修回日期: 2021-12-22
接受日期: 2022-01-20
在线出版日期: 2022-01-28
贫血是胃癌术前常见伴发症之一, 并会对胃癌术后的短期恢复及预后产生不良影响, 因此, 术前贫血常常需要予以纠正. 胃癌术前贫血治疗最常用的策略即输血, 而目前大量证据表明输血会增加术后并发症及影响病人长期生存率. 因此, 胃癌术前贫血治疗中存在选择的两难困境, 临床外科医师在管理此类病人时, 如何平衡利弊, 需要充分了解胃癌术前贫血治疗的两面性. 本文对关于胃癌病人术前贫血及其治疗相关研究进行综述, 对提高胃癌手术病人管理者的全局观提供参考.
核心提要: 术前贫血及输血均可能会影响胃癌术后的恢复及预后, 平衡胃癌术前贫血治疗的利弊, 对提高胃癌的治疗效果至关重要.
引文著录: 况小红, 李建. 胃癌术前贫血治疗选择中的两难困境. 世界华人消化杂志 2022; 30(2): 92-99
Revised: December 22, 2021
Accepted: January 20, 2022
Published online: January 28, 2022
One of the common comorbidities of patients with gastric cancer waiting for gastrectomy is anemia, which negatively affects the postoperative outcomes and prognosis. Therefore, preoperative anemia often needs to be corrected. The most commonly used strategy to treat preoperative anemia in gastric cancer is transfusion. Currently, a large amount of evidence shows that transfusion can increase the incidence of postoperative complications and affect the long-term survival of patients. Therefore, there is a dilemma in choosing the treatment for preoperative anemia in patients with gastric cancer. Surgeons need to fully understand the duality of therapy strategies for preoperative anemia in gastric cancer patients. In this study, we review the studies on preoperative anemia and its treatment in patients with gastric cancer, aiming to help clinicians manage patients undergoing gastrectomy for cancer better.
- Citation: Kuang XH, Li J. Dilemma in selection of treatment for preoperative anemia in patients with gastric cancer. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2022; 30(2): 92-99
- URL: https://www.wjgnet.com/1009-3079/full/v30/i2/92.htm
- DOI: https://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v30.i2.92
胃癌是全球高发恶性肿瘤之一, 据GLOBOCAN 2020统计, 胃癌居于全球高发恶性肿瘤第五位, 其导致的死亡人数则居恶性肿瘤相关死亡第四位[1]. 胃癌发生于上消化道, 其症状缺乏特异性, 与其他胃良性疾病症状相似, 故在无胃癌人群筛查的国家和地区, 胃癌往往确诊于进展期, 治疗效果及预后较差. 贫血是进展期胃癌最常见伴随症状之一, 部分病人即以贫血为首发表现而就诊. 大量证据表明贫血会影响恶性肿瘤的手术恢复, 全身治疗效果及远期生存时间, 在有限的关于术前贫血与胃癌术后并发症及远期预后关系研究中也有类似发现[2]. 因此, 在胃癌综合治疗中, 纠正贫血是一个重要组成部分. 目前针对癌性贫血的治疗措施主要包括输血, 补充铁制剂及促红细胞生成素制剂(erythropoietin-stimulating agents, ESAs)[3]. 这些措施在对胃癌贫血起治疗纠正效果的同时, 对胃癌的预后也可能存在负面影响, 尤其是胃癌围手术期纠正贫血最常用的异体成分输血, 已有大量报道显示其对病人术后短期恢复及远期预后存在不良影响[4,5]. 因此, 胃癌术前贫血治疗中存在选择的两难困境, 临床外科医师在管理此类病人时, 如何平衡利弊, 需要充分了解胃癌术前贫血治疗的两面性. 然而, 目前文献中尚缺乏对此两面性的综合探讨, 本文对关于胃癌病人术前贫血原因及其治疗方法的相关研究进行综述, 对提高胃癌手术病人管理者的全局观提供参考.
贫血是恶性肿瘤的一种常见症状, 其治疗前发生率在各种恶性肿瘤中为30%-90%[6]. 由此可见, 贫血的发生率在不同恶性肿瘤中具有明显异质性, 其在胃癌中也同样如此. 虽然贫血是胃癌术前常需处理的临床症状, 但以胃癌术前贫血为主要研究内容的报道并不多见. 关于胃癌病人术前贫血的发生率, 不同研究报道结果差异较大, 这与胃癌导致贫血的机制多样及不同报道纳入病人的构成不同有关, 不同机制导致不同病人组贫血发生率存在明显差异. 在最近一篇关于胃癌术前贫血对病人预后影响的Meta分析中, 作者纳入了17篇报道, 估计胃癌病人术前贫血发生率为36% (27-44%)[2]. 目前关于胃癌术前贫血发生率的研究主要来自东亚国家, 这些国家胃癌发病率较高且均已建立广泛的针对胃癌的预防及筛查措施, 其早期胃癌的构成明显增加. 而在进展期胃癌占主要构成的国家, 如美国等, 目前关于胃癌术前贫血发生率的报道极少. 不同国家胃癌术前贫血发生率的对比研究可为胃癌防治政策提供信息, 因为在少有的几项关于胃癌术前贫血与临床病理特征关系的研究中, 发现肿瘤分期与术前贫血密切相关, 随着肿瘤分期的提升, 术前贫血发生率则明显升高(表1)[7-10]. 另外, 虽然铁是贯穿造血过程的重要物质, 关于胃癌术前铁水平的研究却极少, 来自加拿大的一项包括手术及非手术胃癌病人的回顾性分析显示, 在确诊胃癌时, 56%的病人存在铁缺乏, 40%的病人存在缺铁性贫血[11]. 一组来自日本的298例手术胃癌病人中, 43.2%存在贫血, 其中59.7%的贫血病人存在血清铁水平降低[12].
