孕前及孕早期母体风险因素与早产儿坏死性小肠结肠炎的相关性研究

摘要

背景

坏死性小肠结肠炎(necrotizing enterocolitis, NEC)是一种常见的炎症性肠道疾病, 若未及时治疗, 可能会增加严重感染及死亡的风险. 流行病学研究表明, 消化道黏膜受损、早产、肠道细菌作用是本病发生的基本条件, 同时受肠道屏障功能减弱、高渗奶方喂养、缺氧缺血性损伤、益生菌使用、胎膜早破等诸多危险因均与坏死性小肠结肠炎的发病有关.

目的

分析孕前及孕早期母体风险因素与早产儿NEC的相关性.

方法

回顾性研究, 收集2017-09/2020-06我院54例早产儿NEC临床资料作为NEC组, 另选同期106例非NEC早产儿作为非NEC组. 分析早产儿NEC的临床症状, 并经单因素、多因素logistic回归模型分析影响早产儿NEC发生的孕前及孕早期母体风险因素.

结果

54例NEC患儿临床症状以腹胀、肠鸣音减弱、便血为主, 分别占比77.78%、74.07%、64.81%; 经非条件多项Logistic回归分析证实, 孕前吸烟史、孕早期呼吸道感染、肝内胆汁淤积、嗜中性粒细胞/淋巴细胞比率(neutrophil to lymphocyte ratio, NLR)≥3及妊娠期糖尿病可能是诱发NEC的危险因素(OR>1, P<0.05), 而孕早期服用维生素D可能是保护因素(OR<1, P<0.05).

结论

早产儿NEC的发生可能与孕前不良生活习惯及孕早期呼吸道感染、肝内胆汁淤积、NLR等有关, 故孕前及孕早期需避免上述风险因素.

关键词: 早产儿坏死性小肠结肠炎; 母体风险因素; 孕前; 孕早期

核心提要: 本研究运用非条件多项Logistic回归分析的方法探讨孕前及孕早期母体风险因素与早产儿坏死性小肠结肠炎(necrotizing enterocolitis, NEC)的相关性, 发现早产儿NEC的发生可能与孕前不良生活习惯及孕早期呼吸道感染、肝内胆汁淤积、嗜中性粒细胞/淋巴细胞比率等有关.

Relationship between maternal risk factors and occurrence of necrotizing enterocolitis in premature infants before and during the first trimester

Xiao-Jiang Ma, Tong-Tong Zheng

Xiao-Jiang Ma, Department of Obstetrics and Gynecology, Sanmen People's Hospital, Taizhou 317100, Zhejiang Province, China

Tong-Tong Zheng, Department of Obstetrics and Gynecology, Taizhou Central Hospital, Taizhou 318000, Zhejiang Province, China

Corresponding author: Tong-Tong Zheng, Bachelor, Chief Physician, Department of Obstetrics and Gynecology, Central Hospital of Taizhou City, Zhejiang Province, No. 999 Donghai Avenue, Jiaojiang District, Taizhou 318000, Zhejiang Province, China. xvnttt@163.com

Received: January 26, 2021
Revised: March 6, 2021
Accepted: April 22, 2021
Published online: May 28, 2021

Abstract

BACKGROUND

Necrotizing enterocolitis (NEC) is a common inflammatory bowel disease. If not treated timely, NEC may increase the risk of serious infection and death. Epidemiological studies have shown that damage to the gastrointestinal mucosa, premature delivery, and intestinal bacterial action are the basic conditions for the occurrence of this disease. In addition, weakened intestinal barrier function, hypertonic milk formula feeding, hypoxic-ischemic injury, probiotic use, and premature rupture of membranes are also related to the onset of NEC.

AIM

To analyze the correlation between maternal risk factors and NEC in premature infants before and during the first trimester.

METHODS

The clinical data of 54 preterm infants with NEC treated at our hospital from September 2017 to June 2020 were collected as an NEC group, and 106 non-NEC preterm infants during the same period were selected as a non-NEC group. The clinical symptoms of NEC in preterm infants were analyzed, and the maternal risk factors affecting the occurrence of NEC in preterm infants were analyzed by univariate and multivariate logistic regression analyses.

RESULTS

The clinical symptoms of 54 children with NEC were mainly abdominal distension, weakened bowel sounds, and hematochezia, accounting for 77.78%, 74.07%, and 64.81% of cases, respectively. The unconditional multiple logistic regression analysis confirmed that history of smoking before pregnancy, respiratory infection in early pregnancy, intrahepatic cholestasis, neutrophil/lymphocyte ratio (NLR) ≥h3, and gestational diabetes may be risk factors for NEC (odds ratio [OR] > 1, P < 0.05), while taking vitamin D in the first trimester may be a protective factor (OR < 1, P < 0.05).

