰岛素抵抗(insulin resistance, IR)和胰岛β细胞损伤. 随着病情的进展患者可并发多组织器官并发症, 严重威胁患者的生命健康[2].
非酒精性脂肪肝(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)是除外酒精和其他明确肝损伤因素所致的临床病理综合征[3]. 随着病毒性肝炎的减少及肥胖症的流行, 脂肪性肝病已成为全球最常见的肝脏疾病. 在不同程度上 , 脂肪肝会减少肝细胞的解毒和代谢 , 引起肝纤维化 , 有些患者还会发展成肝硬化或合并肝炎. 如未能及时有效地治疗 , 易发生肝衰竭甚至肝癌 , 严重影响患者的生命安全.
流行病学显示, T2DM患者合并 NAFLD的患病率为55.5%-80%[4-6]. 在NAFLD发病机制的多重打击中, 肥胖、IR和T2DM是其进展的主要驱动因素. T2DM的主要发病机制为胰岛细胞功能障碍和IR. NAFLD和T2DM患者在肌肉、肝脏、脂肪组织均存在IR, 故IR为二者共同的发病机制, 相互影响. T2DM患者大多存在脂代谢紊乱、IR等, 使胰岛素抑制脂肪分解的作用减弱, 更易发生NAFLD[7], 促进其进展为肝硬化, 并将肝脏相关死亡率和全因死亡率的风险提高两到三倍[8]. NAFLD存在也对T2DM的发病率和相关的不良临床结果产生负面影响, 会进一步加重内分泌代谢紊乱, 引起糖尿病大血管、微血管并发症的发生风险加剧, 全因死亡率增加2.2倍[9,10].
T2DM合并NAFLD二者有共同的发病机制, 这些机制相互促进、相互影响, 共同促进T2DM及NAFLD发生与发展, T2DM合并NAFLD病因众多, 首先, IR与T2DM、NAFLD的发展均密切相关, IR会加重肝脏炎症和游离脂肪酸向肝脏的转运, 肝内脂肪的积累在肝脏水平上改变胰岛素信号, 促进糖异生增加肝脏内源性葡萄糖生成的增加, 进而引发高血糖并增加风险. 其次氧化应激和炎症反应也是T2DM和NAFLD发病机制中的起始和关键因素[11,12]. 促炎因子会干预胰岛素信号, 加重脂肪组织IR和体内炎症的恶性循环, 从而导致全身IR和全身炎症的加速发展. 肝细胞因子分泌水平的变化也会参与代谢功能障碍的发生. 肝细胞因子是一类是由肝细胞分泌的蛋白质, 可以通过自分泌、旁分泌和内分泌信号影响糖脂代谢的过程, 参与调节肝脏及肝外组织的糖与脂质代谢[13]. 此外, 脂肪组织会分泌大量脂肪细胞因子, 如脂联素、抵抗素、瘦素、内脂素等, 若其受损, 也会诱导IR的发生, 进一步促进肝脏脂肪变性、炎性反应及纤维化的发生及发展, 改变细胞因子的表达, 影响其活化和增殖, 加速病情发生发展[14,15]. 目前研究发现疾病的风险受基因多态性的影响, 成军团队发现调节HCBP6可以改善糖脂代谢, 治疗NAFLD[16,17]. 文献报道运用中药治疗后, 通过激活AMPK通路, 下调下游脂蛋白SREBP-1蛋白表达, 减少肝脏脂质蓄积, 提高胰岛素敏感性, 进而达到改善糖脂代谢的目的[18,19]. 同时也有研究发现肠道菌群等为二者的共同机制, 肝脏与肠道之间有着紧密的结构及功能关系, 即"肠肝轴", 肠道屏障的破坏或能引起肠道微生物的易位, 过度活化免疫系统, 从而影响肝脏糖脂代谢, 导致肝脏IR及IR相关性非酒精性脂肪性肝病发生[20,21].
NAFLD与T2DM有着紧密的关系, 共同的发病机制即IR及其继发的糖脂代谢障碍. 目前尚无医治NAFLD专业药品, 当前医治T2DM合并NAFLD多从纠正糖代谢紊乱、控制IR及逆转肝脂肪变性等关键步骤入手.
1.2.1 生活方式干预: 生活方式调整是NAFLD的基础疗法. 饮食控制和运动减重等干预措施既是糖尿病防治措施中的重要环节, 也是NAFLD非药物治疗措施中的主要内容. 研究发现患者应用饮食干预效果明显, 能帮助其控制血糖与血脂, 提高其生活质量[22,23]. 欧洲肝脏协会和美国肝脏协会建议该类患者每周采取大于150 min的中等强度的有氧运动, 通过运动可以提高外周胰岛素敏感性, 增加极低密度脂蛋白的清除率, 帮助肝脏输出甘油三酯, 对抗肌减少症, 其中肌减少症已经被证实是NAFLD的独立危险因素[24].