虽然关于癌性贫血原因及机制的研究在各种恶性肿瘤中均有开展, 但在胃癌术前贫血中却研究极少. 表1列出的几项研究结果显示, 贫血或重度贫血一个明显的特征即是随着胃癌分期的提升, 术前贫血发生率明显升高. 其他与胃癌术前贫血密切相关的因素包括肿瘤大小, 淋巴结转移, 神经侵犯等, 均提示术前贫血的发生跟肿瘤进展相关. 虽然特异性针对胃癌术前贫血的研究较少, 但其发生机制与其他恶性肿瘤相关贫血具有共同性, 尽管不同肿瘤可能具有其特异性原因, 但显然, 胃癌术前贫血是多因素共同作用的结果[13].
消化道出血是胃癌常见症状之一, 其发生率据报道为5.8%-25.4%[14,15], 占肿瘤相关消化道出血的36-58%, 居于首位[16]. 胃癌恶性程度高, 肿瘤生长迅速, 快速的生长与肿瘤血供的不平衡引起肿瘤缺血坏死, 故胃癌常表现为溃疡型肿块. 同时, 胃腔内含具有腐蚀性的胃酸, 胃消化酶, 在肿瘤表面缺乏相应正常胃黏膜保护屏障的情况下, 极易被腐蚀破坏, 加之胃蠕动及食物摩擦, 胃癌表面血管易破坏出血. 虽然急性大出血导致呕血或黑便、鲜血便等可致急性贫血, 需紧急处理以挽救生命, 但大多数病人仅表现为慢性消化道失血, 而不会引起重视, 致就诊延迟, 常出现明显贫血症状后才通过寻找贫血原因而明确诊断.
造血是一个复杂的生理过程, 正常情况下, 造血受各种机制调控而维持于动态平衡. 其中造血原料物质的提供主要受营养状态的调控, 包括铁、甘氨酸、葡萄糖等合成血红蛋白(hemoglobin, Hb)的基本营养物质, 在胃肿瘤病变情况下, 可能会出现供应不足而Hb合成减少[17]. 胃癌病人常有上消化道症状, 如腹胀、食欲减退及消化不良等, 从而致进食减少, 当肿瘤位于胃出入口导致进食梗阻时会更加明显, 故胃癌病人常伴有营养不良表现. 铁代谢贯穿了整个Hb合成过程, 营养供给不足及慢性失血导致铁丢失增加减少了体内铁含量, 进而影响造血功能, 导致贫血发生. 另外, 营养不良同时也减少了其他造血必需物质如维生素B12、叶酸及微量元素等的供给[17]. 然而, 这些造血必需营养物质在胃癌病人术前的检测及评估并未受到重视, 相关研究报道也极少, 尽管针对这些物质的检测及纠正可能会对胃癌病人的术前管理带来深刻影响.
除了营养不良导致造血物质缺乏外, 慢性炎症所致造血功能障碍在癌性贫血中得到了充分的研究和证实, 甚至是部分癌性贫血的主要原因, 但胃癌术前贫血病人的慢性炎症状态尚缺乏研究报道[18]. 特别地, 癌性贫血与慢性炎性因子水平升高明显相关, 并表现为轻度正细胞色素或低色素性贫血, 同时伴循环血清铁浓度及转铁蛋白饱和度降低, 而体内铁储存多正常, 显示癌性贫血与铁利用能力下降而不是铁缺乏相关, 即"功能性铁缺乏"[19]. 铁调素是维持铁平衡的重要内分泌因子, 在铁吸收、存储、动员及再循环中起重要调控作用[20]. 在肿瘤等慢性炎症环境下, 体内铁调素明显升高, 致铁滞留于储存细胞内而用于造血减少, 从而引起贫血[21]. 其他慢性炎症因子如干扰素-γ(interferon-γ, IFN-γ)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)、白细胞介素-1(interleukin-1, IL-1)和IL-6, 在恶性肿瘤病人中明显升高, 可通过不同机制导致造血功能障碍[3]. 除前诉造血抑制细胞因子的增加外, 造血促进细胞因子的减少是癌性贫血另一方面重要因素. 组织缺氧环境下产生的活性氧可模拟假性氧信号, 致肾小管周围间质细胞 促红细胞生成素(erythropoietin, EPO)表达降低, 引起骨髓造血功能障碍[18]. 另外, 慢性炎症因子如IL-1、IL-6亦可通过抑制EPO合成, 降低EPO受体表达及红系前体细胞对EPO的反应, 从而影响红系造血[18].
随着胃癌多学科治疗模式的推广, 胃癌术前治疗包括化疗、放疗、免疫治疗、靶向治疗等的应用在临床上越来越普遍. 这些术前治疗最重要且常见的毒副作用即骨髓抑制, 主要表现为粒系造血减少, 但贫血发生率也很高. 胃癌术前化疗的早期研究采用方案如ECF、ECX、FLOT等联合三药治疗, 毒副作用非常明显, 其中贫血发生率均在80%以上, 尽管3和4度贫血发生率不超过10%[22]. 因此, 目前三药联合方案仅用于耐受能力极好的病人, 而临床多使用联合奥沙利铂及氟尿嘧啶或S-1的两药方案, 但其贫血发生率仍在50%左右[23,24]. 尽管胃癌新辅助治疗后贫血发生率明显升高, 但并无研究报道提及该类病人术前贫血的治疗及其可能对肿瘤产生的影响, 这需要胃癌术前治疗研究者的进一步关注.
随着贫血程度加重及代偿机制的失衡, 各种贫血相关症状将严重影响病人生活质量. 贫血几乎可导致全身所有器官的相关症状, 常见包括心悸、心动过速、面色苍白等, 引起癌症相关虚弱的发生. 另一方面, 红细胞体内输氧能力的降低可影响器官系统的代谢和功能, 细胞代谢改变会明显影响病人身心功能, 心肺及骨骼肌系统改变也将导致体力活动及耐受力的降低, 表现为呼吸困难、乏力和肌肉疲劳. 同时, 胃肠道供氧降低使病人食欲下降及吸收障碍, 进一步影响病人营养和能量供给, 严重影响病人生活质量[3,25].
