临床实践 Open Access
Copyright ©The Author(s) 2023. Published by Baishideng Publishing Group Inc. All rights reserved.
世界华人消化杂志. 2023-07-08; 31(13): 562-570
在线出版日期: 2023-07-08. doi: 10.11569/wcjd.v31.i13.562
肝硬化门静脉血栓的抗凝治疗
羊东杰, 谭玉勇, 周鹤俊, 李陈婕
羊东杰, 长沙医学院临床医学系 湖南省长沙市 410219
羊东杰, 医师, 研究方向为内科.
谭玉勇, 周鹤俊, 李陈婕, 中南大学湘雅二医院消化内科 湖南省长沙市 410011
ORCID number: 谭玉勇 (0000-0003-2699-9257); 李陈婕 (0009-0006-9456-0616).
作者贡献分布: 此课题由李陈婕设计; 研究过程由羊东杰、谭玉勇、周鹤俊及李陈婕操作完成; 数据分析由谭玉勇及周鹤俊完成; 本论文写作由羊东杰及李陈婕完成.
通讯作者: 李陈婕, 副主任医师, 410011, 湖南省长沙市人民中路139号, 中南大学湘雅二医院消化内科. chenjieli@csu.edu.cn
收稿日期: 2023-05-11
修回日期: 2023-06-07
接受日期: 2023-06-21
在线出版日期: 2023-07-08

背景

门静脉血栓(portal vein thrombosis, PVT)是肝硬化的常见并发症, 与腹水等进行性肝功能失代偿显著相关, 死亡风险高. 抗凝治疗有较高的PVT再通率, 但其安全性有待考虑.

目的

探讨肝硬化PVT患者抗凝治疗的有效性和安全性.

方法

我们对2018-01/2021-12诊断为PVT的肝硬化患者进行了回顾性研究, 将接受抗凝治疗的患者与未接受抗凝治疗的患者进行了比较. 32例接受低分子肝素或华法林或利伐沙班治疗(抗凝治疗组), 52例未治疗(非抗凝治疗组). 对所有患者进行随访, 评估PVT的演变(血栓消退、稳定、进展)以及抗凝治疗的不良反应.

结果

共对84例患者进行了中位13 mo的随访(IQR 6-24). 32例患者(38.1%)接受抗凝治疗. 抗凝与较高的PVT再通率相关(50.0% vs 23.1%, P = 0.010)(PVT抗凝治疗回归的单变量HR: 0.300; 95%CI: 0.116-0.773; P = 0.013) (PVT抗凝治疗回归的多变量HR: 0.185; 95%CI: 0.061-0.560; P = 0.003). 6例患者因不良反应停止抗凝治疗, 其中2例因腹痛停药, 2例因血尿停药, 2例因消化道出血停药, 停药后症状改善.

结论

我们的研究结果支持肝硬化PVT患者抗凝治疗, 因为抗凝治疗似乎是安全的, 并且有较高的PVT再通率.

关键词: 门静脉血栓; 肝硬化; 抗凝

核心提要: 门静脉血栓(portal vein thrombosis, PVT)是肝硬化的常见并发症, 与腹水等进行性肝功能失代偿显著相关, 死亡风险高. 本研究通过对肝硬化PVT患者的回顾性分析, 证实抗凝治疗肝硬化PVT有效安全.
引文著录: 羊东杰, 谭玉勇, 周鹤俊, 李陈婕. 肝硬化门静脉血栓的抗凝治疗. 世界华人消化杂志 2023; 31(13): 562-570
Anticoagulation therapy for portal vein thrombosis in patients with liver cirrhosis
Dong-Jie Yang, Yu-Yong Tan, He-Jun Zhou, Chen-Jie Li
Dong-Jie Yang, Department of Clinical Medicine, Changsha Medical University, Changsha 410219, Hunan Province, China
Yu-Yong Tan, He-Jun Zhou, Chen-Jie Li, Department of Gastroenterology, The Second Xiangya Hospital of Central South University, Changsha 410011, Hunan Province, China
Corresponding author: Chen-Jie Li, Associate Chief Physician, Department of Gastroenterology, The Second Xiangya Hospital of Central South University, No. 139 Renmin Middle Road, Changsha 410011, Hunan Province, China. chenjieli@csu.edu.cn
Received: May 11, 2023
Revised: June 7, 2023
Accepted: June 21, 2023
Published online: July 8, 2023

BACKGROUND

Portal vein thrombosis (PVT) is a frequent complication of cirrhosis, which is significantly associated with progressive hepatic decompensation such as ascites and a high mortality risk. Anticoagulation may associate with higher PVT regression rates, but the safety of anticoagulation should be considered.

AIM

To investigate the efficacy and safety of anticoagulation therapy for PVT in patients with liver cirrhosis.

METHODS

We conducted a retrospective study of cirrhotic patients diagnosed with PVT from January 2018 to December 2021, comparing those who received anticoagulation therapy to those who did not. Thirty-two patients received low molecular weight heparin (LMWH), warfarin, or rivaroxaban (anticoagulation group), and 52 were untreated (non-anticoagulation group). All patients were followed to assess the evolution of PVT (thrombus regression, stable, and progression) and the adverse effects of anticoagulation therapy.

