重视HBsAg定量检测在慢性乙型肝炎全程管理中的价值

摘要

乙型肝炎病毒表面抗原(hepatitis B virus surface antigen, HBsAg)是最早发现的关于乙型肝炎病毒(hepatitis B, HBV)的血清标志物, 在慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B, CHB)发病机制、诊断、预防等方面发挥了重要作用. 随着CHB进入抗病毒治疗时代以及功能性治愈概念的提出, HBsAg作为HBV感染的老指标, 在CHB患者管理中被发现有越来越多的新价值. 特殊CHB患者以HBsAg阳性作为抗病毒治疗的适应症, HBsAg水平高低有助于治疗方案的选择, HBsAg的动力学有助于治疗期间方案的调整, HBsAg水平及其变化趋势可以预测疗效及疾病的结局、并指导停药. 针对HBsAg的灵敏度、作为功能性治愈标志物、对远期结局的影响及在彻底治愈中的价值等方面, 需要进一步研究.

关键词: 慢性乙型肝炎; 乙型肝炎病毒表面抗原; 抗病毒治疗

核心提要: 随着慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B, CHB)进入抗病毒治疗时代以及功能性治愈概念的提出, 乙型肝炎病毒表面抗原(hepatitis B virus surface antigen, HBsAg)作为乙型肝炎病毒(hepatitis B, HBV)感染的老指标, 在CHB患者管理中被发现有越来越多的新价值, 对治疗方案的选择、治疗期间方案的调整、疗效和疾病结局的预及并指导停药方面至关重要.

Importance of quantitative HBsAg detection in whole course management of patients with chronic hepatitis B

Bo Feng, Jia-Rui Zheng

Bo Feng, Jia-Rui Zheng, Department of Hepatology, Peking University People's Hospital, Peking University Hepatology Institute, Beijing 100044, China

Supported by: National Major Project for Infectious Diseases Prevention and Treatment, No. 2017ZX10302201-004-001 and No. 2017ZX10203202-003-003.

Corresponding author: Bo Feng, Professor, Chief Physician, Peking University People's Hospital, Peking University Hepatology Institute, Beijing Key Laboratory of Hepatitis C and Immunotherapy for Liver Diseases, No. 11 Xizhimen South Street, Xicheng District, Beijing 100044, China. fengbo@pkuph.edu.cn

Received: April 20, 2022
Revised: May 24, 2022
Accepted: July 26, 2022
Published online: August 8, 2022

Abstract

HBsAg is the earliest known serum marker for hepatitis B virus (HBV). It plays an important role in the pathogenesis, diagnosis, and prevention of chronic hepatitis B (CHB). In the era of antiviral therapy, the concept of functional cure is put forward. HBsAg, as an old marker of HBV infection, has been found to have more and more new applications in the management of CHB patients. Positive HBsAg is taken as the indication of antiviral treatment in special CHB patients. The level of HBsAg is conducive to the selection of treatment regimens, and the dynamics of HBsAg is conducive to the adjustment of treatment scheme. HBsAg level and its kinetics can predict the therapeutic effect and disease outcome, and guide drug withdrawal. Further research is needed on the sensitivity of HBsAg, its impact on long-term outcomes, and its value in functional cure and complete cure.

Key Words: Chronic hepatitis B; HBsAg; Antiviral treatment

0 引言

乙型肝炎病毒表面抗原(hepatitis B virus surface antigen, HBsAg)俗称"澳大利亚抗原", 是Blumberg在1963年从澳大利亚土著患者血液中首次发现, 并因此获得诺贝尔医学奖. HBsAg是乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)感染的标志, 全球范围HBsAg的流行率约为3.61%, 基于HBsAg流行率的不同, 可以将不同国家和地区区别为高、中、低流行区. 血清HBsAg水平与HBV复制相关, 有助于鉴别慢性HBV感染自然史及预测疾病进展, 并在乙型肝炎的发病机制中发挥作用[1]. 绝大多数乙型肝炎患者HBsAg为阳性(隐匿性感染毕竟是少数), 因此对于HBV感染者的筛查、诊断也是基于HBsAg的检出.

慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B, CHB)早已进入抗病毒治疗的时代, 无论是直接抑制病毒复制的核苷(酸)类似物[nucleos(t)ide analogues, NAs]还是兼具免疫调节功能的聚乙二醇干扰素α(pegylated interferon α, PegIFNα)已得到广泛应用. 基于HBsAg消失的临床治愈被提出并不断发展. HBsAg作为HBV感染的"老指标", 在CHB患者管理中被发现有越来越多的"新价值".