关于术前贫血和术后并发症的关系在各种手术中均有报道, 2015年一篇纳入21项术前贫血与各种手术术后并发症关系研究的Meta分析结果显示, 术前贫血与术后死亡、感染及输血增量明显相关[26]. 但该研究异质性较大, 无法明确术前贫血是术后并发症的独立危险因素, 还是仅仅为其他导致术后并发症的慢性疾病的伴随症状. 以术后并发症为主要指标的胃癌术前贫血研究极少, 多为研究其他指标时将贫血作为混杂因素纳入分析, 且均未发现术前贫血会明显增加胃癌术后并发症[27,28]. 这可能是因为在胃癌手术前, 贫血往往会通过输血等手段予以纠正, 故不能完全否认贫血本身对手术并发症的潜在影响. 在一项以评价Hb水平与胃癌根治术后并发症的关系研究中发现, 术后并发症与术前Hb水平没有明显关系, 但与术后Hb水平有关, 且随着Hb水平的下降, 如不输血纠正贫血则并发症发生率逐渐增加, 当Hb大于100 g/L时并发症发生率为14.2%, 而(80-90) g/L时为37.1%, 低于80 g/L时则高达40.0%[29].
目前有大量文献表明术前贫血似乎会对肿瘤的长期预后产生影响, 其机制可能与缺氧有关. 缺氧微环境是实体瘤的重要特点, 而贫血会降低血液携氧能力, 进一步加重肿瘤组织缺氧微环境. 作为对缺氧做出的适应性反应, 肿瘤组织中缺氧诱导因子-1(hypoxia inducible factor, HIF-1)表达升高, HIF-1通过调节靶基因表达, 促进肿瘤生长、增殖、浸润和转移, 导致不良预后[30]. 同时, 贫血会降低肿瘤药物治疗效果, 尤其是当Hb小于100 g/L时[31]. 另外, 术前贫血可能会延迟或中断肿瘤相关治疗, 导致病情进展. 然而在胃癌病人中, 术前贫血对预后的影响尚无定论, 如表2所示, 大多数研究提示术前贫血是胃癌根治术后的不良预后因素, 但经过多因素分析调整后, 其影响多无统计学意义[7-10,32-38]. 在Huang等[2]的Meta分析中, 术前贫血为总生存期(overall survival, OS)及无病生存期(disease-free survival, DFS)的独立危险因素, 但多因素亚组分析显示, 术前贫血对DFS影响无统计学意义. 其可能的解释为贫血主要与肿瘤分期有关, 而后者是明确的肿瘤预后因素, 经过多因素分析后, 贫血本身显示不是独立的危险因素, 同时围手术期输血可能会纠正术前贫血对长期预后的影响.
| 作者 | 发表年 | 国家 | 病例数 | Hb界限(g/L) | 预后(单因素分析) | 预后(多因素分析) |
| Jiang[7] | 2019 | 中国 | 1099 | 120 | OS: HR = 1.43 (1.18-1.74) | OS: HR = 1.14 (0.93-1.41) |
| Liu[8] | 2017 | 中国 | 2163 | 120 | OS: HR = 1.24 (0.99-1.54) | OS: HR = 1.24 (0.99-1.54) |
| Wang[32] | 2017 | 中国 | 859 | NA | OS: HR = 2.06 (1.68-2.52); DFS: HR = 1.89 (1.53-2.33) | OS: HR = 1.29 (1.04-1.59); DFS: NS |
| Chen[33] | 2017 | 中国 | 292 | 126 | OS: HR = 1.03 (0.68-1.56); DFS: HR = 1.07 (0.71-1.62) | OS: NS; DFS: NS |
| Xue[34] | 2017 | 中国 | 269 | 108 | OS: P = 0.033 | OS: HR = 1.02 (0.68-1.53) |
| Wu[9] | 2017 | 中国 | 210 | 60 | DFS: P = 0.755 | DFS: HR = 1.03 (0.94-1.12) |
| Lee[35] | 2017 | 韩国 | 309 | 120 | OS: HR = 0.12 (0.05-0.31); RFS: HR = 0.25 (0.13-0.48) | OS: HR = 0.32 (0.11-0.87); RFS: HR = 1.24 (0.49-3.11) |
| Eo[36] | 2015 | 韩国 | 299 | 连续 | OS: HR = 0.40 (0.22-0.73); DFS: HR = 0.32 (0.19-0.56) | OS: NS; DFS: NS |
| Rausei[37] | 2013 | 意大利 | 224 | 120 | OS: P = 0.113 | NA |
| Mohri[38] | 2010 | 日本 | 357 | 120 | OS: HR = 1.81 (1.23-2.65) | NS |
| Shen[10] | 2005 | 韩国 | 1688 | 120 | OS: NS | OS: P = 0.208 |
如前所诉, 胃癌术前贫血对病人术后恢复、生活质量及预后可能具有不良影响, 因此需予以纠正. 目前纠正贫血的方式包括输血、ESAs、铁剂补充、营养支持及抗炎治疗等, 各种措施均有其正反方面的影响. 在胃癌术前贫血治疗中, 除输血外, 其余方法的研究很少. 虽然有研究发现, 维持血色素在120 g/L以上可以最大程度改善病人的生活质量[18], 但在胃癌术前情况下, 如何纠正及纠正到何种程度, 目前仍缺乏高级别证据支持.
