肠道菌群与脓毒症相互关系的研究进展

摘要

脓毒症的发生发展与肠道菌群失调密切相关. 肠道菌群失调可以通过肠黏膜屏障功能破坏、黏膜免疫功能破坏和细菌移位等环节诱导脓毒症的发生. 同时脓毒症也可以加重肠道菌群失调, 加重肠黏膜屏障功能破坏, 导致机体多器官功能障碍. 本文通过探讨肠道菌群和脓毒症之间的相互关系, 为脓毒症临床干预提供思路.

关键词: 肠道菌群; 脓毒症; 肠道菌群失调; 肠黏膜屏障功能; 细菌移位

核心提要: 目前临床认为肠道菌群失衡、肠道屏障功能受损和细菌移位是诱发脓毒症的重要原因, 而脓毒症又会反向损害人体胃肠道, 加重肠道菌群失调, 加重肠黏膜屏障功能破坏, 甚至导致机体多器官功能障碍. 因此如何通过改善肠道微生态来预防脓毒症的发生、发展越来越受到临床医生的重视.

Interrelationship between gut microbiota and sepsis

Yue Zhang, Yu-Ying Wang, Hai-Yan Luo, Hong-Wu Liao, Ke-Bing Zhou, Bo Yan, Xue-Feng Yang

Yue Zhang, Yu-Ying Wang, Ke-Bing Zhou, Bo Yan, Xue-Feng Yang, Department of Gastroenterology, The Affiliated Nanhua Hospital, Hengyang Medical School, University of South China, Hengyang 421002, Hunan Province, China

Yue Zhang, Yu-Ying Wang, Ke-Bing Zhou, Bo Yan, Xue-Feng Yang, Department of General Practice, The Affiliated Nanhua Hospital, Hengyang Medical School, University of South China, Hengyang 421002, Hunan Province, China

Yue Zhang, Yu-Ying Wang, Emergency Department, The Shanghai Putuo District People's Hospital, Shanghai 200060, China

Hai-Yan Luo, Hong-Wu Liao, The Affiliated Nanhua Hospital, Hengyang Medical School, University of South China, Hengyang 421002, Hunan Province, China

Bo Yan, Department of Critical Care Medicine, The Affiliated First Hospital, Hengyang Medical School, University of South China, Hengyang 421002, Hunan Province, China

Supported by: Scientific Research Project of Hunan Provincial Health and Family Planning Commission No. A2017015; Science and Technology Innovation Program of Hunan Province No. 2018SK51712 and No. 2018SK51713.

Corresponding author: Xue-Feng Yang, Professor, Department of Gastroenterology and General Practice, The Affiliated Nanhua Hospital, Hengyang Medical College, University of South China, No. 336 Dongfeng South Road, Zhuhui District, Hengyang 421002, Hunan Province, China. yxf9988@126.com

Received: November 2, 2021
Revised: November 30, 2021
Accepted: January 20, 2022
Published online: January 28, 2022

Abstract

The occurrence and development of sepsis are closely associated with the alteration of the gut microbiota. The gut microbiota can induce the occurrence of sepsis through several mechanisms, such as imbalance of gut flora, intestinal mucosal barrier dysfunction, and bacterial displacement. At the same time, sepsis can also aggravate the imbalance of the gut microbiota and the destruction of intestinal mucosal barrier function, leading to multiple organ dysfunction. This paper discusses the relationship between gut microbiota and sepsis, and provides ideas for clinical intervention of sepsis.

Key Words: Gut microbiota; Sepsis; Imbalance of gut flora; Intestinal mucosal barrier function; Bacterial translocation

0 引言

脓毒症(sepsis)是由感染引起的全身炎性反应综合征. 2017年, 全球约有4890多万人因感染而发生脓毒症, 病死率高达17.9%, 是现今重症医学科亟待解决的难题之一, 严重威胁着患者的生命安全[1,2]. 由于发病率及病死率高, 2017年世界卫生组织(World Health Organization, WHO)将脓毒症列为一个全球性的公共卫生问题[3]. 最近的证据表明, 脓毒症发生、发展与肠道微生态紊乱关系密切. 一方面, 肠道微生态紊乱可以增强脓毒症的易感性[4]. 肠道细菌在某些条件下可通过肠黏膜直接侵入外周血, 或经"肠-器官"轴进入远隔器官, 形成细菌移位, 诱发全身炎性反应、脓毒症, 病情进一步发展可导致机体器官功能障碍, 甚至引起脓毒性休克而危及生命[5]. 另一方面, 脓毒症又可导致人体肠道微环境发生改变, 引起肠道菌群失调, 诱导炎性因子分泌, 致使肠道黏膜屏障受损, 进一步加重病情[6]. 本文通过探讨肠道菌群和脓毒症之间的相互关系, 为脓毒症临床干预提供思路.