RESULTS

A total of 84 patients were followed for a median 13 mo (IQR: 6-24 mo). Thirty-two patients (38.1%) received anticoagulation therapy. Anticoagulation therapy was associated with a higher PVT regression rate (50.0% vs 23.1%, P = 0.010) (univariable hazard ratio [HR] for regression of PVT with anticoagulation = 0.300, 95% confidence interval [CI]: 0.116-0.773, P = 0.013; multivariable HR for regression of PVT with anticoagulation = 0.185, 95%CI: 0.061-0.560, P = 0.003). Anticoagulation therapy was stopped in six patients because of adverse effects, of which two were due to abdominal pain, two due to gastrointestinal bleeding, and two due to hematuria. Symptoms improved after drug withdrawal.

CONCLUSION

Our findings support anticoagulation therapy in cirrhotic patients with non-malignant PVT, since anticoagulation seems safe and associated with superior PVT regression rates.

Key Words: Portal vein thrombosis; Liver cirrhosis; Anticoa-gulation
0 引言

门静脉血栓(portal vein thrombosis, PVT)是肝硬化的常见并发症, 1年发病率4.6%-16.7%, 患病率1.4%-26.1%. 患病率随着肝硬化的严重程度增加而增加[1]. 肝硬化PVT的发病率和患病率在不同的研究中是不一致的. Pan等[2]荟萃分析显示, 肝硬化PVT的合并发病率为10.42%(95%CI: 8.16%-12.92%), 合并患病率为13.92%(95%CI: 11.18%-16.91%). 门静脉血流缓慢、血管壁损伤和血液高凝是肝硬化患者发生PVT的危险因素. Stine等[3]报道门静脉血流速度是预测PVT进展最强的独立危险因素(HR: 0.86, 95%CI: 0.80-0.93). 门静脉血流速度<15 cm/s与未来PVT高度相关(HR: 6.00, 95%CI: 2.20-16.40, P≤0.001). 门静脉血流缓慢伴随血管内皮损伤有助于肝硬化患者PVT形成[4]. Meta分析证实, 凝血因子V Leiden突变和凝血酶原G20210A突变与肝硬化患者PVT风险增加相关[5], 而抗凝血酶、蛋白C和蛋白S浓度可能与肝硬化患者PVT的发病无关[6]. PVT影响肝硬化自然史. Stine等[7]报道PVT与肝硬化患者进行性肝功能失代偿(如腹水)和高死亡风险显著相关. 基于对文献的系统回顾[8], 在大多数临床条件下, PVT的存在与肝硬化出血风险之间存在正相关. 此外, 肝移植候选者的PVT与肝移植后死亡率增加相关[9]. Senzolo等[10]发现PVT对肝功能较差的肝硬化患者(Child-Pugh B和C相对于Child-Pugh A)的生存影响更大, 这意味着PVT可能主要影响肝功能较差的肝硬化患者的预后.

尽管部分肝硬化患者PVT可自行缓解[11], 但大多数患者(48%-70%)在2年内出现PVT进展[12]. 肝硬化PVT患者使用抗凝治疗的证据正在增加. 在过去的十年中, 许多观察性研究强调了抗凝治疗在肝硬化PVT患者中的有益作用[13,14]. 但由于PVT可引起门脉高压相关出血, 抗凝治疗可进一步增加出血事件的风险, 因此抗凝治疗在肝硬化患者中的安全性需要特别关注.

本研究旨在探讨抗凝治疗肝硬化PVT患者的疗效和安全性.

1 材料和方法
1.1 材料

我们对2018-01/2021-12诊断为PVT的肝硬化患者进行了回顾性研究. 肝硬化PVT的诊断为经多普勒超声评估, 并经计算机断层扫描(computed tomography, CT)或磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)证实的门静脉及其属支腔内低回声团块. 本研究的具体纳入标准为年龄≥18岁, 诊断为肝硬化并伴有PVT的患者. 排除标准为恶性PVT患者以及在PVT诊断时和随访时没有充分临床资料的患者.

为了分析, 患者被分为两组: 抗凝治疗组和非抗凝治疗组. 是否进行抗凝治疗由临床医生判定, 并征得患者同意, 签署知情同意书. 所有患者都进行了不定期的门诊或住院随访, 在最后一次随访中(截止日期2022-03), 经CT或MRI证实, PVT的演变记录为(1)消退(完全或部分), (2)稳定或(3)进展. PVT的演变记录为消退的, 可认为PVT再通(完全或部分). 此外, 记录随访期间抗凝治疗的不良反应.

1.2 方法

临床资料从患者住院病历中收集. 包括年龄、性别、肝硬化病因、腹痛和腹水的临床表现、静脉曲张出血史、内镜下静脉曲张治疗和手术史. 同时记录血小板计数、凝血酶原时间、国际标准化比值(INR)、D-二聚体、抗凝血酶Ⅲ、血清总胆红素、白蛋白和肌酐水平. 并计算Child-Pugh评分和终末期肝病模型(model for end-stage liver disease, MELD)评分. 多普勒超声测量门静脉宽度、脾脏厚度及初步评估PVT, CT或MRI进一步证实PVT部位.

统计学处理 应用SPSS 26.0统计学软件进行数据分析. 计量资料以mean±SD或中位数(四分位距)表示, 组间比较采用t检验或非参数检验(如wilcoxon Mann-Whitney U检验). 计数资料以例数(百分率)[n(%)]表示, 组间比较采用χ2检验或Fisher精确检验. 采用Logistic回归进行单因素和多因素分析. P<0.05为差异有统计学意义.

