文献综述 Open Access
Copyright ©The Author(s) 2021. Published by Baishideng Publishing Group Inc. All rights reserved.
世界华人消化杂志. 2021-07-08; 29(13): 720-725
在线出版日期: 2021-07-08. doi: 10.11569/wcjd.v29.i13.720
m6A甲基化修饰在肝癌中的研究进展
金松, 朱小年, 谭盛葵
金松, 朱小年, 谭盛葵, 桂林医学院 广西壮族自治区桂林市 541100
金松, 硕士研究生, 主要研究方向为流行病与卫生统计学.
ORCID number: 朱小年 (0000-0002-6175-3204); 谭盛葵 (0000-0002-1955-0868).
基金项目: 国家自然科学基金资助项目, No. 82060607和No.82060621.
作者贡献分布: 金松与朱小年对此文所做的贡献均等; 资料的收集, 文献查阅由金松完成; 本综述写作由金松和朱小年完成; 谭盛葵审校.
通讯作者: 谭盛葵, 教授, 541100, 广西壮族自治区桂林市临桂区致远路1号, 桂林医学院公共卫生学院. sktan2008@sina.cn
收稿日期: 2021-03-31
修回日期: 2021-04-27
接受日期: 2021-05-25
在线出版日期: 2021-07-08

RNA修饰在许多生物学功能中起到至关重要的作用, 其调控异常与癌症的进展有关. N6-甲基腺嘌呤(N6-methyladenosine, m6A)甲基化修饰是最普遍最重要的RNA修饰, 在几乎所有重要的生物过程中发挥关键作用. m6A甲基化是由甲基转移酶(m6A writers)、去甲基化酶(m6A erasers)和m6A识别蛋白(m6A readers)介导的动态可逆过程. 本文主要对m6A甲基化修饰及其相关调节蛋白进行综述, 并重点介绍m6A甲基化在肝癌发生发展过程中的作用.

关键词: RNA修饰; m6A甲基化; 肝细胞肝癌

核心提要: N6-甲基腺嘌呤(N6-methyladenosine, m6A)甲基化修饰在肝癌的发展过程中有重要的作用. 本文对m6A修饰的相关蛋白及m6A甲基化在肝癌中的作用及其机制进行综述, 旨在为肝癌的早期诊断、治疗提供研究线索, 讨论m6A成为肝癌治疗和预后新靶点的可行性.
引文著录: 金松, 朱小年, 谭盛葵. m6A甲基化修饰在肝癌中的研究进展. 世界华人消化杂志 2021; 29(13): 720-725
Advances in research of m6A methylation in hepatocellular carcinoma
Song Jin, Xiao-Nian Zhu, Sheng-Kui Tan
Song Jin, Xiao-Nian Zhu, Sheng-Kui Tan, School of Public Health, Guilin Medical University, Guilin 541100, Guangxi Zhuang Autonomous Region, China
Supported by: National Natural Science Foundation of China, No. 82060607 and No. 82060621.
Corresponding author: Sheng-Kui Tan, Professor, School of Public Health, Guilin Medical University, No. 1 Zhiyuan Road, Guilin 541100, Guangxi Zhuang Autonomous Region, China. sktan2008@sina.cn
Received: March 31, 2021
Revised: April 27, 2021
Accepted: May 25, 2021
Published online: July 8, 2021

RNA modification plays a vital role in many biological processes, and its abnormalities are associated with the progression of cancer. "N6-methyladenine (m6A) modification is the most prevalent and important RNA modification that plays a key role in almost all important biological processes. m6A methylation is a dynamic reversible process mediated by methyltransferases (m6A writers), demethylases (m6A erasers), and m6A recognition protein (m6A readers). In this paper, we review the m6A methylation modification and its associated regulatory proteins, with an emphasis on the role of m6A methylation in the development of liver cancer.