CONCLUSION

The occurrence of NEC in premature infants may be related to poor living habits before pregnancy, respiratory infections, intrahepatic cholestasis, NLR, etc; these risk factors should be avoided before and during pregnancy.

Key Words: Necrotizing enterocolitis in preterm infants; Maternal risk factors; Pre-pregnancy; Early pregnancy

0 引言

坏死性小肠结肠炎(necrotizing enterocolitis, NEC)属于一种常见的炎症性肠道疾病, 我国发病率为10%左右, 其中早产儿占90%以上[1]. NEC起病隐匿, 早期症状包括腹胀、喂养不耐受、胃潴留等, 随着病情不断进展, 细菌侵入肠壁, 加重炎症反应, 可能会造成肠壁产生间隙或裂缝, 导致有害菌泄漏至腹部, 病情晚期可出现血便、腹水、肠鸣音减弱、肠穿孔等表现, 若未及时治疗, 可能会增加严重感染及死亡的风险[2,3]. 目前, 关于NEC的具体发病机理及病因尚未明确, 缺乏特异性治疗方案. 鉴于短期内NEC的诊疗领域难以取得重大突破, 故全面掌握早产儿NEC发生的风险因素在制定治疗方案、降低NEC发生率、改善患儿预后中尤为关键[4]. 流行病学研究表明, 消化道黏膜受损、早产、肠道细菌作用是本病发生的基本条件, 同时受肠道屏障功能减弱、高渗奶方喂养、缺氧缺血性损伤、益生菌使用、胎膜早破等诸多危险因素影响[5]. 国内外对NEC的报道多集中于早产儿NEC与产前母体因素、患儿合并症因素的关系, 尚未见孕前及孕早期母体风险因素的研究. 鉴于此, 本研究通过分析孕前及孕早期母体风险因素与早产儿NEC的相关性, 旨在为NEC的早期预防及干预提供合理依据. 现报道如下.

1 材料和方法

1.1 材料

1.1.1 一般资料: 回顾性研究, 收集2017-09/2020-06月我院54例早产儿NEC临床资料作为NEC组, 其中男29例, 女25例; 平均胎龄(32.95±1.03)周, 出生体重(1863.24±192.05) g, 5 min Apgar评分(7.64±1.25)分; 自然分娩18例, 剖宫产36例. 另收集同期106例非NEC早产儿临床资料作为非NEC组, 其中男58例, 女48例; 平均胎龄(32.16±1.15)周, 出生体重(1799.96±185.62) g, 5 min Apgar评分(7.97±1.02)分; 自然分娩39例, 剖宫产67例. NEC组基础资料相比非NEC组均衡性良好(P>0.05), 可对比.

1.1.2 入选标准: 纳入标准: 单胎; 胎龄<34 wk; NEC组符合NEC诊断标准[6], 且Bell分期≥Ⅱ期; 临床资料完整. 排除标准: 遗传代谢疾病、先天性免疫缺陷、胎粪性肠梗阻; 肠道闭锁、先天性巨结肠、先天性肥厚性幽门狭窄、肠旋转不良等先天性肠道畸形; 入院时间≤72 h.

1.2 方法

1.2.1 调查方法: 产后完成母体调查问卷, 包括: (1)一般人口学资料. 孕妇年龄、孕妇职业、居住地、孕妇学历; (2)孕前资料. 孕前是否存在慢性病史(高血压、糖尿病、冠心病、高脂血症等)、家族过敏史(哮喘、不明原因荨麻疹、食物或药物过敏、过敏性鼻炎等)、不良生育史(流产、畸形、胎胚停止发育、死胎等)、吸烟史、饮酒史; (3)孕早期资料. 孕早期是否存在呼吸道感染、服用维生素D、早期贫血、早期肝内胆汁淤积症及早期妊娠期糖尿病, 并记录嗜中性粒细胞/淋巴细胞比率(neutrophil to lymphocyte ratio, NLR)值.

1.2.2 质量控制: 由经过统一培训的调查人员协助所有孕妇填写问卷, 调查完成后, 由专人立即收回并核实问卷, 及时查漏补缺, 以确保结果真实性, 调查数据使用双录入法录入数据库.

统计学处理 采用SPSS 22.0软件进行数据处理, 计数资料用百分比表示, 采用χ²检验, 将是否发生NEC作为因变量(0, 1), 将所选因素作为自变量, 经非条件多项Logistic回归分析找出可能的影响因素, P<0.05为差异具有统计学意义.

2 结果

2.1 临床症状

54例NEC患儿临床症状以腹胀、肠鸣音减弱、便血为主, 分别占比77.78%、74.07%、64.81%. 见表1.

表1 54例坏死性小肠结肠炎患儿临床症状分析.