2 结果
2.1 患者的特征及临床表现

本研究共纳入84例肝硬化PVT患者. 患者以男性为主(69.0%), 平均年龄(54.2±9.2)岁. 主要的病因是病毒感染, HBV或HCV感染51例(60.7%). 随访的中位时间为13.0 mo (6.0-24.0). 在PVT诊断时, 21例(25.0%)为代偿期肝硬化(Child-Pugh A), 63例为失代偿期肝硬化(Child-Pugh B: n = 55, 65.5%; Child-Pugh C: n = 8, 9.5%). Child-Pugh评分平均为(7.6±1.6)分, MELD评分平均为(9.3±4.8)分. 大多数患者有静脉曲张出血史(n = 59, 70.2%)或内镜下静脉曲张治疗史(n = 50, 59.5%), 只有15例患者(17.9%)有脾切除术、脾栓塞术等手术史. 在诊断PVT时, 63例患者(75.0%)有腹水, 18例患者(21.4%)有腹痛. 门静脉宽度为14 mm(13-17), 脾脏厚度为59 mm(52-66). 门静脉血栓47例(56.0%), 肠系膜上静脉血栓29例(34.5%), 脾静脉血栓8例(9.5%), (表1).

表1 肝硬化PVT患者的特征及临床表现[n(%); mean±SD; 中位数(四分位距)].
患者: 84例(100%)
年龄(岁)54.2±9.2
性别(男/女, 男%)58/26(69.0%)
肝硬化病因[n, (%)]
病毒感染(HBV或HCV)51(60.7%)
酒精16(19.0%)
其他17(20.2%)
腹痛[n, (%)]18(21.4%)
腹水[n, (%)]63(75.0%)
既往静脉曲张出血[n, (%)]59(70.2%)
既往静脉曲张内镜治疗[n, (%)]50(59.5%)
既往脾切除、脾栓塞等手术[n, (%)]15(17.9%)
Child-Pugh评分7.6±1.6
Child-Pugh分级(n, %)
Child-Pugh A21(25.0%)
Child-Pugh B55(65.5%)
Child-Pugh C8(9.5%)
MELD评分9.3±4.8
血小板计数(109/L)66(43-103)
凝血酶原时间(s)15.4(13.9-16.8)
国际标准化比值(INR)1.3(1.1-1.4)
D-二聚体(μg/mL)2.4(1.0-4.2)
抗凝血酶Ⅲ(%)61.4±17.3
血清总胆红素(μmol/L)22.2(13.6-30.7)
血清白蛋白(g/L)32.0±5.5
血清肌酐(μmol/L)68.5(57.2-80.8)
门静脉宽度(mm)14(13-17)
脾脏厚度(mm)59(52-66)
PVT部位(n, %)
门静脉47(56.0%)
肠系膜上静脉29(34.5%)
脾静脉8(9.5%)
随访(mo)13.0(6.0-24.0)
HBV: 乙型肝炎病毒; HCV: 丙型肝炎病毒; PVT: 门静脉血栓; MELD评分: 终末期肝病模型评分.
2.2 抗凝治疗与不抗凝治疗患者的特征及PVT再通率比较

32例患者(38.1%)接受了抗凝治疗. 在抗凝治疗组中, 腹痛患者的比例更高(P = 0.001), 血小板计数也更高(P = 0.004). 非抗凝治疗组的凝血酶原时间(P = 0.002)、INR(P = 0.003)、总胆红素(P = 0.001)和Child-Pugh评分(P = 0.014)较高. 抗凝治疗组和非抗凝治疗组患者的其他基线特征没有明显差异. 在比较抗凝治疗组(n = 32)和非抗凝治疗组(n = 52)患者的PVT再通率时, 我们发现抗凝治疗组PVT再通率更高(50.0% vs 23.1%)(P = 0.010), (表2).

表2 抗凝治疗与不抗凝治疗肝硬化PVT患者的特征及临床表现[n(%); mean±SD; 中位数(四分位距)].
非抗凝治疗组抗凝治疗组P
患者(n)52(61.9%)32(38.1%)
年龄(岁)52.9±9.156.4±9.10.084
性别(男/女, 男%)34/18(65.4%)24/8(75.0%)0.355
肝硬化病因[n, (%)]0.353
病毒感染(HBV或HCV)34(65.4%)17(53.1%)
酒精10(19.2%)6(18.8%)
其他8(15.4%)9(28.1%)
腹痛5(9.6%)13(40.6%)0.001
腹水42(80.8%)21(65.6%)0.120
既往静脉曲张出血36(69.2%)23(71.9%)0.797
既往静脉曲张内镜治疗33(63.5%)17(53.1%)0.349
既往脾切除、脾栓塞等手术8(15.4%)7(21.9%)0.451
Child-Pugh评分8.0(7.0-9.0)7.0(5.0-8.8)0.014
Child-Pugh分级(n, %)0.106
Child-Pugh A9(17.3%)12(37.5%)
Child-Pugh B37(71.2%)18(56.3%)
Child-Pugh C6(11.5%)2(6.3%)
MELD评分9.9±4.78.4±4.90.159
血小板计数(109/L)57(40-88)84(58-118)0.004
凝血酶原时间(s)15.6(14.4-17.5)14.1(12.6-16.1)0.002
国际标准化比值(INR)1.3(1.2-1.4)1.2(1.1-1.3)0.003
D-二聚体(μg/mL)2.4(0.7-4.1)2.4(1.2-4.6)0.212
抗凝血酶Ⅲ(%)58.1±17.666.0±16.10.054
血清总胆红素(μmol/L)23.9(17.8-36.1)16.1(10.8-23.7)0.001
血清白蛋白(g/L)31.3±5.033.2±6.30.136
血清肌酐(μmol/L)72.2(57.1-80.8)65.3(57.5-90.5)0.422
门静脉宽度(mm)15(13-17)14(13-16)0.319
脾脏厚度(mm)57(52-68)61(51-64)0.366
PVT部位(n, %)0.419
门静脉32(61.5%)15(46.9%)
肠系膜上静脉15(28.8%)13(40.6%)
脾静脉5(9.6%)4(12.5%)
随访(mo)17.0(5.3-23.8)11.5(6.3-24.0)0.294
PVT结果0.010
消退12(23.1%)16(50.0%)
稳定30(57.7%)8(25.0%)
进展10(19.2%)8(25.0%)
HBV: 乙型肝炎病毒; HCV: 丙型肝炎病毒; PVT: 门静脉血栓; MELD评分: 终末期肝病模型评分.
2.3 抗凝治疗和抗凝治疗的不良反应