1 肠道菌群及肠黏膜屏障功能

1.1 肠道菌群与菌群失调

人体肠道是微生物寄居的主要场所, 含有最庞大的微生物群, 包含细菌、真菌等多种微生物. 过去, 关于人肠道微生物群的大多数知识来自于劳动密集型的培养方法. 最近, 由于高通量和低成本测序方法等与培养无关的方法的出现, 调查肠道微生物的能力大大提高[6]. 76%属于新的和未定型的粪便物种可由16s rRNA测序获得. 全基因组鸟枪宏基因组学可以提供更可靠的微生物群组成和多样性的估计[6]. 地球已知大概有55门细菌和13门古生菌, 但是由于进化选择作用, 人类的肠道仅仅寄生12门细菌, 其中拟杆菌门(Bacteroidetes)和厚壁菌门(Firmicutes)为主, 古生菌门(Methanobrevibacter smithii), 史氏甲烷短杆菌、变形杆菌门、疣微菌门、放线菌门、梭杆菌门和蓝细菌比例较少[7]. 肠道微生物组是保护宿主健康的一道屏障, 在维持人体肠道正常生理功能中起重要作用, 具有辅助人体营养、代谢、生长、免疫、防御等功能[6].

正常情况下肠道菌群的种类和数量保持相对平衡状态, 在某些条件下(如饮食、机体应激、创伤、药物等)肠道原生细菌减少、条件致病菌(如铜绿假单胞菌、变形杆菌、鲍曼不动杆菌、肺炎克雷伯菌等)显著增加成为优势菌群, 即为肠道菌群失调. 肠道菌群失调与脓毒症、艰难梭菌(Clostridioides difficile)感染、炎症性肠病等疾病发生密切有关[8,9].

1.2 肠黏膜屏障与屏障功能障碍

肠黏膜屏障主要由肠黏膜上皮细胞、上皮细胞间连接及黏液物质组成, 具有分割肠腔内物质、防止病原微生物和肠道毒性物质透过肠黏膜进入血液循环及体内其他组织器官的功能. 其中消化液、肠黏膜上皮细胞分泌物及正常细菌分泌的抑菌物质构成化学屏障. 消化液中的胃酸可以灭杀大部分来自口腔的病原菌, 而胆汁对病原菌增值具有一定的抑制作用[10,11], 肠道上皮细胞分泌黏液遍布整个肠道黏膜表层, 可有效阻断病原菌与肠上皮结合[12,13]. 肠道黏膜上皮细胞由桥粒、贴壁连接和紧密连接连接在一起构成化学屏障, 防止细菌、内毒素向宿主体循环扩散[14]. 肠道黏膜免疫系统, 由淋巴结、固有层和上皮细胞组成免疫屏障, 构成了保护肠道完整性的屏障[15].

正常情况下, 肠道屏障允许水、溶液和免疫调节因子通过细胞旁途径进入, 抑制肠腔内物质和微生物进入. 当人体的肠黏膜屏障在各种外因及内因(烧伤、创伤、大手术、感染、休克)的影响下被破坏后, 肠黏膜通透性增加, 肠道内的细菌及内毒素突破肠黏膜屏障侵犯到肠外组织, 可引起肠源性感染[16].

