修回日期: 2020-08-03
接受日期: 2020-08-14
在线出版日期: 2020-09-28
结直肠癌是消化系统常见恶性肿瘤之一, 是我国居民恶性肿瘤发病与死亡的主要疾病之一. 肿瘤的早期诊断、精准的分期及再分期是结直肠癌规范化治疗的前提, 有利于治疗方案的选择及预后的判断, 改善患者的生活质量及生存状态. 随着18氟-氟代脱氧葡萄糖正电子发射计算机断层显像(positron emission tomography/computed tomography, PET/CT)在临床广泛应用, 其在结直肠癌的诊断、分期及再分期、治疗决策和疗效及预后评估中的临床价值也得到肯定. 本文就PET/CT在结直肠癌诊治中的应用与进展作简要介绍, 以期临床医生更全面地认识PET/CT对结直肠癌的诊疗意义.
核心提要: 正电子发射计算机断层显像在结直肠癌的诊断、分期及再分期、治疗决策和疗效及预后评估中具有重要作用, 且其在结直肠癌靶向治疗、免疫治疗及实体瘤评价疗效中的价值日益凸显.
引文著录: 吴彩霞, 王荣福. 正电子发射计算机断层显像在结直肠癌的临床应用及研究进展. 世界华人消化杂志 2020; 28(18): 925-932
Revised: August 3, 2020
Accepted: August 14, 2020
Published online: September 28, 2020
Colorectal cancer is one of the most common malignant tumors of the digestive system. Early diagnosis and accurate staging and restaging of tumors are the preconditions for standardized treatment of colorectal cancer, which is conducive to the selection of treatment options and the evaluation of prognosis, as well as the improvement of patients' quality of life. With the popularization of fluorine-18 fluorodeoxyglucose positron emission tomography/computed tomography (PET/CT), its value in the diagnosis, staging and restaging, treatment decision-making, and efficacy and prognosis assessment of colorectal cancer is becoming increasingly important. This review briefly introduces the application and advancement of PET/CT in the diagnosis and treatment of colorectal cancer, in the hope that clinicians can have a more comprehensive understanding of the significance of PET/CT in the diagnosis and treatment of colorectal cancer.
- Citation: Cai-Xia W, Rong-Fu W. Clinical application and research advancement of positron emission tomography/computed tomography in colorectal cancer. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2020; 28(18): 925-932
- URL: https://www.wjgnet.com/1009-3079/full/v28/i18/925.htm
- DOI: https://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v28.i18.925
结直肠癌是消化系统常见恶性肿瘤之一. 根据我国国家癌症中心2019年度发布的全国最新癌症报告数据显示, 结直肠癌为我国第三大恶性肿瘤, 发病率约占所有恶性肿瘤的9.88%[1]. 手术是局限性结直肠癌患者首选的治疗方式. 结直肠癌化疗主要包括根治术前新辅助化疗、根治术后辅助化疗和晚期结直肠癌的姑息性化疗. 除此之外, 结直肠癌治疗方式还包括化疗联合放疗、靶向治疗及免疫治疗等. 早期诊断、准确分期及有效监测病程进展有助于选择合理的治疗手段, 提高治疗疗效, 改善患者的生存质量及预后. 核医学核素示踪分子功能精准诊断和靶向治疗在消化系统疾病应用广泛, 并具有重要的临床应用价值[2-4].