26例患者(81.3%)接受利伐沙班治疗(13例患者: 10 mg每日1次; 9例患者: 15 mg每日2次, 3 wk后改为20 mg每日1次; 4例患者: 起始低分子肝素, 后改用利伐沙班10 mg或20 mg, 每日1次), 1例患者(3.1%)接受低分子肝素治疗, 5例患者(15.6%)接受华法林治疗(INR目标2.0-3.0). 研究发现, 利伐沙班15 mg每日2次, 3 wk后改为20 mg每日1次治疗组比10 mg每日1次PVT再通率更高(66.7% vs 46.2%), 但差异无统计学意义(P = 0.431).

抗凝治疗的中位随访时间为5.5 mo(IQR: 2.3-12.8). 14例患者(43.8%)抗凝治疗持续时间超过6 mo. 接受利伐沙班治疗者中5例患者因不良反应停止治疗, 其中2例出现腹痛, 2例出现血尿, 1例出现轻度消化道出血. 接受华法林治疗者中1例患者因轻度消化道出血停止华法林治疗. 6例患者停药后其腹痛、血尿或消化道出血症状均改善. 见表3.

表3 肝硬化PVT患者抗凝治疗及抗凝治疗的不良反应.
患者32例(100%)
抗凝治疗n, %消退(n, %)稳定(n, %)进展(n, %)
利伐沙班(10 mg每日1次)13(40.6%)6(46.2%)a4(30.8%)3(23.1%)
利伐沙班(15 mg每日2次×3 wk, 然后 20 mg每日1次)9(28.1%)6(66.7%)a2(22.2%)1(11.1%)
低分子肝素+利伐沙班(10 mg每日1次)1(3.1%)b001(100%)
低分子肝素+利伐沙班(20 mg每日1次)3(9.4%)c1(33.3%)1(33.3%)1(33.3%)
低分子肝素1(3.1%)1(100%)00
华法林5(15.6%)2(40.0%)1(20.0%)2(40.0%)
不良反应
利伐沙班腹痛(2例), 血尿(2例), 消化道出血(1例)
华法林消化道出血(1例)
抗凝治疗时间(mo)5.5(2.3-12.8)
抗凝时间>6 mo(n, %)14(43.8%)
a: P = 0.431;
b: 低分子肝素使用17 d(抗凝治疗8 mo);
c: 低分子肝素分别使用5 d(抗凝治疗15 mo), 7 d(抗凝治疗7 mo), 8 d(抗凝治疗13 mo). PVT: 门静脉血栓.
2.4 PVT再通相关因素的单因素和多因素分析结果

单因素分析显示, 抗凝治疗是PVT再通的唯一独立决定因素(HR: 0.300; 95%CI: 0.116-0.773; P = 0.013). 多因素分析显示, PVT再通与年龄(HR: 2.270; 95%CI: 1.201-4.294; P = 0.012)和抗凝治疗(HR: 0.185; 95%CI: 0.061-0.560; P = 0.003)明显相关(表4).

表4 Logistic回归进行单因素和多因素分析PVT再通相关的基线预测因素.
变量单因素分析
多因素分析
HR95%CIPHR95%CIP
年龄1.6980.989-2.9160.0552.2701.201-4.2940.012
性别(男/女)1.5410.556-4.2670.406---
肝硬化的病因(病毒/酒精/其他)0.8960.513-1.5670.701---
腹痛(无/有)1.3910.441-4.3880.574---
腹水(无/有)1.3120.750-2.2950.342---
既往静脉曲张出血(无/有)0.3910.129-1.1880.0980.3830.113-1.2930.122
既往静脉曲张内镜治疗(无/有)0.4620.174-1.2220.120---
既往脾切除、脾栓塞等手术(无/有)0.7020.222-2.2180.547---
抗凝治疗(无/有)0.3000.116-0.7730.0130.1850.061-0.5600.003
Child-Pugh评分2.2470.962-5.2450.061---
Child-Pugh分级(n, %)
Child-Pugh A2.2730.823-6.2770.113---
Child-Pugh B1.3660.532-3.5080.517---
Child-Pugh C3.8570.451-33.0240.218---
MELD评分1.7010.851-3.3970.133---
血小板计数(109/L)0.9380.572-1.5380.800---
凝血酶原时间(s)4.1310.643-26.5550.135---
国际标准化比值(INR)--0.999---
D-二聚体(μg/mL)0.5730.252-1.3050.185---
抗凝血酶Ⅲ(%)1.5440.724-3.2900.261---
血清总胆红素(μmol/L)1.1920.575-2.4730.636---
血清白蛋白(g/L)1.5160.775-2.9670.224---
血清肌酐(μmol/L)0.5520.153-1.9960.365---
门静脉宽度(mm)0.8630.404-1.8450.705---
脾脏厚度(mm)1.0370.536-2.0040.915---
PVT部位0.6990.356-1.3720.298---
门静脉1.7830.713-4.4570.216---
肠系膜上静脉0.5810.227-1.4890.258---
脾静脉0.8170.181-3.6950.793---
粗体字表示P<0.05. HR: 风险比; CI: 可信区间; PVT: 门静脉血栓; MELD评分: 终末期肝病模型评分.
3 讨论