红细胞成分输血是纠正贫血及改善病人症状最直接也是最快的措施, 特别是在严重的或危及生命的情况下, 可以迅速提升Hb及红细胞压积[39], 也是临床上面对胃癌需限期手术的情况下最常采用的办法. 虽然有报道显示在晚期肿瘤的综合治疗中, 输血纠正贫血可能改善预后, 但在关于胃癌围手术期输血的研究中, 更多是显示其对术后并发症及预后的不良影响. 表3所示目前输血对胃癌术后并发症及预后研究的3项Meta分析显示, 与术前贫血相似, 输血可明显增加术后并发症发生率[4,5,40]. 而且, 研究发现输血增加术后并发症可能与贫血的严重程度有关, 在Jung等的回顾性分析中发现, 随着Hb水平的增加, 输血反而会导致术后并发症增加, Hb大于100 g/L时输血病人并发症发生率为60.0%, 而Hb为(80-90) g/L的病人为52.9%, 低于80 g/L时则为41.0%, 且与未输血组相比, 在Hb大于80 g/L的病人中, 输血反而会增加术后并发症发生[29]. 同时, 围手术期输血对肿瘤预后的不良影响获得了广泛的认识, 其机制主要认为是输血可导致免疫抑制, 包括抑制IL-2和INF-γ产生, 抑制自然杀伤细胞功能, 释放免疫抑制物前列腺素, 增加调节性T细胞的数量等[41]. 如表3所示, 无论是采用全因死亡, 总体生存率, 还是复发率等指标, 均显示胃癌围手术期输血会明显缩短病人的长期生存. 因而, 对胃癌围手术期输血应持慎重态度.
| 作者 | 发表年 | 作者国家 | 研究数 | 病人数 | 输血比例(%) | 并发症 | 预后 |
| Agnes[4] | 2018 | 意大利 | 38 | 21485 | 28.5 | OR = 3.33 (2.10-5.29) | OS: HR = 1.49 (1.32-1.69); DFS: HR = 1.48 (1.18-1.86); DSS: HR = 1.66 (1.5-2.19) |
| Sun[5] | 2015 | 中国 | 18 | 9120 | 36.3 | NA | 全因死亡: OR = 2.17(1.72-2.74); 癌症相关死亡: OR = 2.57(1.24-5.34); 复发: OR = 1.52 (1.08-2.15) |
| Li[40] | 2015 | 中国 | 16 | 9189 | 44.8 | RR = 1.36 (1.02-1.81) | 5年存活率: RR = 0.74 (0.69-0.79); 复发; RR = 1.82 (1.32-1.51) |
自从1993年重组人红细胞生成素开始被批准应用于癌性贫血后, 各种短长效制剂被开发使用[42]. 大量临床试验明确了ESAs在癌性贫血中的价值, 可以明显降低红细胞输注, 改善虚弱等贫血相关症状, 提高生活质量[43]. 然而其应用也存在争议, 随机对照试验及系统综述均表明ESAs可明显增加血栓栓塞事件的风险, 特别是在基础Hb较高的情况下[43,44]. 另外, 虽然仍需要进一步明确, ESAs可能会刺激肿瘤细胞的生长[45]. 在临床试验中也发现, ESAs治疗与肿瘤预后差有关, 因此目前一致认为ESAs只适合于肿瘤姑息治疗且Hb低于100 g/L的情况下[13]. 虽然, ESAs应用于胃癌术前贫血的治疗缺乏研究, 但从晚期肿瘤的试验结果推导, ESAs并不适合于可以获得根治可能的术前病人.
口服铁剂是贫血首选补铁方式, 但不适合于炎症相关性贫血[46]. 因为此类贫血往往是由铁吸收障碍, 铁代谢及利用异常所致, 因此, 肿瘤病人补铁研究中均采用静脉制剂. 大量证据表明, 联合或单独静脉补充铁剂可明显减少肿瘤病人的输血需求及提高生活质量, 且未发现有明显的副作用[47]. 因此, 铁剂补充可能适合于胃癌术前病人的贫血纠正中. 有研究发现, 静脉注射铁剂可明显提高术前贫血病人的Hb, 尤其是羧麦芽糖铁, 其Hb增加可达17 g/L[48]. 与蔗糖铁相比, 羧麦芽糖铁允许更高的使用剂量和可获得更快的Hb改善, 特别适合于肿瘤这类不能长时间推迟手术且不适合ESAs制剂的病人中. 但是, 尽管静脉补充铁剂显示了良好的安全性及有效性, 其在胃癌术前贫血的应用中并未受到重视, 如前所诉, 对胃癌术前贫血病人的铁代谢状况研究极少, 而术前补铁的研究目前仅有一项来自于西班牙的多中心研究[48]. 背后的顾虑可能源自于铁在肿瘤中的作用, 从而对肿瘤预后可能产生负性作用. 但这些研究主要来自动物实验[49], 在临床试验中并未发现静脉补铁对肿瘤患者的生存有明显影响[50-52]. 在输血存在不良预后影响及ESAs不适合应用于可获得根治机会的术前情况下, 关于胃癌病人术前铁代谢状况, 补铁对胃癌手术短期结局及长期预后的影响值得进一步的研究.
广大从事胃癌诊疗工作的临床医师致力于研究不同的治疗方法以提高胃癌病人的长期生存时间, 虽然在肿瘤治疗策略的进展及胃癌多学科治疗模式的推广下, 胃癌病人的预后及生活质量均获得了明显的改善, 但相较于其他肿瘤, 进展期胃癌的治疗效果仍不理想. 其实, 从近数十年胃癌发病率变化倾势的研究看, 降低胃癌负担最有效的办法就是预防胃癌的发生[53]. 在中日韩等东亚国家, 胃癌的高发病率与幽门螺杆菌(Helicobacter pylori, H. pylori)的感染密切相关, 因此, 随着这些国家H. pylori感染的筛查及根治运动的开展, 与其相关的胃癌发生率也明显降低, 被称为"流行病学的意外胜利"[54,55]. 但近年来随着高盐饮食及肥胖人群的增加, 近端胃癌发生率明显增加, 因此, 预防包括胃癌在内的肥胖相关健康问题迫在眉睫. 没有胃癌的发生, 其术前贫血治疗选择的两难困境就不会存在[56]. 另外, 胃癌术前贫血的研究发现, 随着胃癌分期的提升, 术前贫血发生率亦明显升高. 因此, 防治胃癌术前贫血的另一个有效措施即早期诊治, 这依赖于人群胃癌意识的提升及胃癌早诊早治项目的建立. 在韩国, 随着国家范围胃癌筛查项目的开展, 其早期胃癌占所有胃癌的比例从1995年的28.6%提升至2007年的58.0%, 明显的降低了胃癌病人的死亡率, 同时理论上也降低了胃癌术前贫血的患病率[57].