18氟-氟代脱氧葡萄糖(fluorine-18 fluorodeoxyglucose, 18F-FDG)正电子发射计算机断层显像(positron emission tomography/computed tomography, PET/CT)显像能够同时提供精准解剖形态和机体功能代谢情况, 在消化系统多种肿瘤的诊断、分期、疗效检测等方面发挥着越来越重要的作用[5,6], 其中包括结直肠癌. 2018年国家综合癌症网络(the national comprehensive cancer network, NCCN)的结肠癌指南指出[7,8], 在结直肠癌的早期诊断及分期中, PET/CT检查并不作为常规推荐, 对于评估诊断性增强CT或核磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)发现的可疑病变或静脉注射造影剂禁忌的患者, 亦或是对于部分潜在可治愈M1期患者, 可考虑进行PET/CT显像; 在肿瘤的复发监测中, 对于血清癌胚抗原(carcinoma embryonic antigen, CEA)升高, 体格检查、结肠镜检查、胸/腹/盆CT均为阴性的, 或是CT或MRI和/或活检证实异时性转移者, 如果病灶可切除, 需考虑PET/CT检查. 但也有研究者认为, 对于结直肠癌的患者应该使用个体化的方法, 更加合理有效的应用PET/CT. 同时他们指出, PET/CT在确定某些结直肠癌患者的初始治疗策略和后续治疗策略方面发挥着重要作用, 且使用PET/CT评估治疗反应的临床研究, 特别是在结直肠癌新辅助放化疗方面, 已经有了令人振奋的新发现. 事实上, 在临床医疗实践中, PET/CT检查在消化道肿瘤早期诊断、治疗决策和预测疗效等发挥了重要作用[9].
虽然既往已有文献对于PET/CT在结直肠癌中的临床应用进行研究, 但是并不全面, 未对PET/CT在一些新领域方面的价值, 如在靶向治疗、免疫治疗及实体瘤评价疗效中的作用进行详细阐述. 本文就18F-FDG PET/CT在结直肠癌诊治中的临床应用与研究进展进行全面综述.
PET/CT显像在结直肠癌的诊断中具有优势. 一项包括了2283名结直肠癌患者的Meta分析中[10], 术前PET或PET/CT的肿瘤检出率为95.35%, 明显优于CT (83.85%). 田蓉蓉等[11]对83例结直肠癌患者术前的PET/CT显像进行分析, 结果显示所有原发灶均表现为较高的18F-FDG放射性浓聚, PET/CT对于原发灶诊断的灵敏度为100%. Makis等[12]通过对639例结直肠癌患者的回顾性研究中发现, PET/CT的肿瘤检出率是CEA的2.5倍. 对于无梗阻或不完全梗阻性结肠癌, 传统检查技术即可发现并对疾病进行诊断. 而对于完全梗阻性结肠癌, 由于结肠镜无法通过病灶部位, PET/CT对于疾病诊断及病变范围评估尤为重要.
最大标准化摄取值(maximum standardized uptake value, SUVmax)是PET/CT检查中最重要的半定量参数指标. 对于有排便习惯改变、腹痛、便血等典型消化道症状的患者, 病灶的SUVmax通常较高. 因此, 有研究者认为可以利用SUVmax界值对肿瘤良恶性进行界定, 以此推荐患者是否需要行结肠镜检查. Chung等[13]对180 例在PET/CT显像中结直肠部位有18F-FDG摄取的患者行肠镜检查, 显像阳性病灶与结肠镜检结果完全一致, 因此作者指出, 对于结直肠有FDG摄取者, 均应行内镜检查, 尤其是当CEA>3.4 ng/mL, 或SUVmax>8.0, 或存在转移瘤的情况下. 但是Soltau等[14]却认为利用SUVmax的临界值来区分病灶的良恶性可信度较低. 徐微娜等[15]研究分析了227例肠道高浓聚病例, 其中62例18F-FDG PET/CT 显像表现为弥漫性代谢增高者, 经证实为良性病变(生理性摄取或炎性改变); 165例局灶性浓聚中49例为恶性; 在局灶性代谢增高者中, 良性病变与恶性病变的SUVmax无统计学差异, 分析本研究其与结直肠癌的病理类型有密切的关系. 可见, 对于SUVmax在结直肠癌诊断中的作用说法并不统一, SUVmax受多种因素影响[16].
结直肠癌按其组织病理学可分为管状腺癌、黏液腺癌、印戒细胞癌、鳞状细胞癌及类癌等病理学类型, 大多数为高分化管状腺癌. 其中管状腺癌在18F-FDG PET/CT显像中常表现为较高的葡萄糖代谢. 但是少数黏液腺癌和印戒细胞癌由于组织内粘液含量较多, 病灶对18F-FDG摄取较低, 导致SUVmax偏低, 从而PET/CT显像易出现假阴性结果[17]. 因此, 采用18F-FDG PET/CT诊断结直肠癌时应注意这种假阴性的情况. 临床医生可以联合CEA及CA199等血清肿瘤标志物及其他检查结果综合进行诊断.