PVT是肝硬化患者常见且严重的并发症. PVT的特征是门静脉任何节段内存在血栓, 包括肝内门静脉右支和左支, 也可延伸至脾静脉或肠系膜上静脉. 在我们的研究中, 有47例(56.0%)患者血栓位于门静脉, 29例(34.5%)患者血栓位于肠系膜上静脉, 8例(9.5%)患者血栓位于脾静脉.

由于包括超声, CT和MRI在内的现代成像技术的进展, PVT的检出率越来越高. 其临床表现可以从无症状到危及生命. 虽然传统上将PVT分为急性和慢性, 但临床上并不总是能够区分两者. 一些学者认为如果起始临床表现在诊断前60天出现, 则定义PVT为急性的, 但这一观点并没有被普遍接受[15]. 中国共识[16]报道, 不建议根据发病时间将肝硬化PVT分为急性和慢性, 相反, 应根据PVT相关的临床表现进行分类. 当肝硬化患者表现出急性腹痛、恶心、呕吐等症状时, 可认为是急性症状性PVT, 否则, 应考虑为非急性症状性PVT. 在我们的研究中, 18例(21.4%)患者在诊断PVT时出现腹痛. 对于非特异性腹痛, 尤其是肝硬化患者, 应考虑PVT的可能.

Zhang等[17]报道, 无论是单因素分析还是多因素分析, 脾切除术和内镜下硬化治疗都可以独立预测PVT的进展. 在我们的研究中, 大多数患者有内镜下静脉曲张治疗史(n = 50, 59.5%), 只有15例患者(17.9%)有脾切除术、脾栓塞等手术史.

肝硬化PVT患者使用抗凝治疗的证据正在增加,但部分肝硬化患者PVT可自行缓解[11]. Qi等[18]在14项队列研究或随机对照研究中发现, 一过性PVT发生率为0-70%. 将数据组合起来, 进行荟萃分析显示, 一过性PVT的合并发生率为39.8%(95%CI: 35.4%-44.4%). 在我们的研究中, 非抗凝治疗组52例患者, 12例患者(23.1%)PVT消退, 即PVT再通率(或一过性PVT发生率)为23.1%, 低于抗凝治疗组. 而且, 无论是单因素分析还是多因素分析均显示, 抗凝治疗是PVT再通的独立决定因素. 然而, 在肝硬化PVT患者中, 对抗凝治疗的安全性仍然存在担忧. 除此之外, 对于这类患者, 谁应该接受抗凝治疗, 使用什么药物抗凝治疗, 使用多少剂量, 抗凝药物使用多长时间, 目前还没有明确的数据显示.

文献报道[19-25], 抗凝治疗者PVT再通率为28.2%-82.5%, 显著高于非抗凝治疗者(2.6%-34.4%). 抗凝治疗者出血发生率高于非抗凝治疗者, 但两组间无统计学差异, 而且报道的出血事件的严重程度均为轻度或中度. Wang等[26]荟萃分析显示, 抗凝治疗对总的出血事件无显著影响(RR: 0.78; 95%CI: 0.47-1.30; P = 0.34), 而且没有发现任何预测因子(如抗凝药的种类, Child-Pugh评分, MELD评分, 血小板计数以及抗凝时间)与抗凝治疗后出血事件显著相关. 对于肝硬化PVT患者, 抗凝治疗是安全有效的[1]. 在我们的研究中, 我们发现抗凝患者的PVT再通率高于非抗凝患者(50.0% vs 23.1%). 32例抗凝患者中出现腹痛2例, 血尿2例, 消化道出血(均为轻度)2例, 不良反应发生率为18.8%, 出血发生率为12.5%, 消化道出血发生率为6.3%, 6例患者停药后其症状均改善. 这些结果与文献报道相符.

中国共识[16]建议抗凝治疗的主要指征包括急性症状性PVT、肝移植候选者以及血栓延伸到肠系膜静脉. Baveno Ⅶ共识[27]报道, 抗凝治疗推荐用于肝硬化患者伴有(1)近6 mo内门静脉主干完全或部分(>50%)血栓栓塞, 伴或不伴肠系膜上静脉受累; 或(2)有症状的PVT, 无论血栓栓塞范围; 或(3)PVT等待肝移植的患者, 无论血栓栓塞程度和范围. 对于肝硬化和门静脉主干轻微血栓栓塞(<50%)的患者, 如果在短期随访(1 mo-3 mo)中进展或血栓栓塞累及肠系膜上静脉的, 应考虑抗凝治疗. 在我们的研究中, 32例患者(38.1%)选择了抗凝治疗. 抗凝治疗组患者出现腹痛的比例以及血小板计数均较高, 而凝血酶原时间、INR、血清总胆红素和Child-Pugh评分均较低(P<0.05). 抗凝治疗组和非抗凝治疗组患者的其他基线特征没有明显差异. 这意味着我们选择了具有腹痛症状, 而血小板计数、凝血酶原时间、INR、血清总胆红素和Child-Pugh评分均较好的患者进行抗凝治疗.