1 HBsAg在抗病毒治疗适应症中的价值

慢性HBV感染者是否需要抗病毒治疗, 主要基于HBV DNA、丙氨酸氨基转移酶(alanine transaminase, ALT)和/或肝脏炎症及纤维化程度[2-4]. 但在一些特殊人群, HBsAg是确定抗病毒与否的重要指标. 对于HBV相关终末期肝病如失代偿期肝硬化、肝细胞癌、拟行肝移植、各种类型肝衰竭患者, 只要HBsAg阳性, 不管HBV DNA阳性与否和ALT水平如何, 均建议口服NAs抗病毒治疗[3]. 抗HBV治疗可改善HBV相关慢加急性肝衰竭(acute-on-chronic liver failure, ACLF)的长期预后、有效降低ACLF的病死率. HBsAg阳性而HBV DNA阴性的肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)患者接受肝脏切除、肝动脉化学治疗栓塞术、放射治疗或全身化学治疗时, 都可能出现HBV再激活, 建议进行抗病毒治疗. 对于肝移植患者, 如移植前HBsAg阳性而HBV DNA定量阴性, 在术前尽早使用强效低耐药的NAs预防HBV再激活.

所有接受化学治疗或免疫抑制剂治疗的患者, 起始治疗前应常规筛查HBsAg、抗-HBc. HBsAg阳性者应尽早在开始使用免疫抑制剂及化学治疗药物之前(通常为1 wk)或最迟与之同时应用NAs抗病毒治疗[3]. 慢性HBV感染者接受肿瘤化学治疗或免疫抑制剂治疗有可能导致HBV再激活, 重者可导致肝衰竭甚至死亡[5]. 丙型肝炎病毒(hepatitis C virus, HCV)和HBV合并感染者应用直接抗病毒药物(direct acting agents, DAA)治疗HCV时, 若HBsAg阳性, 需给予NAs预防HBV再激活. HCV RNA定量阳性者均需应用治疗. 此类患者有发生HBV再激活的风险, 因此在应用抗HCV治疗期间和停药后3 mo内, 建议联合恩替卡韦(entecavir, ETV)、替诺福韦酯(tenofovir dipivoxil, TDF)或丙酚替诺福韦(tenofovir alafenamide fumarate, TAF)抗病毒治疗并密切监测[6].

2 HBsAg在抗病毒治疗方案选择中的价值

目前针对CHB的抗病毒药物有两大类, 其中ETV、TDF、TAF和聚乙二醇化干扰素α(PegIFNα)均是一线用药. 三种NAs均具有强效低耐药的特点, NAs只是抑制HBV DNA聚合酶, 无法作用到共价、闭合、环状DNA分子(covalently closed circular DNA, cccDNA), 因此其对HBsAg抑制作用很弱, 8年HBsAg转阴率1%-2%[7]; PegIFNα尽管抑制HBV DNA的作用远弱于NAs, 但促进HBsAg下降的作用较强, 48 wk PegIFNα后停药24 wk HBsAg转阴率3%-7%, 并随着停药时间的延长而增加. 因此对于初治的CHB患者而言, 上述一线药物均可选择. 从提高临床治愈的角度, 可以考虑PegIFNα单药或联合NAs抗病毒治疗, 特别是对于HBsAg水平较低的患者. Zheng等[8]将143例CHB初治患者分为PegIFNα联合TDF组和PegIFNα单药组, 48 wk HBsAg转阴率分别是13%和3%(P = 0.032), 基线较低的HBsAg水平是48 wk HBsAg转阴的独立预测因素(OR = 0.22, P = 0.005). Hu等[9]进行了一项真实世界研究, 330例CHB初治患者分为三组: PegIFNα联合TDF组、PegIFNα单药组、TDF单药组, 72 wk HBsAg转阴率分别是11.5%、5.7%、0%, 其中抗病毒治疗24 wk HBsAg下降超过1.5log可以很好的预测72 wk HBsAg阴转[ROC曲线下面积(area under ROC, AUC): 0.846]. 王福生院士团队[10]进行的一项荟萃分析显示, 与NAs单药治疗相比, 初始联合(PegIFNα联合NAs)治疗HBsAg清除率显著升高(RR: 15.59, 95%CI 3.22-75.49), 但与PegIFNα单药相比, 联合治疗没有显著升高HBsAg清除率.

