结直肠癌治疗新靶标: 铁死亡代谢及调控机制

图1 铁死亡发生发展由铁代谢、脂质代谢、氨基酸代谢三大效应途径共同调节. 细胞外Fe³⁺与TF结合后被运输至细胞膜, 并与膜上TFR结合成复合物转运至细胞内并释放,随后, Fe³⁺在STEAP3的作用下被还原成Fe²⁺, 再经SLC11A2/DMT1介导, 进入不稳定铁池并启动铁死亡关键环节-Fenton反应(Fe²⁺与H₂O₂相互作用并形成Fe³⁺和大量ROS). 当Fe²⁺过量时, Fpn可将富余的Fe²⁺氧化成Fe³⁺后泵出细胞, 或存储于Ferritin中. PUFAs在ACSL4和LPCAT3共同作用下与细胞膜上的PE结合形成PUFA-PE, 引起膜结构不饱和度增加. 经Fenton反应输出的过量ROS在LOXs与Fe²⁺的辅助作用下, 将细胞膜上的PUFA-PE过氧化为PUFA-PE-OOH, 即LPO, 执行铁死亡过程的最终效应功能, 即细胞膜的脂质过氧化. 而过氧化物GPX4可阻碍这一进程. System Xc^-由向膜外转运胱氨酸的SLC7A11和向膜内转运胱氨酸的SLC3A2组成. 生理情况下, System Xc^-以1:1的比例外排谷氨酸同时摄取胱氨酸, 为GSH的生物合成提供原料. 一方面, GPX4可催化GSH由还原型转化为氧化型GSSG, 减少ROS的生成, 另一方面GPX4可将有毒的LPO还原成无毒性的脂质醇, 达到抑制铁死亡目的. TF: 转铁蛋白; TFR: 转铁蛋白受体; STEAP3: 前列腺跨膜上皮3抗原抗体; Fpn: 膜铁转运蛋白; FTL: 铁蛋白轻链; FTH1: 铁蛋白重链1; Ferritin: 铁蛋白; SLC11A2: 溶质载体家族11成员2; DMT1: 二价金属离子转运体; PUFAs: 多不饱和脂肪酸; ACSL4: 酰基辅酶A合成酶长链家族成员4; LPCAT3: 溶血卵磷脂酰基转移酶3; PE: 磷脂酰乙醇胺; PUFA-CoA多不饱和脂肪酸-酰基辅酶A; PUFA-PE: 多不饱和脂肪酸磷脂复合物; ROS: 氧化物; LOXs: 脂氧合酶; LPO: 脂质过氧化物; Glutamate: 谷氨酸; Cystine: 胱氨酸; System Xc^-: 胱氨酸/谷氨酸反向转运体; SLC7A11: 轻链溶质载体家族7成员11; SLC3A2: 重链溶质载体家族3成员2; Cysteine: 半胱氨酸; Glycine: 甘氨酸; GSH: 谷胱甘肽; GSSG: 氧化型谷胱甘肽; NADPH: 还原型辅酶Ⅱ; NADP+: 烟酰胺腺嘌呤二核苷磷酸; 还原型辅酶Ⅱ的氧化形式; GPX4: 过氧化物酶4; Nrf2: 转录因子; Erastin: 铁死亡诱导剂; SSZ: 柳氮磺胺吡啶; IMCA: 苯并吡喃衍生物; RSLs: 选择性致死性小分子.