文献报道[27], 抗凝治疗最好先用低分子肝素, 然后用低分子肝素、或维生素K拮抗剂或直接口服抗凝剂维持. 在我们的研究中, 26例患者(81.3%)接受利伐沙班治疗(其中4例患者: 先用低分子肝素, 然后用利伐沙班10 mg或20 mg, 每日一次), 1例患者(3.1%)接受低分子肝素治疗, 5例患者(15.6%)接受华法林治疗. 当进一步比较利伐沙班15 mg每日2次, 3 wk后改为20 mg每日1次和利伐沙班10 mg每日1次治疗肝硬化PVT患者时, 我们发现前者具有较高的PVT再通率(66.7% vs 46.2%), 但差异无统计学意义(P = 0.431).

由于高达38%的肝硬化患者在PVT缓解后早期停止抗凝治疗后可能会复发PVT[11,28], EASL指南[29]建议长期抗凝治疗, 特别是肝移植候选患者. 对于肝硬化PVT患者抗凝治疗究竟应使用多长时间？Baveno Ⅶ共识[27]建议抗凝治疗应该(1)维持至PVT再通或至少6 mo; (2)在等待肝移植的患者中, PVT再通后仍继续抗凝; (3)权衡防止复发提高生存带来的获益与出血带来的风险, 对所有患者PVT再通后继续抗凝. ACG临床指南[30]建议肝硬化合并急性门静脉或肠系膜静脉血栓患者进行6 mo的抗凝治疗. 在等待肝移植的门静脉或肠系膜静脉血栓患者, 6 mo后继续抗凝治疗. 在我们的研究中, 抗凝治疗的中位随访时间为5.5 mo(IQR: 2.3-12.8). 14例患者(43.8%)抗凝治疗持续时间超过6 mo.

4 结论

总之, 我们的研究结果支持在肝硬化PVT患者中使用抗凝治疗, 因为抗凝治疗不仅安全, 而且与较高的PVT再通率相关. 然而, 由于回顾性研究偏倚的存在, 需要更多大样本、前瞻性研究来证实这些结论并评估其他结果.

文章亮点
实验背景

门静脉血栓(portal vein thrombosis, PVT)是肝硬化的常见并发症, 患病率随着肝硬化的严重程度增加而增加. PVT与肝硬化患者进行性肝功能失代偿(如腹水、出血)和高死亡风险显著相关. 肝硬化PVT患者使用抗凝治疗的证据正在增加. 但由于PVT可引起门脉高压相关出血, 抗凝治疗可进一步增加出血事件的风险, 因此抗凝治疗在肝硬化患者中的安全性需要特别关注.

实验动机

本篇论文研究的主题是抗凝治疗肝硬化PVT患者的有效性和安全性. 明确哪些肝硬化PVT患者应该接受抗凝治疗, 使用什么药物抗凝治疗, 使用多少剂量, 抗凝药物使用多长时间, 是否有效安全. 这些对规范肝硬化PVT抗凝治疗, 提高肝硬化PVT再通率, 改善肝硬化PVT患者的病情及预后提供临床依据.

实验目标

本篇论文研究的主要目标是抗凝治疗肝硬化PVT是否有效安全, 最后的结论也证实抗凝治疗不仅安全, 而且有较高的PVT再通率, 为肝硬化PVT的治疗提供了临床依据.

实验方法

本篇论文采用回顾性研究方法, 收集2018-01/2021-12诊断为PVT的肝硬化患者临床资料及最后一次(截止日期2022-03)门诊或住院随访的计算机断层扫描或磁共振成像结果, 经多种统计学方法进行处理, 得出一些有临床意义的结果.

实验结果

本篇论文的研究基本达到研究目标. 研究发现, 大部分肝硬化PVT的患者血栓位于门静脉. 21.4%的患者在诊断PVT时出现腹痛, 可认为是急性症状性PVT, 其余均为非急性症状性PVT. 无论是单因素分析还是多因素分析均显示, 抗凝治疗是PVT再通的独立决定因素. 抗凝患者的PVT再通率高于非抗凝患者(50.0% vs 23.1%). 32例抗凝患者中出现腹痛2例, 血尿2例, 消化道出血(均为轻度)2例, 不良反应发生率为18.8%, 出血发生率为12.5%, 消化道出血发生率为6.3%, 6例患者停药后其症状均改善. 在选择抗凝治疗时, 我们选择了具有腹痛症状, 而血小板计数、凝血酶原时间、INR、血清总胆红素和Child-Pugh评分均较好的患者进行抗凝治疗. 大部分患者(81.3%)接受利伐沙班治疗, 利伐沙班15 mg每日2次, 3 wk后改为20 mg每日1次似乎比利伐沙班10 mg每日1次治疗肝硬化PVT患者时, 具有较高的PVT再通率(66.7% vs 46.2%), 但差异无统计学意义(P = 0.431), 尚需扩大样本量进一步证实. 43.8%的患者抗凝治疗持续时间超过6 mo. 本篇论文的结果基本回答了对于肝硬化PVT患者, 谁应该接受抗凝治疗, 使用什么药物抗凝治疗, 使用多少剂量, 抗凝药物使用多长时间, 是否有效安全.

实验结论

本研究认为抗凝治疗有效且安全. 对于急性症状性PVT, 且肝功能尚可的肝硬化PVT患者, 无疑是应该积极抗凝治疗. 标准剂量的利伐沙班, 超过6 mo的长期抗凝, 是有效安全的. 为肝硬化PVT患者的抗凝治疗提供了临床依据.