术前全身评估及肿瘤分期对于患者治疗方案的选择及临床预后至关重要. NCCN指南提出, 对于局部进展期患者应首先选择新辅助化疗, 然后根据病情缓解程度再选取手术治疗. PET/CT全身大视野成像, 可以更全面的评估全身情况, 检出远处转移灶, 优化常规影像学检查所提示的分期, 进而改善患者的预后. Lee等[18]对266例结肠癌患者的研究发现, 18F-FDG PET/CT检查优化了6.5%临床分期为Ⅲ期和12.7%临床分期为Ⅳ期的结肠癌患者的诊疗计划.
多数患者在接受手术及放疗、化疗后, 仍面临着复发及转移的风险. 约40%的患者在原发肿瘤切除后2年内复发[19]. 早期发现并诊断术后复发、转移灶是结直肠癌治疗后随访的重点.
研究显示部分结直肠癌术后复发局限于原手术区域, 可通过再次根治性手术达到治愈目的. NCCN指南推荐对于部分结直肠癌术后复发或转移患者, 可进行再次根治性手术切除而延长生存期. 因此准确全面的再分期对手术患者选择至关重要. 结直肠癌术后随访主要依据临床体检、血清CEA及常规影像学检查, 但是CEA水平的升高并不具有特异性, 对于部分早期无形态学改变的病变, 常规影像学检出率往往不理想. 18F-FDG PET/CT显像, 在基于解剖结构的基础上, 融合了功能显像, 有助于判断患者是否存在复发、转移并进行再分期, 为下一步的治疗决策提供依据, 即是否还存在再次手术机会或是否需要采用其他治疗方式.
PET/CT在结直肠癌患者术后复发及转移的诊断中具有较高的诊断效能. 腹会阴联合切除术式(Mile's)是治疗低位直肠癌的重要方法, 该术式腹膜返折缝合可于骶前形成片状软组织影, 但该区域又是肿物复发的重要部位. 传统的解剖影像学检查手段如CT 检查等在鉴别直肠癌术后骶前病变具有局限性. 李雪娜等[20]回顾性分析了61例因直肠癌Mile's术后发现骶前软组织病变行18F-FDG PET/CT显像的患者, 以SUVmax 4.45为界值, 并与病理学和最终随访结果对照, 18F-FDG PET/CT显像诊断直肠癌术后骶前复发的灵敏度为96%, 特异性为87%. 李崇佼等[21]的研究指出, PET/CT总体诊断结肠癌术后复发转移的灵敏度及准确率分别为90.74％和89.74%, 明显高于传统影像学.
血清肿瘤标志物如CEA等常被用于结直肠癌术后的随访. 林新峰等[22]的研究中, 在结直肠癌术后CEA升高的患者中, PET/CT诊断复发和转移灶的灵敏度为94.2%, 特异性为87.5%, 准确率为93.3%. Khan等[23]对结直肠癌术后CEA指标升高但是常规影像学检查未见异常的患者进行PET/CT显像, 诊断复发的灵敏度及特异性均为88%. Makis等[12]的研究结果显示, 超过1/3的CEA阴性的结直肠癌术后的患者通过18F-FDG PET/CT检查, 证实为阳性. 而Granados等[24]认为, 无论CEA水平正常还是升高, PET/CT对结直肠癌患者术后复发与转移的诊断都具有较高的灵敏度与准确率.
文献报道[25,26]PET/CT显像可以较常规影像学提供更多的信息, 提高诊断准确率, 对结直肠癌患者术后基于常规检查结果的再分期更改率可达10%-65%, 使得患者接受更为个体化的治疗, 改善患者的预后. 王荣福等[27]报道了采用正电子符合探测葡萄糖显像对大肠癌术后复发转移灶的早期诊断准确率明显优于传统的B超, CT和MR影像学检查方法. 一项纳入了1059例患者的Meta分析结果显示[28], 18F-FDG PET/CT显像影响了25%结直肠癌术后肝转移患者的治疗, 且使其预后更好. Abbadi等[29]对188例拟接受结直肠癌肝转移灶切除术患者的回顾性研究结果显示, 131例患者接受了术前PET/CT检查, 其中23%的患者改变了治疗方案, 其3年和5年生存率分别为79.8%和54.1%; 只进行CT检查的患者的3年和5年的生存率分别为54.1%和37.3%. 刘玉奇等[30]对91例结直肠癌术后行18F-FDG PET/CT显像的患者图像进行分析, 结果提示18F-FDG PET/CT诊断结直肠癌术后复发转移灶的灵敏度、特异性、准确率分别为96.36%、83.33%和91.21%. 其中33例患者显像后分期更改, 治疗策略改变, 其无进展生存期(progression-free survival, PFS)长于未改变者. 由此可见, PET/CT检查有助于提高患者的生存率, 具有重要的临床应用意义.
