修回日期: 2023-03-07
接受日期: 2023-03-19
在线出版日期: 2023-04-08
慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B, CHB)呈全球性流行, 其进展成肝硬化的过程常被患者忽略. 通过临床常规指标来构建肝硬化无创诊断模型, 可为肝硬化的早期诊治提供参考价值.
利用临床常见指标构建肝硬化的列线图预测模型.
选取2010-2018初次就诊于安徽医科大学第一附属医院和第二附属医院感染科接受肝活检的CHB患者, 收集其实验室检查指标并进行组间比较. 采用Lasso回归模型筛选对肝硬化具有预测价值的预测因子, 并采用多因素Logistic回归分析建立预测模型. 采用Bootstrap法重采500次进行模型的内部验证, 计算曲线下面积(the area under curve, AUC)以评估模型区分度. 绘制决策曲线分析(decision curve analysis, DCA)以评估模型的获益度, 校准曲线(calibration curve, CA)以评估模型的校准度.
共纳入CHB病例1087例, 其中并发肝硬化者135例, 两组间除乙肝病毒脱氧核糖核酸(the deoxyribo nucleic acid quantification of hepatitis B virus, HBV DNA)定量、谷丙转氨酶(alanine transaminase, ALT)外, 其余指标均具有统计学差异(P<0.05). 经Lasso回归分析后, 最终筛选出的预测变量为年龄、甲胎蛋白(alpha fetoprotein, AFP)、清蛋白(albumin, ALB)、球蛋白(globulin, GLB)、谷氨酰转肽酶(glutamyl transpeptidase, GGT)、血小板计数(platelet, PLT). 经多因素Logistic回归分析建立预测模型Logit P = 1.26+0.02×年龄+0.001×AFP-0.10×ALB+0.07×GLB+0.004×GGT-0.02×PLT, 其中AUC为0.83, 95%置信区间(confidence interval, CI)为0.79-0.87. DCA曲线提示使用建立的预测模型能够使患者的净获益增加, CA曲线提示该预测模型的预测效应与实际结果间一致性良好.
本研究以CHB患者的年龄、AFP、ALB、GLB、GGT、PLT作为预测变量, 构建的对CHB并发肝硬化的列线图预测模型具有良好的预测效能, 值得临床进一步推广.
核心提要: 本研究重点探究患者年龄、临床常见指标与慢性乙型肝炎进展至早期肝硬化的相关性, 并构建无创诊断模型, 为肝硬化的早发现、早治疗提供参考依据.
引文著录: 李影, 韩可兴, 苏倩, 徐楠, 谢琴秀, 郜玉峰. 基于Lasso回归的慢性乙型肝炎发生肝硬化列线图预测模型的构建. 世界华人消化杂志 2023; 31(7): 282-289
Revised: March 7, 2023
Accepted: March 19, 2023
Published online: April 8, 2023
Chronic hepatitis B (CHB) is a global epidemic, and its progression to cirrhosis is often overlooked by patients. Noninvasive diagnostic models for cirrhosis, which are developed using common clinical indicators, can provide reference value for the early diagnosis and treatment of cirrhosis in CHB.
To construct a prediction model for cirrhosis based on common clinical indicators.
Patients with CHB who underwent liver biopsy at the Department of Infectious Diseases, The First or Second Affiliated Hospital of Anhui Medical University from 2010 to 2018 were selected, and their laboratory test indicators were collected and compared between patients with and without cirrhosis. Lasso regression model was used to screen the variables with predictive value for cirrhosis, and multivariate logistic regression analysis was performed to establish a prediction model for cirrhosis. The area under the curve (AUC) was calculated to assess the discrimination performance of the model. Decision curve analysis (DCA) was performed to assess the benefit of the model, and calibration curve-based analysis (CA) was performed to assess the calibration of the model.
A total of 1087 CHB cases were included, of which 135 had cirrhosis. All indicators were statistically different between the two groups except for hepatitis B virus (HBV) DNA, alanine transaminase (ALT) (P < 0.05). Lasso regression analysi identified the predictive variables as age, alpha-fetoprotein (AFP), albumin (ALB), globulin (GLB), glutamyl transpeptidase (GGT), and platelet count (PLT). A prediction model for cirrhosis was developed by multifactorial logistic regression analysis: Logit P = 1.26 + 0.02 × age + 0.001 × AFP - 0.10 × ALB + 0.07 × GLB + 0.004 × GGT - 0.02 × PLT. The AUC of the model for predicting cirrhosis was 0.83 (95% confidence interval: 0.79-0.87). DCA suggested that the use of the developed prediction model resulted in an increased net benefit for the patients, and CA suggested that the predictive effect of the prediction model was in accordance with the actual outcome.