非活动性HBsAg携带者(inactive chronic hepatitis B virus carrier, IHC)的抗病毒治疗: 既往对于HBV携带者, 并不主张抗病毒治疗. 但近期诸多研究发现, 低水平HBsAg的免疫控制期患者, PegIFNα治疗后显著提升HBsAg转阴率. 中南大学湘雅医院[11]分析了HBsAg阳性>6 mo、HBV DNA<2000 IU/mL、ALT正常的HBV感染者, PegIFNα治疗48 wk并随访24 wk, HBsAg总的清除率为84.2%, 其中HBsAg<100 IU/mL和HBsAg<10 IU/mL的患者HBsAg清除率分别为93.3%和100%. 曾庆磊等[12]分析了HBsAg<20 IU/mL、HBV DNA<200 IU/mL甚至测不到的慢性HBV感染者, PegIFNα治疗24 wk, HBsAg的清除率为93.8%. 最近一项荟萃分析发现[13], Peg-IFN治疗后, HBsAg清除率为47%, 血清学转化率为26%, 基线HBsAg低水平和较长的治疗持续时间与IHC中HBsAg清除率相关.

3 HBsAg在抗病毒治疗方案调整中的价值

HBsAg在PegIFNα抗病毒治疗中的指导作用: PegIFNα治疗24 wk时, HBV DNA下降＜2l g IU/mL且HBsAg定量＞2×10⁴ IU/mL(HBeAg阳性者)或下降＜1l g IU/mL(HBeAg阴性者), 建议停用PegIFNα治疗, 改为NAs治疗[3].

HBsAg在NAs抗病毒治疗中的指导作用: 对NAs经治CHB患者中符合条件的优势人群联合PegIFNα可使部分患者获得临床治愈. 加用PegIFNα前HBsAg低水平(＜1500 IU/mL)及加用PegIFNα后HBsAg快速下降(12 wk或24 wk时HBsAg＜200 IU/mL或下降＞1l g IU/mL)的患者, 可获得较高的HBsAg阴转率[3].

4 HBsAg在抗病毒治疗疗效预测中的价值

PegIFNα抗病毒疗效的基线预测因素中, 低HBsAg水平(＜25000 IU/mL)是提示干扰素疗效较好的预测指标. PegIFNα治疗12 wk时的HBsAg定量及其动态变化, 可用于预测干扰素疗效[3].

Ning等[14]最早进行了CHB临床治愈的探索, ETV经治CHB患者(HBV DNA≤1000 copies/mL、HBeAg<100 PE IU/mL)随机分为两组: 换用PegIFN组和继续ETV组, 继续治疗48 wk HBsAg转阴率分别是8.5%和0, 对于HBV DNA和HBeAg阴性、HBsAg<1500 IU/L, HBsAg转阴率达22.2%. Wu等[15]分析了195例NA治疗1年以上HBsAg≤1500 IU/mL、HBeAg阴性和HBV DNA<100 IU/mL的CHB患者, 加用PegIFN48 wk和继续原NA继续, 72 wk HBsAg转阴率分别是37.4%和1.9%, 基线HBsAg水平低、12 wk和24 wk HBsAg较基线下降幅度大是加用PegIFN组HBsAg转阴的强烈预测因素.

5 HBsAg在抗病毒治疗停药的指导价值

如上所述, 对治疗过程中PegIFN应答不佳的患者, 其停药已有明确推荐意见. 而对于PegIFNα治疗24 wk应答较好的患者, 即HBV DNA下降≥2l g IU/mL且HBsAg定量≤2×10⁴ IU/mL(HBeAg阳性者)或下降≥1l g IU/mL(HBeAg阴性者), 继续PegIFNα治疗至48 wk, 根据情况可以适当延长疗程, 但不宜超过96 wk.

关于NAs的停药标准, 指南也有推荐: 采用ETV、TDF或TAF治疗, HBeAg阳性CHB患者治疗1年若HBV DNA低于检测下限、ALT复常和HBeAg血清学转换后, 再巩固治疗至少3年仍保持不变, 可考虑停药; HBeAg阴性CHB患者建议HBsAg消失且HBV DNA检测不到后停药随访[3]. 即使按此标准停药, HBeAg阳性和阴性CHB患者仍会有50%以上的病毒学复发, 但HBeAg阳性CHB患者NAs停药时, HBsAg<100 IU/mL和HBV DNA阴性, 停药2年后累积病毒学复发率最低[16]. Sonneveld等[17]分析了1216例NAs经治HBeAg阴性并停药的CHB患者, 发现停药时HBsAg<100 IU/mL是预测停药后HBsAg持续阴转的指标之一. 其他研究也有类似发现, 认为NAs治疗结束时HBsAg<100 IU/mL可能是停药最好的指标[18,19].