1.2.2 特异性药物治疗: (1)GLP-1受体激动剂. 利拉鲁肽是胰高血糖素样肽-1(glucagon-likepeptide-1, GLP-1)类似物之一, 通过葡萄糖依赖方式刺激内源性胰岛素的分泌, 刺激胰岛β细胞分泌胰岛素, 抑制胰高糖素释放, 同时增加胰岛素敏感性, 促进外周组织葡萄糖消耗, 可双重作用降糖. 利拉鲁肽还能降低游离脂肪酸, 减少肝内脂质和内脏脂肪组织. 目前研究发现利拉鲁肽多靶点改善NAFLD, 其可能通过降低FGF21水平来减少脂肪质量和缓解病情[25]; 可能通过PPARα下调HIF-2α, 诱导脂肪酸β-氧化相关基因表达, 进而改善NAFLD的进展[26]; 可能通过改变肠道菌群丰度和构成[27]; 也可能通过改善氧化应激, 治疗疾病[28]. 张文君等[29,30]研究发现其可降低体重和炎性因子水平、降低IR、改善肝功能. 另一项研究显示利拉鲁肽治疗组能显著改善T2DM合并超重/肥胖的NAFLD患者体重、血糖、血脂, 腹部彩超观察到脂肪肝程度明显改善[31]. 司美格鲁肽也是一种GLP-1RA, 指南推荐可考虑用于非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis, NASH)合并T2DM或肥胖患者[32]. 2020年公布的该药治疗NASH患者的Ⅱb期临床试验结果(NCT02970942), 显示230例NASH伴纤维化患者的疗效显著优于安慰剂, 其Ⅲ期临床试验正在进行中(NCT04822181)[33]; (2)SGLT-2抑制剂. 钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂(sodium-d ependent glucose transporters 2 inhibitors, SGLT-2i)通过抑制肾近曲小管对葡萄糖和钠的重吸收, 降低肾糖阈, 促进尿糖排泄, 发挥降糖作用. 同时还可降低体重、血压和尿酸水平, 通过减少内脏脂肪明显改善IR, 因此可应用于T2DM合并NAFLD患者改善IR状态[34]. SGLT-2i可以降低NAFLD患者肝细胞内质网应激[35]、减轻肝脏炎性反应[36]、减少胶原和纤维化蛋白生成改善肝纤维化、上调肝细胞自噬较少凋亡, 从而改善肝脏脂质沉积[37]. 研究发现报道发现恩格列净联合二甲双胍可以显著改善血糖、体重指数、甘油三酯、胰岛素抵抗指数, 并且不良反应少, 是治疗T2DM合并NAFLD的安全且有效的方法[38,39]. 另一项研究表明, 达格列净在降糖、减重, 降脂, 减轻肝脏脂肪变性, 改善肝脏氧化应激、炎症反应及肝纤维化等方面均具有一定的作用[40]; (3)吡格列酮. 吡格列酮是一种噻唑烷类胰岛素增敏剂, 可以高选择性地激动过氧化物酶体增殖物激活受体-γ, 调节控制糖脂代谢等胰岛素相关基因的转录, 从而达到改善人体、IR. 2023年ADA指出吡格列酮能够调节T2DM或糖尿病前患者糖脂代谢、改善NASH甚至可能阻止患者的肝纤维化进展[41]. 2022年AACE指南推荐吡格列酮可用于NASH合并T2DM患者, 不仅能够改善肝脏病理, 同时可以降低NAFLD的心血管事件风险[42]. Lian等[43]的荟萃分析结果显示, 吡格列酮能通过改善肝脂肪变性从而发挥保肝作用. 研究发现在常规治疗NAFLD的基础上联合应用吡格列酮治疗, 可有效治疗NAFLD, 尤其在改善患者的肝功能、血糖、血脂水平以及IR指数较为明显优势[44,45].
虽然国内外医家针对药物治疗T2DM合并NAFLD展开了大量研究, 但现代医学缺乏直接治疗NAFLD药物, 容易导致患者无法第一时间诊治. 近年来, 中西医对T2DM合并NAFLD的研究取得新的进展, 现对其相关文献在病因病机、辨证论治、临床治疗等方面进行梳理、归纳, 以期为临床研究者提供一定的参考及借鉴意义.
中医学并无"糖尿病"合并"非酒精性脂肪性肝病"病名. T2DM属中医"消渴"、"消瘅"范畴. 《素问·奇病论篇》记载: "此肥美之所发也, 此人必数食甘美而多肥也, 肥者令人内热, 甘者令人中满, 故其气上溢, 转为消渴." 消渴的典型症状有多饮、多食、多尿和形体消瘦, 即通常所说的"三多一少".