The present study has developed a prediction model for cirrhosis based on age, AFP, ALB, GLB, GGT, and PLT in patients with CHB, and it is useful for the early diagnosis of cirrhosis in CHB.
- Citation: Li Y, Han KX, Su Q, Xu N, Xie QX, Gao YF. Construction of a Lasso regression-based prediction model for development of cirrhosis in chronic hepatitis B. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2023; 31(7): 282-289
- URL: https://www.wjgnet.com/1009-3079/full/v31/i7/282.htm
- DOI: https://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v31.i7.282
乙型肝炎病毒(hepatitis B Virus, HBV)感染是一个全球性的公共卫生问题. 据世界卫生组织估计, 全球有2.96亿慢性乙型肝炎感染者; 82万人死于HBV感染相关疾病, 主要死于肝硬化和肝细胞癌[1]. 我国是HBV感染大国, 慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B, CHB)是引起我国肝硬化的主要原因[2]. 乙型肝炎肝硬化在代偿期时常无明显的临床症状, 失代偿期后常由于门静脉高压引起一系列的急危重症[3], 失代偿期肝硬化会进一步引起肝脏不可逆的损害, 导致患者的死亡率和肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)的发生率进一步升高. 由于肝硬化在无明显临床症状的状态下时极易引起CHB患者的忽视, 因此如何更早的识别乙型肝炎肝硬化具有重要的临床意义.
肝穿刺活检是检测肝纤维化的金标准, 但由于其侵入性、成本高、取样误差、并发症风险等特点使其在临床上的应用受到局限[4,5]. 影像学检查方法包括瞬时弹性成像、超声辐射力脉冲成像、磁共振弹性成像等, 因其高诊断性能成为评估肝脏硬度的有效手段, 但其设备昂贵, 在我国目前仍不能在基层医院进行配备[6,7]. 所以, 基于实验室的血清学检查指标建立针对肝硬化及肝纤维化的无创评分成为研究的热点. 目前谷草转氨酶(aspartate aminotransferase, AST)和血小板计数(platelet, PLT)比率指数, 基于年龄、AST、ALT和PLT四个指标的纤维化评分指数, 在开发阶段主要用于评估慢性丙型肝炎的患者, 并且相关研究表明其对于严重肝纤维化有较好的诊断效能, 但对于代偿期的肝硬化的预测价值仍不明确[8,9].
综上, 本研究拟基于临床获取的患者一般特征信息和实验室指标构建预测CHB并发肝硬化的列线图模型, 为临床对于肝硬化的早发现、早治疗提供参考依据.
选取2010-01/2018-10初次就诊于安徽医科大学第一附属医院和第二附属医院感染科的CHB患者为研究对象, 所有患者均未进行抗病毒治疗. 研究对象纳入标准如下: CHB诊断符合中华医学会感染病学分会制定的《慢性乙型肝炎防治指南(2019版)》[10], 肝硬化依据中华医学会肝病学会制定的《肝硬化诊治指南》进行诊断[11]. 排除标准[12]: (1)合并其他病毒性肝炎、酒精性肝病、自身免疫性肝病、药物毒物肝病、遗传代谢性肝病、寄生虫肝病、胆汁淤积性肝病、循环障碍导致肝病及肝脏肿瘤患者; (2)合并存在肝外纤维化相关的疾病, 如结缔组织病、慢性阻塞性肺疾病、肺间质纤维化、糖尿病、血液病、肿瘤等. 本研究经医院医学伦理委员会批准, 患者知情同意.
1.2.1 临床指标收集: 收集患者的年龄、性别、血常规、甲胎蛋白(alpha fetoprotein, AFP)、生化指标、乙肝病毒脱氧核糖核酸(the deoxyribo nucleic acid quantification of hepatitis B virus, HBV DNA)定量检测结果等资料. 血常规采用美国Beckman LH750血球分析仪检测, 包括白细胞计数(white blood cell, WBC)、PLT; AFP采用电化学发光法检测; 生化指标采用美国BeckmanBX800全自动生化仪及其试剂检测, 包括清蛋白(albumin, ALB)、球蛋白(globulin, GLB)、ALT、AST、谷氨酰转肽酶(glutamyl transpeptidase, GGT)水平; HBV DNA定量采用实时定量聚合酶链式反应法检测. 所有信息收集前患者均未接受临床干预.