6 HBsAg在预测抗病毒治疗结局中的价值

目前CHB的治疗已进入"功能性治愈(临床治愈)"的新阶段[20]. 所谓功能性治愈, 是指完成疗程后, HBsAg持续清除(即低于0.05 IU/mL的检测下限), 血清HBV DNA检测不到, 伴或不伴HBsAg血清转化. 2019年EASL-AASLD HBV治疗终点会议报告明确指出, HBsAg的消失是功能性治愈的替代指标[21], 一旦获得功能性治愈, HBsAg的消失具有持久性, 而且与HBsAg持续阳性的患者相比, HBsAg的阴转意味着HBV DNA更为持久的抑制和HCC风险的进一步降低[22]. Yip等[23]分析了20263例ETV/TDF经治CHB患者, 不完全病毒学应答组、完全病毒学应答组、HBsAg血清学清除组(376例)随访8年HCC发生率分别是7.8%、5.6%、0.6%.

对于HBV相关HCC患者, HBsAg具有预测HCC切除术后远期复发和死亡的作用. Lee等[24]回顾性分析了522例行部分肝切除术的HBV相关HCC患者, 平均随访59 mo, 分别有308例、146例患者复发、死亡, 多变量分析显示: 术前HBsAg>50 IU/mL是切除术5年后HCC复发和死亡的独立预测因素之一.

7 存在的问题和展望

HBsAg检测的灵敏度需要提高: 以HBsAg阳性作为抗病毒治疗适应症的人群, HBsAg检测的灵敏度很重要. 指南要求[3]: HBsAg阳性者使用免疫抑制剂及化疗药物前(通常为1 wk)或最迟与之同时应用NAs抗病毒治疗; 对于HBsAg阴性、抗-HBc阳性患者(B细胞单克隆抗体或造血干细胞移植需要预防性抗病毒治疗), 需要密切监测, 一旦HBV DNA或HBsAg转阳, 应立即启动抗病毒治疗. 近期Cerva等[25]研究发现, 107例HBsAg阴性、抗-HBc阳性患者基线血清, 高敏HBsAg和/或HBV DNA阳性者出现HBV再激活的风险显著高于阴性者. 当然新的检测方法提高了灵敏度, 但低水平HBsAg(0.005-0.05 IU/mL)的临床相关性尚不清楚[26,27].

关于HBsAg作为临床治愈的标志仍存在争议: 血液中的HBsAg有两个来源, 即cccDNA和整合的HBV DNA, 后者是HBeAg阴性患者HBsAg主要来源. 因此, 对于抗病毒治疗的CHB患者, 血清HBsAg可能反映整合HBV DNA而非源于cccDNA的转录和翻译. 目前的诊断试剂无法区分是整合HBV DNA还是cccDNA来源的HBsAg. 在一些HBeAg阴性患者中, 转录活跃的整合HBV可以存在于整个肝脏, 这种广泛存在的HBsAg并不依赖于HBV复制, 因此HBsAg可能不是功能性治愈的替代标志物[28].

功能性治愈患者的远期结局和管理, 需要进一步研究: 尽管有文献报告, HBsAg转阴后肝硬化和终末期肝病的风险大为下降, 仍有发生HCC的风险[29]. 总体而言, 功能性治愈后CHB患者的远期结局尚不十分清楚, 还可能与HBsAg转阴时的年龄、肝病状态(是否肝硬化)、治疗方案(NAs还是IFN诱导的转阴)、HBV感染的时长、是否存在HBV的整合、家族史等因素相关.

彻底治愈还比较遥远, 衡量彻底治愈的标志物尚不明确: 尽管以HBsAg转阴作为功能性治愈的标志取得初步成绩, 但距离cccDNA和整合状态的DNA均被清除的彻底治愈, 仍然有很长的路要走. 作为CHB诊治过程中发挥重要作用的标志物, HBsAg在完全治愈中的价值如何, 值得深入探讨.

8 结论

作为HBV感染最早发现的血清标志物, HBsAg在CHB患者管理特别是治疗方面有越来越多的新价值. 抗病毒治疗前, 部分慢性HBV感染患者如HBV相关肝硬化失代偿期、HCC、肝衰竭、以及肿瘤化疗或免疫抑制治疗的、合并HCV感染抗HCV治疗等, 均是以HBsAg是否阳性作为抗病毒治疗的重要指标; 为了达到功能性治愈, 特别是针对免疫控制期低水平HBsAg的患者, 可以选用基于PegIFNα的治疗方案. 抗病毒治疗12 wk或24 wk, 如果HBsAg下降不明显, PegIFNα治疗的患者可以换用NA; 而NAs经治患者, 如果HBsAg降至1500 IU/mL以下, 可以考虑加用PegIFNα; HBsAg水平可以预测疗效及疾病结局、并指导停药. 针对HBsAg作为CHB功能性治愈和彻底治愈等方面的价值, 需要深入研究.

备注

学科分类: 胃肠病学和肝病学

手稿来源地: 北京市

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科学编辑:张砚梁 制作编辑:张砚梁

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