NAFLD在中医古籍并没有直接对应病名, 在《素问》中有类似症状记录: "肝壅者, 两胁痛". 临床常见腹闷胀满、胁肋部憋胀疼痛不适、口苦, 舌紫暗、或可见齿痕, 苔黏腻, 脉弦. "十一五"国家中医药管理局中医肝病协作组将NAFLD的中医病名确定为"肝癖". 2009年发布的《非酒精性脂肪性肝病中医诊疗共识意见》将NAFLD的病名定为"肝癖"、"胁痛"、"积聚"范畴[46]. 《灵枢·本藏》云: "肝脆则善病消瘅". 刘完素亦云: 七情无度, 喜怒不节, 肝失条达, 气机阻滞, 由火化热, 热盛而阴伤. 清代黄元御在《素灵微蕴·消渴》载: "消渴之病, 则独责肝木, 而不责肺金", 表明了消渴与肝病的相关性, 以上皆说明消渴病的发生与肝有着紧密的联系.
早在内经中就有对该病病因的记载, 《灵枢·五变》云: "五脏皆柔弱者, 善病消", 提示先天禀赋不足是本病的核心因素. 《素问·痹论》言: "饮食自倍, 肠胃乃伤." 提示长期过度食用肥美油腻或辛辣香燥等食物, 导致中焦受纳功能损伤, 脾胃运化失司, 水谷精微不得散布, 积聚体内, 发为此病, 反映出饮食不节是诱发本病的后天要素. 肝主疏泄, 条畅一身之气机, 是脾胃正常运化的重要保障, 若肝郁气滞, 脾胃失调, 蕴为痰湿, 阻碍气机, 气滞血瘀, 致使气、血、痰浊互相搏结, 痹阻于肝而成该病. 正如《灵枢》所述: "若内伤于忧怒, 则气上逆......凝血蕴裹而不散, 津液濇渗, 著而不去, 而积皆成矣." 长期久坐少动, 劳逸失度. 《温热经纬》曰: "过逸则脾滞, 脾气滞而少健运, 则饮停湿聚矣." 脾主肌肉四肢, 久卧久坐, 气机升降失司, 从而影响脾胃运化, 郁于肝中而发此病. 最后年老体迈者, 肾气不足. 《素问·阴阳应象大论》曰: "年四十而阴气自半, 起居衰矣." 人过中年, 脏腑功能减退, 肾精逐渐衰退, 各脏腑失于濡养, 邪浊蓄积于肝络而发此病. 清代名医黄元御承"四圣"心法, 创"一气周流"之论, 对疾病的认识和诊疗均有独到见解. 黄元御先生云: "中气者, 和济水火之机, 升降金木之轴, 中气衰则升降窒, 肾水下寒而精病, 心火上热而神病, 肝木左郁而血病, 肺金右滞而气病. 脾胃之气充足则能和济水火, 升降金木, 反之若中土脾胃斡旋失司则气机升降失调, 左路木火升发无力, 右路金水敛降不能, 则谓之百病由生". 强调了在机体中脾胃的核心地位, 气机运转需环环相扣, 周而复始, 故顾护脾胃, 气机通达, 疗效可佳. 综上所述, T2DM合并NAFLD主要由禀赋不足、饮食不节、情志失调、劳逸过度等因素导致肝郁脾虚, 湿热内蕴, 甚则痰瘀互结, 停滞于肝所发为此病.
辨证论治是中医学独特理论的内在核心, 是中医诊断治疗疾病过程中必不可少的一部分. 但是T2DM合并NAFLD目前还没有统一的标准.