1.2.2 肝活检检查及病理学诊断: 超声引导下定位穿刺获取肝脏组织, 经40 g/L甲醛固定、石蜡包埋、切片、HE染色和网状纤维染色后由病理科医师在光学显微镜下观察. 所有患者肝活检穿刺前均签署知情同意书. 按中华医学会肝脏病学分会肝纤维化学组制定的《肝纤维化诊断与疗效评估共识》进行纤维化分期[13], 并进一步分为单纯CHB组(S1、S2、S3)和肝硬化组(S4).
统计学处理 所有数据的统计学分析均在R4.2.1版本中进行. 符合正态分布的连续性变量采用mean±SD的形式表现, 两组间采用U检验进行比较, 否则采用非参数检验. 计数资料以率或百分比的形式表现, 两组间比较采用加权卡方检验. 所有预筛选的数据进行归一化处理后利用glmnet包进行Lasso回归分析以筛选预测因子, Lasso回归分析过值的标准误. 多因素Logistic回归分析用以构建预测模型, 并采用Bootstrap法[重复抽样50程采用十折交叉法进行验证, 设定Lambda(λ) = Lambda1se作为筛选变量的界定标准, 其中SE表示λ0次]以进行内部验证, 采用rms包构建列线图. 产生受试者工作特征曲线并计算AUC值以评估模型的预测效能, 绘制DCA曲线以评估临床适用性, 产生CA曲线以评估模型的校准度. P<0.05说明具有统计学差异.
总共纳入研究1087例, 其中单纯CHB组952例, 并发肝硬化组135例. 两组间临床特征比较结果提示患有CHB的患者以男性为主, 并发肝硬化的患者年龄更高(P<0.01). 乙型肝炎肝硬化的患者AFP均值较单纯CHB患者更高, 肝功能指标(AST)升高明显(P<0.05), 但两组间HBV DNA、ALT定量无统计学差异. 两组间临床特征比较结果见表1.
| 特征 | 单纯CHB | 肝硬化 | P |
| 样本量(n) | n = 952 | n = 135 | |
| 年龄(岁) | 36.31±11.37 | 43.04±11.11a | <0.01 |
| 性别(n/%) | <0.01 | ||
| 男 | 698/73.32 | 115/85.19 | |
| 女 | 254/26.68 | 20/14.81 | |
| AFP(ng/mL) | 9.97±57.92 | 50.87±143.99a | <0.01 |
| HBV DNA(lg10cp/mL) | 5.58±1.83 | 5.27±1.63 | 0.06 |
| ALB(g/L) | 41.39±4.86 | 37.98±5.33a | <0.01 |
| GLB(g/L) | 26.88±4.93 | 28.57±5.53a | <0.01 |
| ALT(U/L) | 66.15±63.08 | 75.63±72.96 | 0.11 |
| AST(U/L) | 42.61±33.74 | 56.95±45.79a | <0.01 |
| GGT(U/L) | 38.02±37.72 | 61.20±50.74a | <0.01 |
| WBC(109/L) | 5.52±1.63 | 4.75±1.83a | <0.01 |
| PLT(109/L) | 164.48±56.79 | 112.64±71.25a | <0.01 |
Lasso是一种压缩估计方法(惩阶函数), 其基本思路是在回归系数的绝对值之和小于一个常数的约束条件下(约束条件为lambda函数), 使残差平方和最小化, 从而能够产生某些严格等于0的回归系数, 进而简化模型, 达到变量筛选的作用. 当lambda(λ)越大, 各估计参数相应的也被压缩得更小, 而当lambda(λ)达到一定值以后, 一部分不重要的变量将被压缩为0, 代表该变量已被剔除出模型. 由图1A可知随着惩阶函数的不断增大, 初始被纳入的变量系数逐渐被压缩直至为0被剔除. 为了避免拟合过度及寻找最佳惩阶系数, 我们以相当于1个λ值标准误为界作为筛选变量的标准, 依据图1B可知最终有6个变量被保留, 分别为年龄、AFP、ALB、GLB、GGT、PLT.