1.3 肠道菌群对肠黏膜屏障功能的影响

肠道菌群对肠道屏障的影响体现在下列几个方面: (1)参与黏液层合成和降解的调节. 肠道菌群的代谢产物短链脂肪酸在低浓度情况下刺激肠道黏液的分泌和黏蛋白2(Mucin2)的表达, 而高浓度的短链脂肪酸作用则相反[12,17]; (2)调节肠道抗菌活性物质的形成. 抗菌肽是天然免疫的主要效应物之一, 可由肠道菌群刺激潘氏细胞分泌产生[18,19]; (3)对肠上皮细胞分化、发育、更新具有重要影响. Yu等[20]应用人源化的微生物菌群小鼠模型, 观察早产儿肠道微生物群对肠上皮发育的影响, 发现肠道菌群参与肠上皮细胞分化和紧密连接的形成. 肠上皮细胞的更新对维持肠道屏障功能具有重要作用. 无菌动物往往出现肠道上皮细胞形态结构异常, 粪菌移植后肠道上皮细胞可修复更新至正常水平[21].

2 肠道菌群失调对脓毒症发生的影响

2.1 肠源性脓毒症发生的常见原因

正常情况下肠道菌群的种类和数量保持相对平衡状态, 在某些条件下(如饮食、机体应激、创伤、药物等)发生肠道菌群失调, 即可引发肠源性感染. 据报道[22], 高脂饮食引起的肠道微生态失调和代谢内毒素血症, 质子泵抑制剂(proton pump inhibitors, PPIS)具有增加肝硬化患者细菌感染和败血症的风险[23]. Baggs等[24]调查在516家医院病人在住院后90天内发生败血症的风险, 发现与未接触抗生素患者相比, 接触高风险抗生素者患败血症的风险高出65%.

2.2 肠源性脓毒症的发生机制

2.2.1肠道菌群失调导致肠黏膜屏障功能的破坏: 肠道菌群通过减少肠道黏膜的通透性和增强黏膜上皮防御机制来形成黏膜屏障, 并与肠道形成共生关系, 在调控肠黏膜屏障功能中发挥重要的作用[25]. 生理状态下构成生物屏障的菌群主要为乳酸杆菌和双歧杆菌, 维持肠道无氧环境, 抑制需氧菌繁殖, 在病理状态下随着肠道环境的改变, 致病菌更易生存, 部分病原菌甚至可循环利用有益菌代谢产物进一步繁殖扩张, 引起肠源性感染, 破坏肠黏膜生物屏障功能[26]. 致病菌的大量生长也会导致致病及其代谢产物可破坏肠道黏液层结构, 随后黏附于肠上皮细胞, 可直接或间接诱导上皮细胞损伤[27]. 同时肠道细菌可通过释放毒性蛋白, 如大肠埃希菌可通过3型分泌系统将NleA蛋白转运至细胞内, 幽门螺旋杆菌则通过4型分泌系统将细胞毒性相关基因A编码的效应蛋白传递至胃肠上皮细胞, 下调蛋白酶激活受体-1等信号通路干扰紧密连接蛋白表达于定位, 最终导致肠上皮细胞紧密连接开放, 从而引起肠黏膜通透性增加, 导致肠黏膜物理屏障功能下降, 致病菌更易穿过肠黏膜入侵[28].

2.2.2 肠道菌群失调导致肠道黏膜免疫功能的破坏: 丁文婷等[29]研究中表明肠道微生物对包括全身性固有免疫、特异性免疫等在内的免疫反应产生影响, 肠道黏膜免疫系统是机体免疫系统的重要构成部分, 具有独特的结构与功能, 其免疫功能主要由肠黏膜相关淋巴组织参与完成. 肠道上皮表达的多种TOLL样受体可通过细胞信号传递形成级联反应开启特异性免疫应答, 而肠道菌群平衡被破坏后, 随着致病菌的不断繁殖会产生大量的内毒素, 内毒素被吸收入血后可被TOLL样受体识别并激活转录因子AP1、NF-κB信号通路, 进而释放γ-干扰素、肿瘤坏死因子-α及白介素等炎性因子, 进一步加重黏膜屏障功能损伤[30].