临床症状	例数(n)	占比(%)
腹胀	42	77.78
肠鸣音减弱	40	74.07
便血	35	64.81
肌张力减弱	20	37.04
腹壁静脉显露	20	37.04
呕吐	18	33.33
肠穿孔	12	22.22
反应低下	9	16.67

2.2 NEC单因素分析

两组孕前吸烟史、孕早期呼吸道感染、服用维生素D、肝内胆汁淤积症、NLR及妊娠期糖尿病比例相比, 差异有统计学意义(P<0.05). 见表2.

表2 坏死性小肠结肠炎单因素分析n (%).

因素		NEC组(n = 54)	非NEC组(n = 106)	χ2	P
年龄(岁)	<35	34	67	0.001	0.976
	≥35	20	39
孕妇职业	家庭主妇	15	32	1.215	0.134
	职工	21	43
	工人	13	24
	其他	5	7
居住地	城市	35	73	0.449	0.503
	农村	20	33
孕妇学历	初中及以下	16	36	1.546	0.117
	高中	25	51
	大专及以上	13	19
孕妇慢性病史	是	10	13	1.137	0.286
	否	44	93
家族过敏史	是	6	15	0.290	0.590
	否	48	91
不良生育史	是	8	13	0.204	0.651
	否	46	93
孕前吸烟史	是	27	21	15.526	0.000
	否	27	85
孕前饮酒史	是	10	15	0.518	0.472
	否	44	91
孕早期呼吸道感染	是	29	20	20.434	0.000
	否	25	86
孕早期服用维生素D	是	20	67	9.876	0.002
	否	34	39
孕早期贫血	是	11	23	0.038	0.846
	否	43	83
孕早期肝内胆汁淤积症	是	16	10	10.722	0.001
	否	38	96
孕早期NLR	<3	15	59	11.188	0.001
	≥3	39	47
孕早期妊娠期糖尿病	是	19	15	9.459	0.002
	否	35	91

NEC: 坏死性小肠结肠炎; NLR: 中性粒细胞与淋巴细胞比率.

2.3 NEC多因素分析

经非条件多项Logistic回归分析证实, 孕前吸烟史、孕早期呼吸道感染、肝内胆汁淤积、NLR≥3及妊娠期糖尿病可能是诱发NEC的危险因素(OR>1, P<0.05), 而孕早期服用维生素D可能是保护因素(OR<1, P<0.05). 见表3.

表3 坏死性小肠结肠炎多因素分析.

因素	B	标准误	Wald	P	OR	95%CI
孕前吸烟史	1.398	0.365	14.647	0.000	4.048	1.978-8.282
孕早期呼吸道感染	1.607	0.369	18.974	0.000	4.988	2.420-10.279
孕早期服用维生素D	-1.072	0.346	9.574	0.002	0.342	0.174-0.675
孕早期肝内胆汁淤积症	1.397	0.446	9.792	0.002	4.042	1.685-9.695
孕早期NLR (≥3)	1.183	0.361	10.720	0.001	3.264	1.608-6.626
孕早期妊娠期糖尿病	1.192	0.399	8.943	0.003	3.293	1.508-7.193

NLR: 中性粒细胞与淋巴细胞比率.

3 讨论

受早产儿肠道屏障功能发育不成熟、消化道黏膜通透性高、胃肠道动力弱、胃酸分泌少、消化酶活力低等因素影响, 当早产儿出现感染、喂养不当及肠壁缺血时, 易增加肠黏膜损伤的发生风险[7-9]. 此外, 早产儿可能存在免疫系统、胃肠道系统等多器官功能较弱、宫内发育迟缓现象, 故易产生NEC.