对经Lasso回归分析筛选的预测变量进行多因素Logistic回归分析, 得出各预测变量的回归系数(见表2). 最终建立预测模型的方程表达式为: Logit P = 1.26+0.02×年龄+0.001×AFP-0.10×ALB+0.07×GLB+0.004×GGT-0.02×PLT. 在展示的列线图中, 每个变量对照评分获得相应的评分后获得最终的总评分, 通过汇总后的刻度值后可以得到最终的预测概率(见图2). 运用ROC曲线评估所建立模型对于CHB并发肝硬化患者的预测效能, AUC为0.83[95%CI(0.79-0.87)], 提示所建立模型具有较高的预测效能(见图3). 在DCA曲线中, 当某个患者经列线图评估CHB并发肝硬化的发病概率(Pi)后, 当Pi达到一定风险阈值概率后对该患者进行干预就能使患者获益, DCA曲线提示所建立的模型在早期开始就可以让患者获益(见图4). CA曲线提示预测值与实际值之间具有良好的一致性(见图5).
CHB是严重影响全球健康的疾病, 主要机制是乙型肝炎病毒引起的免疫应答导致肝脏细胞的坏死和炎症, 并且由于环状DNA的存在导致病毒难以被彻底清除, 许多患者最终发展成为肝硬化[14]. 因此, 在CHB患者的任何疾病阶段予以针对性的管理对患者而言都是有益的[15]. 肝硬化由无症状的代偿期肝硬化演变为有症状的失代偿性肝硬化, 其并发症往往导致住院治疗、生活质量受损和高死亡率[16]. 因此, 能够及时识别CHB患者是否发生肝硬化具有重要的临床意义. 利用无创评分的手段对CHB患者是否并发肝硬化进行评估一直是研究热点. 在本研究中, 我们利用临床便于获取的资料构建了能够预测CHB并发肝硬化的列线图预测模型.
首先, 通过Lasso回归分析我们筛选出了几个重要的预测因子, 分别是年龄、AFP、ALB、GLB、GGT和PLT. 在很多指南中, 年龄被当作免疫耐受期肝活检的一个决定指标: >40岁(包括美国肝病研究学会指南和日本胃肠病学会指南), >35岁(亚太肝病研究学会指南), 或>30岁(欧洲肝脏研究学会指南)[17]. 年龄越高的CHB患者往往有更长的CHB病程, 这无疑将成为CHB向肝硬化、肝癌进展的重要危险因素, 这样的结果与既往研究类似[12,18]. AFP是一种糖蛋白, 在妊娠早期由卵黄囊产生, 卵黄囊闭锁后主要由胎儿肝产生. 虽然AFP诊断HCC的敏感性和特异性一般, 但目前仍是我国是诊断和监测HCC的重要血清标记物. 此外, 慢性肝病患者, 特别是肝硬化患者, 通常表现为AFP持续升高, 但没有HCC的影像学证据[19]. Wang等[20]报告AFP水平与CHB患者的肝脏硬度值相关, AFP水平高的患者肝脏硬度值更大. 本研究提示与慢性肝炎患者相比, CHB并发肝硬化的患者AFP水平总体更高. ALB主要由肝脏细胞合成, 主要反映机体的基础营养水平和肝脏合成功能, 而GLB主要由免疫细胞产生, 更高的GLB水平不一定只反映机体的免疫水平的高低. Li等[21]研究表明, GLB水平与CHB患者的肝纤维化分期呈正相关, 本研究结果可见乙肝肝硬化患者的ALB较慢性肝炎患者减低, GLB较之升高. 正常人血清中的γ-GGT主要来自于肝脏, 在肝内主要分布于肝细胞浆和肝内胆管上皮细胞中, 是反映肝脏损伤的重要标志物. Ding等[22]报告与显著性肝纤维化患者相比, 肝硬化患者的γ-GGT水平更高, 两组间有统计学差异.肝硬化患者常伴有PLT减少, 特别是门静脉高压存在时. 门静脉高压引起的脾功能亢进是肝硬化患者血小板减少最常见原因; 血小板产生不足、自身抗体引起的免疫性破坏等也是晚期肝病PLT减少的原因[23,24]. 王娟等[12]报告PLT是CHB发生肝硬化的独立影响因素, 这与本研究结果一致. 综上, 利用本研究筛选的预测变量构建出了有效的列线图预测模型.