2.2.3 肠道菌群失调导致菌群移位, 肠道以外的组织发生感染: 正常生理条件下肠道菌群按一定的数量和比例寄居在肠道不同部位, 发挥着营养、代谢、免疫等多重生理功能, 由于存在完整的肠道黏膜屏障可以使机体不受这些细菌的损害. 在药物应用及创伤、休克等状态下, 可使肠道微环境改变导致菌群失调, 致病菌不断繁殖并离开原定位横向移位或向肠黏膜深部纵向转移, 而一旦肠黏膜屏障完整性被破坏, 这些细菌及其毒素即可越过肠上皮细胞屏障大量入侵肠道以外的无菌组织和器官, 如肠系膜淋巴结、或由门静脉入血并扩散至肺、肝等远隔器官, 引发肠源性感染, 诱发一系列炎症因子级联反应大爆发导致病情加重最终发展为脓毒症, 危及患者生命[31,32]. 在邵瑞飞等[33]研究中表明肠道菌群和"肠-肺"轴参与了脓毒症的发生与发展, 指出人体肠黏膜屏障功能发生障碍时, 致病菌及其分解物可通过血液迁移到肠系膜淋巴结、肺等正常无菌组织, 引发全身炎性反应及远隔器官受损, 最终诱发脓毒症.

3 脓毒症对肠道菌群的影响

3.1 脓毒症进一步加重肠道菌群失调

颜俊等[34]指出胃肠道在脓毒症早期即可受累并出现肠道菌群失调、肠黏膜屏障功能障碍, 其中菌群失调的发生率高达60%. 刘丹等[35]研究指出脓毒症患者会出现肠道菌群紊乱且具有三大特征, 表现为肠道菌群多样性下降和菌群结构改变、专性厌氧菌减少而兼性厌氧菌增多、有益共生菌减少而机会致病菌增多. 王玉等[36]研究中也表明正常情况下人体肠道以拟杆菌门、梭杆菌门、放线菌门等专性厌氧菌占优, 脓毒症时肠道缺氧环境遭受破坏, 促使兼性厌氧菌变形菌门在肠道不断增值扩张, 变形杆菌能干扰物质代谢和免疫调节, 是肠道微环境失调的标志之一.

3.2 脓毒症进一步加重肠黏膜屏障功能破坏

脓毒症的一个重要变化就是组织缺血缺氧, 肠道也不例外. 动物实验研究发现[37], 脓毒症大鼠肠黏膜中毛细血管减少、黏膜破坏, 显微结构观察发现上皮细胞超微结构破坏、 细胞骨架收缩、细胞连接中断[38].

4 研究脓毒症与肠道菌群相互关系的临床意义

目前临床认为肠道菌群失衡、肠道屏障功能受损和细菌移位是诱发脓毒症的重要原因, 而脓毒症又会反向累及人体胃肠道, 进一步促进病情进展, 因此近年来肠道菌群与脓毒症相关研究主要集中在阻断脓毒症发生发展的治疗环节上, 如粪菌移植、微生态免疫营养剂及中医中药治疗. 在李素彦等[39]研究中发现通过粪菌移植后大鼠肠道菌群α多样性指数显著升高, 基于门、科属水平的菌群结构明显逆转, 肿瘤坏死因子-α、白介素等炎性因子显著降低, 研究指出粪菌移植能改善脓毒症大鼠肠道菌群失衡, 同时激活胆碱能抗炎通路发挥抗炎作用. 谢洁[40]等研究发现脓毒症肠功能障碍患者使用微生态免疫营养剂有利于减轻患者全身炎症反应、调节其肠道菌群、改善机体免疫功能. 此外中医中药在阻断脓毒症方面获得了一定的进展, 李银平等[41]认为肠道是脓毒症多器官功能障碍综合征的启动器官, 肠道屏障功能的破坏造成了肠源性内毒素血症和菌群移位, 并将"菌毒并治"和"三证三法"进行了完善和丰富, 总结出了"菌毒炎并治"和"四证四法"辨证治疗原则. 刘锦等[42]研究中发现采用温下健脾法治疗脓毒症后肠道菌群物种丰度和肠道sIgA表达水平获得升高, 研究指出温下健脾法可调节脓毒症胃肠功能障碍的肠道菌群及肠道免疫异常, 从而发挥治疗脓毒症的作用.

5 展望

脓毒症与肠道菌群间的相互关系至今仍未完全阐明, 且缺乏临床大样本数据支撑, 需要获得临床更多的关注, 为临床控制脓毒症的发生发展提供预防与治疗策略.

备注

学科分类: 胃肠病学和肝病学

手稿来源地: 湖南省

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科学编辑:张砚梁 制作编辑:张砚梁

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