虽然胃癌预防与早诊早治是防治胃癌术前贫血的最佳策略, 但这需要社会的广泛参并存在巨大的经济负担, 目前在人口量大或胃癌发病率较低的国家, 其实现还需要相当的时间. 因此, 针对胃癌术前贫血治疗的优化仍很关键. 病人血液管理(patient blood management, PBM)策略包括不同的具有循证医学证据的干预措施, 旨在维持患者自身血量, 避免不必要输血. PBM包含三个部分: 通过早期检测和使用铁制剂管理贫血; 减少医源性失血; 通过限制性输血优化病人对贫血的生理耐受. PBM已成功应用于骨科、心脏和结直肠手术, 减少了输血和住院时间. 一项西班牙多中心研究将PBM策略应用于胃癌术前贫血的管理中, 并显示可明显减少围手术期输血, 在术前贫血的病人中减少更加明显. 同时降低了术后感染性并发症, 再手术率、平均住院时间及死亡率. 虽然该研究尚未报道该策略对胃癌术后远期预后的影响, 其显示出的所有短期收益可能会对远期预后产生积极的作用[48]. PBM具体策略为术前2-4周完成包括血常规、铁水平等实验室检测, 对Hb低于120 g/L和/或铁蛋白小于300 mg/L的病人给予术前7天的铁剂补充. 对有危险因素和/或贫血症状的病人, 建议输血的Hb阈值为90g/L, 而没有活动性出血的病人, Hb阈值为70 g/L[48]. 由于胃癌根治为限期手术, 可能会对PBM策略的执行造成影响, 因而其执行率仅52%, 这在结肠癌术前的研究中更低, 仅30%[48,58]. 然而, 在西班牙的这项研究中, PBM的实施并没有明显的延长胃癌诊断至手术的时间间隔[48]. 而且, 目前也没有证据表明完成PBM所需的时间会明显导致肿瘤的进展从而影响预后, 反而其所获得的诸如减少输血、感染并发症、死亡率等收益将远远超过其所需的时间付出. 因而, 在一项德国的包含部分上消化道肿瘤的研究中, 术前PBM策略可提高15%的两年生存率, 虽然缺乏亚组分析而不能明确是否在胃癌病人中同样如此[59]. 因此, PBM策略在包括胃癌在内的肿瘤病人术前管理中具有良好的前景, 值得进一步的研究.
综上所诉, 目前关于胃癌术前贫血及铁代谢状态的报道欠缺, 需要进一步大样本、多种群的研究, 为胃癌病人术前管理提供数据支持. 现有的回顾性报道虽然证据级别很低, 但确支持术前贫血会对胃癌根治术后病人的短期结局和长期预后产生不良影响, 虽然因术前贫血常会被临床医师关注而加以纠正, 致部分研究在多因素分析后提示术前贫血对胃癌病人的长期预后缺乏统计学意义. 因ESAs不适合应用于可接受根治可能的术前环境, 铁剂补充需要一定时间, 故绝大部分临床实践中采取了快速有效的输血方案, 但大量的研究提示输血对胃癌病人术后的短期恢复及远期生存存在负面作用. 因此, 胃癌病人术前贫血的管理使临床医师面临选择的两难困境, 如何平衡胃癌术前贫血治疗的利弊, 需要更多的探索. 目前, PBM策略在各种择期手术中显示出其优越性, 在各种恶性肿瘤包括胃癌手术的术前贫血管理中也显示了其降低输血率及术后并发症, 改善病人预后的初步效果, 值得进一步研究, 以提高胃癌的治疗效果.