Key Words: RNA modification; m6A methylation; Hepatocellular carcinoma
0 引言

表观遗传学在癌症的发生发展过程中起到了非常重要的作用, 其包括DNA甲基化、组蛋白修饰和RNA修饰等. 到目前为止, 已经鉴定出超过170种RNA修饰, 包括RNA甲基化、伪尿苷化(pseudouridineψ)、N1-甲基腺苷(N1-methyl-Adenosine, M1A)等[1]. N6-甲基腺嘌呤(N6-methyladenosine, m6A)甲基化是RNA修饰中最广泛最重要的化学修饰之一, 最初于1974年在mRNA中被发现[2], 其广泛存在于真核生物的mRNA和长链非编码RNA(long non-codingRNA, lncRNA)中. m6A甲基化在RNA修饰中非常普遍, 参与了RNA基本的病理生理代谢过程, 包括剪接、核输出、翻译和衰变等[3].

m6A甲基化是指将甲基转移到核酸中腺苷的N-6位置[4], 它是在1974年纯化的poly(A)RNA片段中发现的, 它是真核细胞中最普遍、最丰富的修饰之一, 几乎存在于所有真核生物中[5]. m6A甲基化主要出现在RRm6ACH的共识序列中([G/A/U][G>A] m6AC[U>A>C]), 并富集于转录起始区、编码序列(Coding sequence, CDS)和3'-非翻译区(3'-UTR)[6]. m6A修饰是一个动态的可逆的生物过程, 受甲基转移酶(也称为m6A writers)和去甲基化酶(也称为m6A erasers)的调控, 另外还有识别m6A修饰的结合蛋白(也称为m6A readers)的参与.

本文通过m6A甲基化修饰的相关调节蛋白阐述m6A甲基化在肝癌中的作用及其机制, 旨在为肝癌的早期诊断、治疗和预后提供研究方向和线索, 讨论m6A成为肝癌治疗和预后新靶点的可行性, 为后续关于m6A甲基化研究提供思路.

1 m6A甲基化的调控因子
1.1 m6A writers

m6A甲基转移酶是调控m6A甲基化修饰的重要酶类, 由多种m6A甲基转移酶复合物组成, 包括甲基转移酶3(methyltransferase-like 3, METTL3)、甲基转移酶14(methyltransferase-like 14, METTL14)、Wilm1肿瘤结合蛋白(wilms tumor 1-associating protein, WTAP)等[7]. 其中METTL3是可以将甲基从S-腺苷甲硫氨酸(S-adenosylmethionine, SAM)转移至受体腺嘌呤部分的催化亚基, METTL14作为一种伪甲基转移酶来支持METTL3并识别目的RNA, 而WTAP具有确保METTL3-METTL14异源二聚体的定位并促进其催化活性的功能[7]. 还有一些其他的调控蛋白包括RNA调控结合蛋白15(wilms tumor 1-associating protein, RBM15)、类病毒m6A相关甲基转移酶(vir-like m6A methyltransferase associated, VIRMA)等也起到甲基转移酶的作用[8].

METTL3是最早被鉴定出来的甲基转移酶, 1997年Bokar等人[9]首次从Hela细胞中分离出METTL3, 发现其可以作为m6A"writers"具有催化mRNA和非编码RNA的功能. 它可以催化甲基从S-腺苷甲硫氨酸转移到受体腺嘌呤上[10]. METTL3在肝癌[11]、乳腺癌[4,12]、胃癌[7]等多种癌症细胞中高表达, 具有促进癌细胞侵袭和转移的作用. 也有研究表明METTL3有抑癌作用, 过表达METTL3可抑制胶质母细胞瘤干细胞的生长、自我更新和肿瘤发生[13]. METTL3是研究较多的甲基转移酶, 但它的功能和作用机制尚未完全明了, 还需进一步的探索.

METTL14对细胞的增殖分化具有双向作用, Sun[14]等人在他们的研究中发现: METTL14可以参与lncRNA-942的m6A修饰, 分别增强细胞色素P450家族1B1(cytochrome P450, family1, subfamily b, polypeptide1, CYP1B1)和趋化因子受体4(CXC chemokine receptor 4, CXCR4)的表达和稳定性, 从而促进细胞增殖和集落形成, 抑制细胞凋亡. 然而, 还有类似研究表明[12], METTL14的过表达抑制乳腺癌细胞生长和集落形成. 另外METTL3和METTL14可以形成稳定不对称的METTL3-METTL14复合物并与WTAP结合, 发挥甲基化功能[10]. METTL14的下调还与肿瘤的恶化及患者预后较差及生存期较短密切相关[15,16]. 提示METTL14在预测肿瘤转移和复发方面具有潜在的作用.