展望前景

通过回顾性和前瞻性研究肝硬化PVT患者的抗凝治疗情况, 规范肝硬化PVT抗凝治疗, 提高肝硬化PVT再通率, 改善肝硬化PVT患者的病情及预后.

学科分类: 胃肠病学和肝病学

手稿来源地: 湖南省

同行评议报告学术质量分类

A级 (优秀): 0

B级 (非常好): 0

C级 (良好): C, C

D级 (一般): D

E级 (差): 0

科学编辑:张砚梁 制作编辑:张砚梁

1.  Under the auspices of the Italian Association for the Study of Liver Diseases (AISF) and the Italian Society of Internal Medicine (SIMI). Hemostatic balance in patients with liver cirrhosis: Report of a consensus conference. Dig Liver Dis. 2016;48:455-467.  [PubMed]  [DOI]
2.  Pan J, Wang L, Gao F, An Y, Yin Y, Guo X, Nery FG, Yoshida EM, Qi X. Epidemiology of portal vein thrombosis in liver cirrhosis: A systematic review and meta-analysis. Eur J Intern Med. 2022;104:21-32.  [PubMed]  [DOI]
3.  Stine JG, Wang J, Shah PM, Argo CK, Intagliata N, Uflacker A, Caldwell SH, Northup PG. Decreased portal vein velocity is predictive of the development of portal vein thrombosis: A matched case-control study. Liver Int. 2018;38:94-101.  [PubMed]  [DOI]
4.  O'Leary JG, Greenberg CS, Patton HM, Caldwell SH. AGA Clinical Practice Update: Coagulation in Cirrhosis. Gastroenterology. 2019;157:34-43.e1.  [PubMed]  [DOI]
5.  Ma SD, Wang J, Bezinover D, Kadry Z, Northup PG, Stine JG. Inherited thrombophilia and portal vein thrombosis in cirrhosis: A systematic review and meta-analysis. Res Pract Thromb Haemost. 2019;3:658-667.  [PubMed]  [DOI]
6.  Qi X, Chen H, Han G. Effect of antithrombin, protein C and protein S on portal vein thrombosis in liver cirrhosis: a meta-analysis. Am J Med Sci. 2013;346:38-44.  [PubMed]  [DOI]
7.  Stine JG, Shah PM, Cornella SL, Rudnick SR, Ghabril MS, Stukenborg GJ, Northup PG. Portal vein thrombosis, mortality and hepatic decompensation in patients with cirrhosis: A meta-analysis. World J Hepatol. 2015;7:2774-2780.  [PubMed]  [DOI]
8.  Qi X, Su C, Ren W, Yang M, Jia J, Dai J, Xu W, Guo X. Association between portal vein thrombosis and risk of bleeding in liver cirrhosis: A systematic review of the literature. Clin Res Hepatol Gastroenterol. 2015;39:683-691.  [PubMed]  [DOI]
9.  Rodríguez-Castro KI, Porte RJ, Nadal E, Germani G, Burra P, Senzolo M. Management of nonneoplastic portal vein thrombosis in the setting of liver transplantation: a systematic review. Transplantation. 2012;94:1145-1153.  [PubMed]  [DOI]
10.  Senzolo M, Riva N, Dentali F, Rodriguez-Castro K, Sartori MT, Bang SM, Martinelli I, Schulman S, Alatri A, Beyer-Westendorf J, Di Minno MND, Ageno W; IRSVT study investigators. Long-Term Outcome of Splanchnic Vein Thrombosis in Cirrhosis. Clin Transl Gastroenterol. 2018;9:176.  [PubMed]  [DOI]
11.  Nery F, Chevret S, Condat B, de Raucourt E, Boudaoud L, Rautou PE, Plessier A, Roulot D, Chaffaut C, Bourcier V, Trinchet JC, Valla DC; Groupe d'Etude et de Traitement du Carcinome Hépatocellulaire. Causes and consequences of portal vein thrombosis in 1,243 patients with cirrhosis: results of a longitudinal study. Hepatology. 2015;61:660-667.  [PubMed]  [DOI]
12.  Luca A, Caruso S, Milazzo M, Marrone G, Mamone G, Crinò F, Maruzzelli L, Miraglia R, Floridia G, Vizzini G. Natural course of extrahepatic nonmalignant partial portal vein thrombosis in patients with cirrhosis. Radiology. 2012;265:124-132.  [PubMed]  [DOI]
13.  Mannucci PM, Tripodi A. Direct oral anticoagulants and cirrhosis: More evidence still needed for efficacy and safety in portal vein thrombosis. Vascul Pharmacol. 2019;113:92-93.  [PubMed]  [DOI]
14.  La Mura V, Braham S, Tosetti G, Branchi F, Bitto N, Moia M, Fracanzani AL, Colombo M, Tripodi A, Primignani M. Harmful and Beneficial Effects of Anticoagulants in Patients With Cirrhosis and Portal Vein Thrombosis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2018;16:1146-1152.e4.  [PubMed]  [DOI]
15.  Handa P, Crowther M, Douketis JD. Portal vein thrombosis: a clinician-oriented and practical review. Clin Appl Thromb Hemost. 2014;20:498-506.  [PubMed]  [DOI]
16.  Hepatobiliary Disease Study Group; Chinese Society of Gastroenterology; Chinese Medical Association. Consensus for management of portal vein thrombosis in liver cirrhosis (2020, Shanghai). J Dig Dis. 2021;22:176-186.  [PubMed]  [DOI]