学科分类: 胃肠病学和肝病学
手稿来源地: 四川省
同行评议报告学术质量分类
A级 (优秀): 0
B级 (非常好): B, B
C级 (良好): 0
D级 (一般): 0
E级 (差): E
科学编辑:张砚梁 制作编辑:张砚梁
| 1. | Sung H, Ferlay J, Siegel RL, Laversanne M, Soerjomataram I, Jemal A, Bray F. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin. 2021;71:209-249. [PubMed] [DOI] |
| 2. | Huang XZ, Yang YC, Chen Y, Wu CC, Lin RF, Wang ZN, Zhang X. Preoperative Anemia or Low Hemoglobin Predicts Poor Prognosis in Gastric Cancer Patients: A Meta-Analysis. Dis Markers. 2019;2019:7606128. [PubMed] [DOI] |
| 3. | Natalucci V, Virgili E, Calcagnoli F, Valli G, Agostini D, Zeppa SD, Barbieri E, Emili R. Cancer Related Anemia: An Integrated Multitarget Approach and Lifestyle Interventions. Nutrients. 2021;13. [PubMed] [DOI] |
| 4. | Agnes A, Lirosi MC, Panunzi S, Santocchi P, Persiani R, D'Ugo D. The prognostic role of perioperative allogeneic blood transfusions in gastric cancer patients undergoing curative resection: A systematic review and meta-analysis of non-randomized, adjusted studies. Eur J Surg Oncol. 2018;44:404-419. [PubMed] [DOI] |
| 5. | Sun C, Wang Y, Yao HS, Hu ZQ. Allogeneic blood transfusion and the prognosis of gastric cancer patients: systematic review and meta-analysis. Int J Surg. 2015;13:102-110. [PubMed] [DOI] |
| 6. | Rodgers GM, Becker PS, Blinder M, Cella D, Chanan-Khan A, Cleeland C, Coccia PF, Djulbegovic B, Gilreath JA, Kraut EH, Matulonis UA, Millenson MM, Reinke D, Rosenthal J, Schwartz RN, Soff G, Stein RS, Vlahovic G, Weir AB. Cancer- and chemotherapy-induced anemia. J Natl Compr Canc Netw. 2012;10:628-653. [PubMed] [DOI] |
| 7. | Jiang J, Ouyang J, Liu S, Chen J, Zhang H, Wang C, Wu W, Zhang C, He Y. The prognostic impact of pretreatment anemia in patients with gastric cancer and nonhypoalbuminemia undergoing curative resection: a retrospective study. Ann Transl Med. 2021;9:1046. [PubMed] [DOI] |
| 8. | Liu X, Qiu H, Huang Y, Xu D, Li W, Li Y, Chen Y, Zhou Z, Sun X. Impact of preoperative anemia on outcomes in patients undergoing curative resection for gastric cancer: a single-institution retrospective analysis of 2163 Chinese patients. Cancer Med. 2018;7:360-369. [PubMed] [DOI] |
| 9. | Wu G, Zhang DY, Duan YH, Zhang YQ, Cui XN, Luo Z. Correlations of Hemoglobin Level and Perioperative Blood Transfusion with the Prognosis of Gastric Cancer: A Retrospective Study. Med Sci Monit. 2017;23:2470-2478. [PubMed] [DOI] |
| 10. | Shen JG, Cheong JH, Hyung WJ, Kim J, Choi SH, Noh SH. Pretreatment anemia is associated with poorer survival in patients with stage I and II gastric cancer. J Surg Oncol. 2005;91:126-130. [PubMed] [DOI] |
| 11. | Tang GH, Hart R, Sholzberg M, Brezden-Masley C. Iron deficiency anemia in gastric cancer: a Canadian retrospective review. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2018;30:1497-1501. [PubMed] [DOI] |
| 12. | Sawayama H, Iwatsuki M, Kuroda D, Toihata T, Uchihara T, Koga Y, Yagi T, Kiyozumi Y, Eto T, Hiyoshi Y, Ishimoto T, Baba Y, Miyamoto Y, Yoshida N, Baba H. Total iron-binding capacity is a novel prognostic marker after curative gastrectomy for gastric cancer. Int J Clin Oncol. 2018;23:671-680. [PubMed] [DOI] |
| 13. | Abdel-Razeq H, Hashem H. Recent update in the pathogenesis and treatment of chemotherapy and cancer induced anemia. Crit Rev Oncol Hematol. 2020;145:102837. [PubMed] [DOI] |
| 14. | Kulig J, Popiela T, Kolodziejczyk P, Sierzega M, Jedrys J, Szczepanik AM; Polish Gastric Cancer Study Group. Clinicopathological profile and long-term outcome in young adults with gastric cancer: multicenter evaluation of 214 patients. Langenbecks Arch Surg. 2008;393:37-43. [PubMed] [DOI] |
| 15. | Tavares A, Gandra A, Viveiros F, Cidade C, Maciel J. Analysis of clinicopathologic characteristics and prognosis of gastric cancer in young and older patients. Pathol Oncol Res. 2013;19:111-117. [PubMed] [DOI] |
| 16. | Sheibani S, Kim JJ, Chen B, Park S, Saberi B, Keyashian K, Buxbaum J, Laine L. Natural history of acute upper GI bleeding due to tumours: short-term success and long-term recurrence with or without endoscopic therapy. Aliment Pharmacol Ther. 2013;38:144-150. [PubMed] [DOI] |
| 17. | Muñoz M, Gómez-Ramírez S, Martín-Montañez E, Auerbach M. Perioperative anemia management in colorectal cancer patients: a pragmatic approach. World J Gastroenterol. 2014;20:1972-1985. [PubMed] [DOI] |
| 18. | Macciò A, Madeddu C, Gramignano G, Mulas C, Tanca L, Cherchi MC, Floris C, Omoto I, Barracca A, Ganz T. The role of inflammation, iron, and nutritional status in cancer-related anemia: results of a large, prospective, observational study. Haematologica. 2015;100:124-132. [PubMed] [DOI] |
| 19. | Madeddu C, Gramignano G, Astara G, Demontis R, Sanna E, Atzeni V, Macciò A. Pathogenesis and Treatment Options of Cancer Related Anemia: Perspective for a Targeted Mechanism-Based Approach. Front Physiol. 2018;9:1294. [PubMed] [DOI] |
| 20. | Ganz T, Nemeth E. Hepcidin and iron homeostasis. Biochim Biophys Acta. 2012;1823:1434-1443. [PubMed] [DOI] |