WTAP并没有催化甲基化结构域和甲基化酶的活性, 但它是甲基转移酶复合体的组成部分, 能将METTL3-METTL14异二聚体定位于核斑点并激活甲基转移酶复合物从而促进m6A甲基化修饰[5]. 有大量研究表明WTAP在多种肿瘤中过表达, 并与患者预后不良有关. WTAP和m6A在胃癌组织和细胞中的表达均上调, WTAP的过表达与胃癌患者预后不良密切相关[17].

此外, 陆续发现的甲基转移酶如METTL16、METTL5和锌指CCHC-4 (ZCCHC4)也是m6A甲基转移酶, 可直接催化RNA分子中的m6A修饰[18].

1.2 m6A erasers

m6A修饰是一个动态可逆的过程[5], 需要去甲基化酶参与去甲基化过程. 主要的去甲基化酶有脂肪量和肥胖相关基因(fat mass and obesity associated gene, FTO)和AlkB同源蛋白5(alkylation repair homolog protein 5, ALKBH5), FTO可以通过调节m6A修饰影响mRNA的稳定性和翻译效率[5], ALKBH5则通过氧化性逆转m6A来影响mRNA的输出、代谢和mRNA加工因子在核斑中的组装[19]. 两者均在肿瘤的发生和发展具有双向调节作用.

FTO是第一个被发现的m6A去甲基化酶. 在生理条件下, m6A是目前发现的FTO去甲基化作用的最佳底物[20]. FTO的作用与m6A的位置有关: 在细胞核中, FTO对核小RNA(small nuclearRNA, snRNA)中的m6A和m6Am至关重要; 而在细胞质中, FTO对poly-A RNA中的m6Am帽至关重要[21]. Li[22]在研究中发现FTO在肝细胞癌中表达上调. 此外, FTO沉默时HCC细胞中m6A水平升高, 且在小鼠体内敲除FTO可以抑制肿瘤的生长.

ALKBH5是另一种去甲基化酶, 存在于细胞核中, 过表达ALKBH5的细胞中mRNA的m6A水平显著降低. ALKBH5可以影响mRNA的输出和装配过程[19]. ALKBH5通过催化NANOG mRNA 3'-UTR腺苷残基的去甲基化, 促进乳腺癌干细胞(breast cancer stem cells, BCSC)在肿瘤微环境中的生长和富集[23]. 另外, ALKBH5降低了lncRNA核旁斑组装转录本1的水平, lncRNA核旁斑组装转录本1在胃癌细胞和组织中过表达, 在胃癌的侵袭和转移过程中发挥了重要作用[24].

1.3 m6A readers

m6A的阅读蛋白指的是一类含有YTH结构域的蛋白的总称, 主要包括YTH-N6甲基腺烯苷RNA结合蛋白(YTH N6-methyladenosine RNA-binding protein 1/2/3, YTHDF1/2/3)、YT512-同源结构域蛋白(YT512-B homology domain-containing protein, YTHDC1/2)等. 除了YTH结构域家族, 其他阅读器如核不均一核糖核蛋白(heterogeneous nuclear ribonucleoprotein, HNRNP)家族、胰岛素样生长因子2 mRNA结合蛋白(insulin-like growth factor2 binding proteins, IGF2BPs, 包括IGF2BP1/2/3)和真核翻译起始因子3(eukaryotic translation initiation factor3, eIF3)已经被发现[18,25]. 与阅读器蛋白结合的经m6A修饰的mRNA, 其亲和力比未修饰的mRNA增强10-50倍, 可编码m6A修饰信息, 发挥翻译等功能. 最近的研究发现, FMR1和LRPPRC也可以作为m6A的阅读器参与m6A的修饰[26].