17.  Zhang Y, Xu BY, Wang XB, Zheng X, Huang Y, Chen J, Meng ZJ, Gao YH, Qian ZP, Liu F, Lu XB, Shi Y, Shang J, Li H, Wang SY, Yin S, Sun SN, Hou YX, Xiong Y, Chen J, Li BL, Lei Q, Gao N, Ji LJ, Li J, Jie FR, Zhao RH, Liu JP, Lin TF, Chen LY, Tan WT, Zhang Q, Zou CC, Huang ZB, Jiang XH, Luo S, Liu CY, Zhang YY, Li T, Ren HT, Wang SJ, Deng GH, Xiong SE, Liu XX, Wang C, Yuan W, Gu WY, Qiao L, Wang TY, Wu DD, Dong FC, Li H, Hua J. Prevalence and Clinical Significance of Portal Vein Thrombosis in Patients With Cirrhosis and Acute Decompensation. Clin Gastroenterol Hepatol. 2020;18:2564-2572.e1.  [PubMed]  [DOI]
18.  Qi X, Guo X, Yoshida EM, Méndez-Sánchez N, De Stefano V, Tacke F, Mancuso A, Sugawara Y, Yang SS, Teschke R, Arora A, Valla DC. Transient portal vein thrombosis in liver cirrhosis. BMC Med. 2018;16:83.  [PubMed]  [DOI]
19.  Florescu MM, Costache A, Iacob SM, Pietrareanu C, Ester C, Cerban R, Dumitru R, Grasu M, Lupescu I, Gheorghe L. Anticoagulation Therapy for Portal Vein Thrombosis in Patients with Cirrhosis in a Tertiary Center Experience. J Gastrointestin Liver Dis. 2021;30:374-379.  [PubMed]  [DOI]
20.  Naymagon L, Tremblay D, Zubizarreta N, Moshier E, Mascarenhas J, Schiano T. Safety, Efficacy, and Long-Term Outcomes of Anticoagulation in Cirrhotic Portal Vein Thrombosis. Dig Dis Sci. 2021;66:3619-3629.  [PubMed]  [DOI]
21.  Ai MH, Dong WG, Tan XP, Xu L, Xu C, Zhang Q, Zhang Y, Li J. Efficacy and safety study of direct-acting oral anticoagulants for the treatment of chronic portal vein thrombosis in patients with liver cirrhosis. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2020;32:1395-1400.  [PubMed]  [DOI]
22.  Zhou T, Sun X, Zhou T, Li Y, Chen X, Cheng B, Gao Y. Efficacy and Safety of Nadroparin Calcium-Warfarin Sequential Anticoagulation in Portal Vein Thrombosis in Cirrhotic Patients: A Randomized Controlled Trial. Clin Transl Gastroenterol. 2020;11:e00228.  [PubMed]  [DOI]
23.  Noronha Ferreira C, Reis D, Cortez-Pinto H, Tato Marinho R, Gonçalves A, Palma S, Leite I, Rodrigues T, Pedro AJ, Alexandrino P, Serejo F, Sobral Dias M, Ferreira P, Vasconcelos M, Damião F, Xavier Brito L, Baldaia C, Fatela N, Ramalho F, Velosa J. Anticoagulation in Cirrhosis and Portal Vein Thrombosis Is Safe and Improves Prognosis in Advanced Cirrhosis. Dig Dis Sci. 2019;64:2671-2683.  [PubMed]  [DOI]
24.  Rodriguez-Castro KI, Vitale A, Fadin M, Shalaby S, Zerbinati P, Sartori MT, Landi S, Pettinari I, Piscaglia F, Han G, Burra P, Simioni P, Senzolo M. A prediction model for successful anticoagulation in cirrhotic portal vein thrombosis. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2019;31:34-42.  [PubMed]  [DOI]
25.  Bergère M, Erard-Poinsot D, Boillot O, Valette PJ, Guillaud O, Chambon-Augoyard C, Dumortier J. Portal vein thrombosis and liver cirrhosis: Long-term anticoagulation is effective and safe. Clin Res Hepatol Gastroenterol. 2019;43:395-402.  [PubMed]  [DOI]
26.  Wang L, Guo X, Xu X, De Stefano V, Plessier A, Noronha Ferreira C, Qi X. Anticoagulation Favors Thrombus Recanalization and Survival in Patients With Liver Cirrhosis and Portal Vein Thrombosis: Results of a Meta-Analysis. Adv Ther. 2021;38:495-520.  [PubMed]  [DOI]
27.  de Franchis R, Bosch J, Garcia-Tsao G, Reiberger T, Ripoll C; Baveno VII Faculty. Baveno VII - Renewing consensus in portal hypertension. J Hepatol. 2022;76:959-974.  [PubMed]  [DOI]
28.  Delgado MG, Seijo S, Yepes I, Achécar L, Catalina MV, García-Criado A, Abraldes JG, de la Peña J, Bañares R, Albillos A, Bosch J, García-Pagán JC. Efficacy and safety of anticoagulation on patients with cirrhosis and portal vein thrombosis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2012;10:776-783.  [PubMed]  [DOI]
29.  European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: Vascular diseases of the liver. J Hepatol. 2016;64:179-202.  [PubMed]  [DOI]
30.  Simonetto DA, Singal AK, Garcia-Tsao G, Caldwell SH, Ahn J, Kamath PS. ACG Clinical Guideline: Disorders of the Hepatic and Mesenteric Circulation. Am J Gastroenterol. 2020;115:18-40.  [PubMed]  [DOI]