李勤等认为脾胃亏虚, 脾为湿困是T2DM合并NAFLD的始动因素, 痰、浊、湿、瘀等病理产物蕴积于肝, 故常见病机改变为肝失疏泄, 因此临床治疗中常使用益气健脾、疏肝理气、化痰祛湿、活血化瘀之法[47]. 赵晨等研究北京社区85例NAFLD合并T2DM证候特点后发现中医证型主要分为痰湿内阻证、肝郁脾虚证、湿热内蕴证、肝肾亏虚证、痰瘀互结证, 其中痰湿内阻证、肝郁脾虚证为主要证候[48]. 郁强等认为本病以肝郁脾虚为主要证型, 调肝理脾方结合生活方式干预共同治疗NAFLD肝郁脾虚证, 能够安全、有效地改善患者临床症状, 提高其肝脾CT比值, 起到保肝抗炎和降脂的作用[49]. 吴新颜[50]提出本病以湿热瘀阻证为主, 大多因嗜食肥甘厚腻、过度肥胖、情志失调所致脾失健运、肝失疏泄, 进而导致痰浊、瘀血、湿热郁结于肝脏, 肝失疏泻, 治疗常以健脾清化、清热利湿、祛瘀泄浊之法[50]. 史丽伟等[51]认为此病早期以肝郁气滞、肝郁脾虚为主; 若早期未得到积极治疗, 肝郁则脾虚, 肝失于疏泄, 脾失于健运, 三焦不利, 津液输布转化失常, 水湿内生, 酿湿成痰, 湿郁化热, 可导致痰湿内阻、湿热内蕴, 脂肪肝进一步加重, 继而出现NASH; 在疾病后期, 常在肝郁脾虚、湿热内蕴或痰湿内阻基础上, 日久血行不畅, 瘀血内阻, 痰瘀互结于肝而痹阻脉络, 出现肝纤维化; 病程日久, 肝肾阴虚或脾肾阳虚亦是疾病后期常见证型. 通过研究证实, 此病的中医证型主要包括肝郁脾虚证、痰湿内阻证、湿热内蕴证、痰瘀互结证等[51]. 故总结该病证型如下: (1)肝郁气滞证: 治法: 疏肝理气. 多见于此病的早期; (2)肝郁脾虚证: 治法: 疏肝健脾. 多见于此病的早期; (3)痰湿内阻证: 治法: 健脾益气, 化痰祛湿. 多见于此病的早中期(4)湿热内蕴证: 治法: 清热利湿. 多见于此病的中期; (5)痰瘀互阻证: 治法: 活血化瘀、祛痰散结. 多见于此病的晚期; (6)肝肾阴虚证: 治法: 滋补肝肾. 多见于此病的晚期. 主要表现为躁易怒、口渴欲饮、胁下隐痛; (7)脾肾阳虚证: 治法: 温肾健脾. 多见于此病的晚期.
中药方剂对T2DM合并NAFLD的已经有显著的疗, 但中药单药及单药提取物因其使用方便, 也渐渐得到了更多的关注与应用. 通过小鼠试验发现铁皮石斛联合二甲双胍可显著调节T2DM合并NAFLD小鼠的糖脂代谢, 改善其肝脏功能, 其作用机制可能与其调控m TORC1/SREBP、Tyk2/STAT3信号通路相关蛋白表达相关[52]. 黄芩苷可以有效降低糖尿病合并NAFLD的大鼠瘦素、炎症因子和游离脂肪酸的水平[53]. 芍药色素对T2DM合并NAFLD小鼠具有抗炎、抗氧化、调节血糖和胰岛素的作用, 进一步研究提示芍药色素可能是通过NF-κB通路来发挥抗炎作用的, 表明芍药色素可能是治疗T2DM合并NAFLD的一个潜在的药物, 作为常用的食品添加剂, 芍药色素在饮食和健康领域未来可发挥更大的作用[54]. 黄芪甲苷可以通过激活AMPK通路来影响脂质类蛋白的表达, 从而改善脂质代谢[18].
随着现代社会的快速发展, 物质生活水平的不断提高和日渐加快的生活工作节奏, 肥胖和代谢性疾病呈现了逐年增长的趋势. 如本文所述, T2DM和NAFLD的患病率也呈现快速上升趋势, 两者不仅具有共同的危险因素, 也常常互为合并症. T2DM合并NAFLD的出现则将明显增加患者的不良风险, 如肝纤维化、肝硬化和肝细胞癌等. 因此, 要重视T2DM合并NAFLD的筛查、诊断和治疗. 西医治疗方面除加强健康教育和进行有效的生活方式干预外, 应选择合理的降糖、降脂、降压和保肝药等以控制T2DM和NAFLD的进展, 同时还应控制其他危险因素如肥胖等. 而中医中药在中国已经有2000多年的应用历史, 在整体综合调治、未病先防方面具有巨大的优势. 但是目前对T2DM合并NAFLD的中医疾病病名、病因病机、辨证分型、理法方药等大样本、多中心、前瞻性研究仍有欠缺, 对环节和靶点的研究也缺乏. 因此, 未来应尽早完善中医理法方药体系, 充分发挥中西医结合治疗本病的优势, 尽快出具明确的中医指南以供临床借鉴. T2DM合并NAFLD是现代社会中较为常见的代谢疾病, 应充分认识对T2DM病患进行NAFLD筛查的重要性, 积极对T2DM病患进行NAFLD的监测, 这对延缓NAFLD的发展意义重大.
学科分类: 胃肠病学和肝病学
手稿来源地: 上海市
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科学编辑:张砚梁 制作编辑:张砚梁
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