YTHDF1在肝癌中强烈表达, 与患者预后不良密切相关. YTHDF1调控的下游分子参与细胞周期、氨基酸降解和脂质代谢[27]. Zhong等[28]人的研究显示YTHDF2在肝癌中可能发挥抑癌作用, 因为过表达YTHDF2可抑制肝癌细胞的增殖, 促进细胞凋亡. 且YTHDF2的表达与患者生存期呈负相关. 因此, YTHDF2在肝癌中具有致癌作用, 可能会成为检测肝癌的一个有用的生物标志物[29].

YTHDC1调控RNA的剪接, 其YTH域特异性识别m6A修饰, 优先识别G(m6A)C序列[30]. YTHDC2调控m6A分子的稳定性, 并促进RNA降解机制的形成, 它还可以利用其独特的RNA结构在m6A mRNA和核糖体之间建立桥梁, 促进其有效翻译[31]. YTH家族的很多功能和机制尚未十分清楚, 还需做进一步的研究.

2 m6A在肝癌中的作用及其机制

m6A调控因子在肝癌中是失调的, 近年来m6A在肝癌中的作用及其机制陆续被阐述. "m6A writers""m6A erasers"和"m6A readers"在肝癌的发生发展过程中起到各自的作用. 多个研究发现[32-34], METTL3在人肝癌中具有致癌功能, 在原位异种肝移植模型中, 敲低METTL3可降低肝癌的发生和肺转移. 从机制上讲, METTL3促进肿瘤抑制细胞因子信号转导抑制因子2(suppressor of cytokine signaling2, SOCS2)mRNA 3'端的m6A修饰, 从而通过依赖YTHDF2的途径促进SOCS2 mRNA降解[32]. 另外METTL3的缺失在体内外均可下调m6A, 降低癌细胞的迁移、侵袭和上皮-间质转化(EMT)的能力, m6A可以调控EMT的进展和Snail(EMT过程中关键的转录抑制因子)的表达[33]. 此外, 降低METTL3表达可以抑制mTORC1活性, 促进肝癌细胞的糖酵解. 无论是在单独治疗还是与抗代谢物联合治疗上, METTL3都是HCC的理想治疗靶点[35]. 临床资料显示肝癌组织中METTL3和YTHDF1的含量高于邻近正常组织, 并且与肝癌患者生存期较短和预后不良有关[36].

有大量研究表明METTL14可以发挥抑制癌症的功能. METTL14在肝癌细胞的表达降低, 并且与肝癌的复发相关, 已经证实METTL14过表达可显著增加m6A修饰的pri-miR-126数量; 从机制上讲, METTL14可以以微处理器蛋白DGCR8依赖的方式正向调节pri-miR126, miR-126反过来又可通过下调METTL14的表达抑制肿瘤的转移[16]; METTL14的下调可以降低m6A水平和miR-126的表达, 从而促进肝癌的转移[37]. 在另一项研究中, METTL14被发现通过促进miR-375 m6A依赖的成熟而抑制结直肠癌进展, 这不仅可以通过靶向Yes相关蛋白1(YAP1)抑制癌细胞增殖, 还可以通过miR-375/SP1通路抑制癌细胞的迁移和侵袭[15].

KIAA1429(VIRMA, vir-Like m6A相关甲基转移酶)也在m6A修饰中起到关键的作用, KIAA1429在HCC组织中的表达明显高于癌旁组织, 且KIAA1429表达升高的HCC患者总生存期和无病生存期较差. GATA3(GATA相关蛋白3)是KIAA1429介导的m6A修饰的直接下游靶点, 沉默GATA3可以逆转KIAA1429抑制的细胞增殖和转移[38].