| 21. | Qiao B, Sugianto P, Fung E, Del-Castillo-Rueda A, Moran-Jimenez MJ, Ganz T, Nemeth E. Hepcidin-induced endocytosis of ferroportin is dependent on ferroportin ubiquitination. Cell Metab. 2012;15:918-924. [PubMed] [DOI] |
| 22. | Al-Batran SE, Homann N, Pauligk C, Goetze TO, Meiler J, Kasper S, Kopp HG, Mayer F, Haag GM, Luley K, Lindig U, Schmiegel W, Pohl M, Stoehlmacher J, Folprecht G, Probst S, Prasnikar N, Fischbach W, Mahlberg R, Trojan J, Koenigsmann M, Martens UM, Thuss-Patience P, Egger M, Block A, Heinemann V, Illerhaus G, Moehler M, Schenk M, Kullmann F, Behringer DM, Heike M, Pink D, Teschendorf C, Löhr C, Bernhard H, Schuch G, Rethwisch V, von Weikersthal LF, Hartmann JT, Kneba M, Daum S, Schulmann K, Weniger J, Belle S, Gaiser T, Oduncu FS, Güntner M, Hozaeel W, Reichart A, Jäger E, Kraus T, Mönig S, Bechstein WO, Schuler M, Schmalenberg H, Hofheinz RD; FLOT4-AIO Investigators. Perioperative chemotherapy with fluorouracil plus leucovorin, oxaliplatin, and docetaxel versus fluorouracil or capecitabine plus cisplatin and epirubicin for locally advanced, resectable gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (FLOT4): a randomised, phase 2/3 trial. Lancet. 2019;393:1948-1957. [PubMed] [DOI] |
| 23. | Chen W, Shen J, Pan T, Hu W, Jiang Z, Yuan X, Wang L. FOLFOX versus EOX as a neoadjuvant chemotherapy regimen for patients with advanced gastric cancer. Exp Ther Med. 2014;7:461-467. [PubMed] [DOI] |
| 24. | Sah BK, Zhang B, Zhang H, Li J, Yuan F, Ma T, Shi M, Xu W, Zhu Z, Liu W, Yan C, Li C, Liu B, Yan M, Zhu Z. Neoadjuvant FLOT versus SOX phase II randomized clinical trial for patients with locally advanced gastric cancer. Nat Commun. 2020;11:6093. [PubMed] [DOI] |
| 25. | Ludwig H, Strasser K. Symptomatology of anemia. Semin Oncol. 2001;28:7-14. [PubMed] [DOI] |
| 26. | Fowler AJ, Ahmad T, Phull MK, Allard S, Gillies MA, Pearse RM. Meta-analysis of the association between preoperative anaemia and mortality after surgery. Br J Surg. 2015;102:1314-1324. [PubMed] [DOI] |
| 27. | Lou N, Chi CH, Chen XD, Zhou CJ, Wang SL, Zhuang CL, Shen X. Sarcopenia in overweight and obese patients is a predictive factor for postoperative complication in gastric cancer: A prospective study. Eur J Surg Oncol. 2017;43:188-195. [PubMed] [DOI] |
| 28. | Sun X, Xu J, Chen X, Zhang W, Chen W, Zhu C, Sun J, Yang X, Wang X, Hu Y, Cai Y, Shen X. Sarcopenia in Patients With Normal Body Mass Index Is an Independent Predictor for Postoperative Complication and Long-Term Survival in Gastric Cancer. Clin Transl Sci. 2021;14:837-846. [PubMed] [DOI] |
| 29. | Jung DH, Lee HJ, Han DS, Suh YS, Kong SH, Lee KU, Yang HK. Impact of perioperative hemoglobin levels on postoperative outcomes in gastric cancer surgery. Gastric Cancer. 2013;16:377-382. [PubMed] [DOI] |
| 30. | Jing X, Yang F, Shao C, Wei K, Xie M, Shen H, Shu Y. Role of hypoxia in cancer therapy by regulating the tumor microenvironment. Mol Cancer. 2019;18:157. [PubMed] [DOI] |
| 31. | Vaupel P, Thews O, Hoeckel M. Treatment resistance of solid tumors: role of hypoxia and anemia. Med Oncol. 2001;18:243-259. [PubMed] [DOI] |
| 32. | Wang SL, Ma LL, Chen XY, Zhou DL, Li B, Huang DD, Yu Z, Shen X, Zhuang CL. Impact of visceral fat on surgical complications and long-term survival of patients with gastric cancer after radical gastrectomy. Eur J Clin Nutr. 2018;72:436-445. [PubMed] [DOI] |
| 33. | Chen L, Yan Y, Zhu L, Cong X, Li S, Song S, Song H, Xue Y. Systemic immune-inflammation index as a useful prognostic indicator predicts survival in patients with advanced gastric cancer treated with neoadjuvant chemotherapy. Cancer Manag Res. 2017;9:849-867. [PubMed] [DOI] |
| 34. | Xue F, Lin F, Yin M, Feng N, Zhang X, Cui YG, Yi YP, Kong XY, Chen X, Liu WZ. Preoperative albumin/globulin ratio is a potential prognosis predicting biomarker in patients with resectable gastric cancer. Turk J Gastroenterol. 2017;28:439-445. [PubMed] [DOI] |
| 35. | Lee JW, Lee MS, Chung IK, Son MW, Cho YS, Lee SM. Clinical implication of FDG uptake of bone marrow on PET/CT in gastric cancer patients with surgical resection. World J Gastroenterol. 2017;23:2385-2395. [PubMed] [DOI] |
| 36. | Eo WK, Jeong DW, Chang HJ, Won KY, Choi SI, Kim SH, Chun SW, Oh YL, Lee TH, Kim YO, Kim KH, Ji YI, Kim A, Kim HY. Absolute monocyte and lymphocyte count prognostic score for patients with gastric cancer. World J Gastroenterol. 2015;21:2668-2676. [PubMed] [DOI] |
| 37. | Rausei S, Ruspi L, Galli F, Tirotta F, Inversini D, Frattini F, Chiappa C, Rovera F, Boni L, Dionigi G, Dionigi R. Peri-operative blood transfusion in gastric cancer surgery: prognostic or confounding factor? Int J Surg. 2013;11 Suppl 1:S100-S103. [PubMed] [DOI] |
| 38. | Mohri Y, Tanaka K, Ohi M, Yokoe T, Miki C, Kusunoki M. Prognostic significance of host- and tumor-related factors in patients with gastric cancer. World J Surg. 2010;34:285-290. [PubMed] [DOI] |