既往也有研究利用类似预测因子构建的肝纤维化预测模型. Nilles等[23]利用113名CHB患者构建的GGT与PLT比值模型, 用于预测西非慢乙肝患者显著肝纤维化. Wang等[25]利用303名CHB患者构建出以PLT、红细胞分布宽度、碱性磷酸酶和GLB为预测因子的肝纤维化模型, 其预测肝硬化的AUC为0.781[95%CI(0.728-0.835)]. Okdemir等[26]利用273名CHB患者构建以AST、GGT、年龄、PLT为预测因子的预测模型, 诊断晚期肝纤维化的AUC为0.803, 优于既往12种无创肝纤维化评分. 王娟等[12]以55名CHB并发肝硬化、54名单纯CHB患者, 构建以年龄、蜘蛛痣、PLT为变量的预测模型, 其预测CHB患者发生肝硬化的AUC为0.849[95%CI(0.776-0.921)]. 本研究利用更大的样本量采用Lasso回归筛选出年龄、AFP、ALB、GLB、GGT和PLT作为预测因子构建出一种新的预测模型, 其预测CHB患者发生肝硬化的AUC为0.83[95%CI(0.79-0.87)].
本研究也存在一定的局限性. 例如, 血清标记物是动态变化的, 经过治疗后的CHB病人可能不适用于本研究建立的模型, 这也导致该模型能够适用的人群受到了限制. 另外, 虽然我们采用Bootstrap法进行了内部验证, 但是未能得到进一步的外部CHB队列人群的验证, 因此本研究的结果需要后续的研究进一步证明.
综上, CHB患者可以依据其年龄、AFP、ALB、GLB、GGT、PLT常规实验室指标预测是否发生肝硬化, 进而指导临床诊治.
慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B, CHB)进展至肝硬化失代偿期后患者生活质量受损、死亡率升高, 近年来, 无创诊断技术成为评估肝脏纤维化程度的热点, 血清学无创诊断模型可以为肝硬化的早期诊断提供参考依据.
本研究重点探究CHB患者的年龄、性别、常规血清学指标与其发生早期肝硬化的关系及多因素分析, 旨在为患者提供安全、无创、简便、可重复性高的诊断方法.
探讨患者一般信息、常规血清学指标与CHB进展为早期肝硬化的关系并构建无创诊断模型, 促进肝硬化的早期诊治, 改善患者预后.
选取2010-01/2018-10于安徽医科大学第一附属医院、第二附属医院行肝活检的CHB患者, 分为单纯CHB组和肝硬化组. 统计比较两组间一般资料及常规血清学化验指标, 采用Lasso回归筛选预测因子, 多因素分析构建预测模型, Bootstrap法进行内部验证, rms包构建列线图, 并用ROC曲线评估模型预测效能, DCA曲线评估临床适用性, CA曲线评估校准度.
收集1087例CHB患者, 男性占比74.8%, 女性占比25.2%, 其中并发肝硬化的患者共135例. 两组间比较, 年龄、甲胎蛋白(alpha fetoprotein, AFP)、清蛋白(albumin, ALB)、球蛋白(globulin, GLB)、谷草转氨酶(aspartate aminotransferase, AST)、谷氨酰转肽酶(glutamyl transpeptidase, GGT)、血小板计数(platelet, PLT)、白细胞计数(white blood cell, WBC)有统计学意义(P<0.01). 经Lasso回归分析筛选出年龄、AFP、ALB、GLB、GGT、PLT为预测因子. 多因素Logistic回归分析建立预测模型Logit P = 1.26+0.02×年龄+0.001×AFP-0.10×ALB+0.07×GLB+0.004×GGT-0.02×PLT, 并构建出列线图模型. 该模型的AUC为0.83[95%CI(0.79-0.87)], DCA曲线提示使用该预测模型能使患者的净获益增加, CA曲线提示模型校准度良好.
以年龄、AFP、ALB、GLB、GGT、PLT为变量构建的列线图预测模型具有较好的预测效能, 有助于肝硬化早期发现, 使患者获益.
本研究构建的列线图预测模型有待外部CHB队列进一步验证. 此外, 随着新型血清学标志物的不断发现, 肝脏硬度的无创诊断的准确性和临床应用未来可能会进一步提升.
学科分类: 胃肠病学和肝病学
手稿来源地: 安徽省
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科学编辑:张砚梁 制作编辑:张砚梁
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