m6A甲基化是一个可逆的过程, m6A去甲基化酶与肝癌的发生和发展也有着密切的联系. 有研究表明FTO在HCC组织和细胞中均表达上调. 此外, 敲除FTO时HCC细胞中m6A水平升高并抑制肝癌的增殖, 其机制可能是FTO可以降低PKM2(丙酮酸激酶)mRNA的甲基化, 从而上调PKM2的表达, 是肝癌预后不良和生存期较短的原因之一, 并为肝癌的治疗提供潜在靶点[22]. 敲除FTO诱导细胞周期阻滞, 抑制肝癌细胞集落形成能力, 并伴随整体m6A水平的升高[11]. 然而也有研究显示FTO在肝癌发展过程中起保护作用, 肝细胞特异性FTO缺失可以影响肝癌起始期, 还抑制Cul4a的翻译而影响肝癌发展[39]. 另外在肝内胆管癌(intrahepatic cholangiocarcinoma, ICC)中发现了FTO蛋白水平的下调, 且在ICC中FTO的丢失与癌症的侵袭性和不良预后相关; 在功能上, 敲除FTO可减少ICC细胞的凋亡[37]. FTO在肝细胞癌和肝内胆管癌中呈现相反功能, 还需做进一步的探索. ALKBH5在肝癌中的表达也是下调的, 并与肝癌患者预后不良相关, 其机制可能是ALKBH5可介导的m6A修饰被IGFBP1识别, 使得LY6/PLAUR结构域1(LYPD1)转录后失活(LYPD1是已被确认的肝癌致癌因子)并促进肝癌的发生[37].

除了甲基化酶和去甲基化酶, m6A阅读蛋白也被证明与肝癌的发生有关. YTHDF1在肝癌中表达上调, 且与肝癌患者术后总生存期较短相关. YTHDF1是一个参与调节肝癌细胞周期和代谢的独立不良预后因子, 被认为是一种促癌因素[31]. 虽然YTHDF2被称为m6A解读器, 但研究表明YTHDF2可以影响细胞中m6A甲基化水平, Yang等人[40]发现miR-145是YTHDF2的转录后调节因子. miR-145与YTHDF2 mRNA的3'UTR结合, 显著抑制其表达, 而miR-145在肝癌中经常下调, 并与YTHDF2的表达呈负相关, 这意味着YTHDF2在肝癌患者中可能上调. 肝脏中FTO可抑制DEN(二乙基亚硝铵)诱导的HCC发展, 还可能靶向Cul4a mRNA降低Cul4a蛋白水平, 从而阻断细胞周期进程和增殖. 因此, FTO-CUL4A轴可能是HCC治疗的一个有希望的靶点[39]. YTHDF3可作为促癌因子, 通过增强ZEB1 mRNA的稳定性来促进肝癌的迁移、侵袭和EMT过程[41]. YTH家族的其他成员, 如YTHDC1和YTHDC2, 在肝癌发展中的参与尚需要进一步研究.

IGF2BP2过表达在体内外均能促进肝癌的增殖, 其可能的机制为IGF2BP2直接识别并结合到FEN1(皮瓣内切酶1)mRNA上的m6A位点, 增强了FEN1 mRNA的稳定性, 而FEN1已被证明是促癌因素, 促进肝癌的生长和转移. 靶向METTL3-IGFBP2-FEN1通路可能是HCC治疗的一种新的有效策略[42].

以上的研究表明m6A修饰和m6A调节因子在肝癌发生中的复杂作用, m6A修饰和m6A调控因子参与调控癌细胞增殖、迁移、侵袭、EMT等过程. 但是有些研究对同一种调控因子的表达和功能是矛盾的, 并没有确切统一的定论. 因此, m6A调控肝癌进展的机制有待进一步研究.

3 结论

近年来, RNA的m6A修饰越来越受到人们的关注, 随着检测技术的提高和表观遗传学研究的进展, 近年来有大量研究揭示了m6A修饰在肿瘤中的作用, 包括肝癌. 然而不同的m6A修饰酶在肝癌中的功能作用各异, 并且十分复杂. m6A调控肝癌进展的机制有待进一步研究, 未来的效应因子也需要识别癌症特异性的m6A修饰以进行早期诊断. 另外, 鉴于m6A修饰和调控在许多癌症中的关键作用, 靶向失调的m6A调控可能是一种治疗癌症的选择. 因此, 更好地了解m6A可能会改善未来的癌症治疗.

学科分类: 胃肠病学和肝病学

手稿来源地: 广西壮族自治区

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科学编辑:张砚梁 制作编辑:张砚梁

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