| 39. | Rodgers GM, Gilreath JA. The Role of Intravenous Iron in the Treatment of Anemia Associated with Cancer and Chemotherapy. Acta Haematol. 2019;142:13-20. [PubMed] [DOI] |
| 40. | Li L, Zhu D, Chen X, Huang Y, Ouyang M, Zhang W. Perioperative Allogenenic Blood Transfusion is Associated With Worse Clinical Outcome for Patients Undergoing Gastric Carcinoma Surgery: A Meta-Analysis. Medicine (Baltimore). 2015;94:e1574. [PubMed] [DOI] |
| 41. | Nakanishi K, Kanda M, Kodera Y. Long-lasting discussion: Adverse effects of intraoperative blood loss and allogeneic transfusion on prognosis of patients with gastric cancer. World J Gastroenterol. 2019;25:2743-2751. [PubMed] [DOI] |
| 42. | Storring PL, Tiplady RJ, Gaines Das RE, Stenning BE, Lamikanra A, Rafferty B, Lee J. Epoetin alfa and beta differ in their erythropoietin isoform compositions and biological properties. Br J Haematol. 1998;100:79-89. [PubMed] [DOI] |
| 43. | Tonia T, Mettler A, Robert N, Schwarzer G, Seidenfeld J, Weingart O, Hyde C, Engert A, Bohlius J. Erythropoietin or darbepoetin for patients with cancer. Cochrane Database Syst Rev. 2012;12:CD003407. [PubMed] [DOI] |
| 44. | Wright JR, Ung YC, Julian JA, Pritchard KI, Whelan TJ, Smith C, Szechtman B, Roa W, Mulroy L, Rudinskas L, Gagnon B, Okawara GS, Levine MN. Randomized, double-blind, placebo-controlled trial of erythropoietin in non-small-cell lung cancer with disease-related anemia. J Clin Oncol. 2007;25:1027-1032. [PubMed] [DOI] |
| 45. | Henke M, Mattern D, Pepe M, Bézay C, Weissenberger C, Werner M, Pajonk F. Do erythropoietin receptors on cancer cells explain unexpected clinical findings? J Clin Oncol. 2006;24:4708-4713. [PubMed] [DOI] |
| 46. | Weiss G, Goodnough LT. Anemia of chronic disease. N Engl J Med. 2005;352:1011-1023. [PubMed] [DOI] |
| 47. | Gafter-Gvili A, Rozen-Zvi B, Vidal L, Leibovici L, Vansteenkiste J, Gafter U, Shpilberg O. Intravenous iron supplementation for the treatment of chemotherapy-induced anaemia - systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. Acta Oncol. 2013;52:18-29. [PubMed] [DOI] |
| 48. | Osorio J, Jericó C, Miranda C, Santamaría M, Artigau E, Galofré G, Garsot E, Luna A, Puértolas N, Aldeano A, Olona C, Molinas J, Feliu J, Videla S, Tebe C, Pera M. Improved postoperative outcomes and reduced transfusion rates after implementation of a Patient Blood Management program in gastric cancer surgery. Eur J Surg Oncol. 2021;47:1449-1457. [PubMed] [DOI] |
| 49. | Beguin Y, Aapro M, Ludwig H, Mizzen L, Osterborg A. Epidemiological and nonclinical studies investigating effects of iron in carcinogenesis--a critical review. Crit Rev Oncol Hematol. 2014;89:1-15. [PubMed] [DOI] |
| 50. | Wilson MJ, Harlaar JJ, Jeekel J, Schipperus M, Zwaginga JJ. Iron therapy as treatment of anemia: A potentially detrimental and hazardous strategy in colorectal cancer patients. Med Hypotheses. 2018;110:110-113. [PubMed] [DOI] |
| 51. | Jaspers A, Baron F, Maertens J, De Prijck B, Schots R, Bonnet C, Hafraoui K, Willems É, Servais S, Fillet G, Beguin Y. Long-term safety follow-up of a randomized trial of darbepoetin alpha and intravenous iron following autologous hematopoietic cell transplantation. Am J Hematol. 2015;90:E133-E134. [PubMed] [DOI] |
| 52. | Abiri B, Vafa M. Iron Deficiency and Anemia in Cancer Patients: The Role of Iron Treatment in Anemic Cancer Patients. Nutr Cancer. 2020;72:864-872. [PubMed] [DOI] |
| 53. | GBD 2017 Stomach Cancer Collaborators. The global, regional, and national burden of stomach cancer in 195 countries, 1990-2017: a systematic analysis for the Global Burden of Disease study 2017. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2020;5:42-54. [PubMed] [DOI] |
| 54. | Plummer M, Franceschi S, Vignat J, Forman D, de Martel C. Global burden of gastric cancer attributable to Helicobacter pylori. Int J Cancer. 2015;136:487-490. [PubMed] [DOI] |
| 55. | Howson CP, Hiyama T, Wynder EL. The decline in gastric cancer: epidemiology of an unplanned triumph. Epidemiol Rev. 1986;8:1-27. [PubMed] [DOI] |
| 56. | Lifshitz F, Lifshitz JZ. Globesity: the root causes of the obesity epidemic in the USA and now worldwide. Pediatr Endocrinol Rev. 2014;12:17-34. [PubMed] |
| 57. | Jeong O, Park YK. Clinicopathological features and surgical treatment of gastric cancer in South Korea: the results of 2009 nationwide survey on surgically treated gastric cancer patients. J Gastric Cancer. 2011;11:69-77. [PubMed] [DOI] |
| 58. | Wilson MJ, Dekker JW, Bruns E, Borstlap W, Jeekel J, Zwaginga JJ, Schipperus M. Short-term effect of preoperative intravenous iron therapy in colorectal cancer patients with anemia: results of a cohort study. Transfusion. 2018;58:795-803. [PubMed] [DOI] |
| 59. | Keding V, Zacharowski K, Bechstein WO, Meybohm P, Schnitzbauer AA. Patient Blood Management improves outcome in oncologic surgery. World J Surg Oncol. 2018;16:159. [PubMed] [DOI] |