本研究结果发现, NEC患儿临床症状以腹胀、肠鸣音减弱、便血为主, 进一步经非条件多项Logistic回归分析证实, 孕前吸烟史、孕早期呼吸道感染、肝内胆汁淤积、NLR≥3及妊娠期糖尿病可能是诱发NEC的危险因素, 而孕早期服用维生素D可能是保护因素, 分析原因如下: (1)孕前吸烟. 烟草中一氧化碳及尼古丁可造成胚胎缺氧、缺血而出现畸形, 而母体主动或被动吸烟可降低血液输氧能力, 提升血红蛋白水平, 对胎儿宫内氧供及血供产生明显影响, 增加NEC发生率[9]. 因此, 需强化孕前及孕期保健知识的宣传指导工作, 促使孕妇戒烟, 养成良好的生活习惯; (2)孕早期上呼吸道感染. 母体感染病毒及炎症后不仅会对细胞代谢产生影响, 且造成大量细菌、毒素和抗体繁殖于胎儿血液中, 促使毒素产生, 并对肠道细胞产生作用, 刺激不成熟的肠道产生诸多细胞因子, 破坏促炎、抗炎信号途径的平衡, 导致肠屏障功能受损, 诱发肠黏膜坏死[10]; (3)肝内胆汁淤积. 肝内胆汁淤积可在短时间内增加胆汁酸浓度, 促使羊水中的胎盘绒毛静脉收缩力上升及血供降低, 影响肠管内微循环, 造成肠管坏死、淤血或形成血栓, 刺激肠黏膜分泌大量自由基, 介导再灌注损伤, 进而诱发NEC[11]. Lu等[12]一项回顾性病例对照设计研究中发现, 妊娠期肝内胆汁淤积症与NEC发生显著相关, 与本研究结果一致; (4)NLR≥3. NLR值上升可增加母体全身感染及局部宫内感染发生风险, 造成损伤型一氧化氮合成酶调节紊乱及胎儿炎症细胞因子上升, 加快胎儿血液循环, 引发肠系膜血管强烈收缩, 体内血流重新分布, 导致胎儿肠道上皮细胞处于一个缺氧、缺血状态, 甚至出现坏死、变形, 进而导致NEC的发生[13]; (5)妊娠期糖尿病. 妊娠期间胎儿直接从母体内摄取葡萄糖, 对其自身体内胰岛素的分泌产生影响, 诱发低血糖. 而低血糖会对胎儿各项器官、组织成功产生不利影响, 常通过喂养高渗奶、静脉输注葡萄糖、增加喂养量等途径以纠正低血糖, 但易增加渗透压及肠道负担, 破坏正常的肠道黏膜功能, 导致外界病菌趁机侵入, 从而诱发NEC[14]; (6)维生素D. Masri等[15]研究提出, 维生素D可经维生素D受体而发挥诱导肠道细胞凋亡及调节增殖、分化等生物学效应. 杨玲蓉等[16]研究发现, NEC组患儿维生素D正常、不足、缺乏、严重缺乏分别占比0%、9.1%、63.6%、27.3%, 且母体及早产儿血清25-羟基维生素D(25-OHD)水平较低, 可增加早产儿NEC的发生可能性. 新生儿维生素D主要来源于胎盘的营养供给, 本研究中孕早期服用维生素D与NEC发病风险的OR值为0.342, 有一定的保护效应, 故提倡母孕早期需补充维生素D.

4 结论

综上所述, 早产儿NEC的发生可能与孕前不良生活习惯及孕早期呼吸道感染、肝内胆汁淤积、NLR等有关, 故孕前及孕早期需避免上述风险因素. 但本研究尚存在一定局限性, 如研究只纳入Bell分期≥Ⅱ期的患儿, 可能未考虑到部分风险因素与NEC的关系; 研究属于单中心的回顾性病例研究, 收集数据时可能存在一定偏倚, 故后期仍存开展多中心、前瞻性、大样本量的研究进一步求证.

文章亮点

实验背景

目前对于早产儿坏死性小肠结肠炎(necrotizing enterocolitis, NEC)的发病机制的研究, 认为与消化道黏膜受损、早产、肠道细菌作用、肠道屏障功能减弱、高渗奶方喂养、缺氧缺血性损伤、益生菌使用、胎膜早破等诸多危险因素的影响, 但孕前及孕早期母体风险因素可能具有重要意义.

实验动机

分析孕前及孕早期母体风险因素与早产儿NEC的相关性, 旨在为NEC的早期预防及干预提供合理依据.

实验目标

本研究旨在通过对孕前及孕早期母体风险因素进行筛查, 从而确定其与早产儿NEC发病的相关关系, 为NEC患儿的早期防治治疗提供借鉴和依据.

实验方法

本研究主要采用数据分析的方法, 分析孕前及孕早期母体风险因素在早产儿NEC发病中的作用, 统计并分析二者的相关关系, 从而阐述孕前及孕早期母体风险因素对早产儿NEC发病的影响.

实验结果

孕前吸烟史、孕早期呼吸道感染、肝内胆汁淤积、嗜中性粒细胞/淋巴细胞比率(neutrophil to lymphocyte ratio, NLR)≥3及妊娠期糖尿病可能是诱发NEC的危险因素, 而孕早期服用维生素D可能是保护因素.

实验结论

孕前不良生活习惯及孕早期呼吸道感染、肝内胆汁淤积、NLR等因素可能是早产儿NEC的发生的重要因素, 孕前及孕早期应尽早规避上述风险因素, 有效防治早产儿NEC的发生.

展望前景

本研究病例主要选择本院病例, 为单中心研究, 因此受到地域和样本量等因素的影响, 要反映整个中国早产儿的情况, 还有待进一步扩大其他地域的样本量来进一步验证.

备注

学科分类: 胃肠病学和肝病学

手稿来源地: 浙江省

同行评议报告学术质量分类

A级 (优秀): A

B级 (非常好): B

C级 (良好): C

D级 (一般): 0

E级 (差): 0

科学编辑:刘继红 制作编辑:张砚梁

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