自1979 年WHO制定实体瘤疗效评价标准(response evaluation criteria in solid tumors, RECIST)以来, 该标准及其修订版本RECIST 1.1标准已被广泛应用于临床研究; 然而上述标准主要局限于病灶的解剖形态学变化. 1999年欧洲癌症研究和治疗组织(european organization for research and treatment of cancer, EORTC)发表了基于18F-FDG PET评价肿瘤治疗疗效的标准. 2009年Wahl发表了实体瘤治疗疗效的PET评估标准(PET Response Criteria in Solid Tumors, PERCIST)1.0版框架草案[31], 该标准是建立在PET/CT分子影像基础上的对实体瘤治疗疗效评价的标准, 以肿瘤对18F-FDG的摄取率为依据, 采用完全代谢缓解(complete metabolic response, CMR), 部分代谢缓解(partial metabolic response, PMR), 代谢无变化(stable metabolic response, SMD)和代谢恶化(progressive metabolic disease, PMD)作为治疗疗效评价的描述. 作为一种客观的评价标准, 该标准的提出为临床试验和实践带来了很大的益处. 閤谦等利用RECIST 1.1、PERCIST 1.0、世界卫生组织(world health organization, WHO)标准及EORTC四种标准对41例结直肠癌肝脏转移的患者进行化疗后疗效评价, 结果提示代谢显像评价对于治疗有效率更为敏感[32]. PET/CT的各种代谢参数可以提供疾病的量化信息, 尤其全身PET/CT动态多床位参数显像定量分析技术的应用, 有利于疾病的监测, 更好的评估预后[33]. 18F-FDG PET/CT显像中, SUVmax是最常用、便捷的半定量指标. 近年来, 其他半定量及定量指标包括平均标准化摄取值(SUVmean)、峰值标准化摄取值(SUVpeak)、肿瘤代谢体积(metabolic tumor volume, MTV)、总糖酵解量(total lesion glycolysis, TLG)、肿瘤与肝脏标准化摄取值的比值(tumor to liver, TLR)等也受到广泛的关注.
根治性切除术是结直肠癌患者的首要治疗方式. 18F-FDG PET/CT对术前未行任何辅助治疗的结直肠癌患者的预后评估有一定价值. 但是目前的研究对于SUVmax在这部分患者中的预后价值仍存在争议[34-37]. MTV和TLG既可反映肿瘤代谢活性, 又可反映肿瘤负荷及肿瘤的生物学行为, 对结直肠癌患者有较好的预后评估能力. Ogawa等[35]对325例结直肠癌患者术前PET/CT显像进行研究, 结果提示TLG是总生存期(overall survival, OS)的独立预后因素, 高TLG的患者与低TLG患者的5年生存率有明显差异, 分别为92.1%和70.1%. 贾朝阳等[38]通过对73例结直肠癌患者术前PET/CT检查发现, 肿瘤原发灶MTV是患者术后PFS的独立预后因素. 以11.55 cm3作为MTV的界值, 患者术前MTV≤11.55 cm3者其PFS明显延长. 郭仲秋等[37]对132例行18F-FDG PET/CT检查的结直肠癌患者进行回顾性分析, 结果提示TLG是OS的独立危险因素之一, 即术前代谢参数越高, 结直肠癌患者根治术后的预后越差. 此外, 也有研究者利用术前PET/CT中的代谢参数TLR预测结直肠癌术后患者的预后. Huang等[39]对接受根治性切除的118例IIA期结直肠癌患者的术前PET/CT显像进行研究发现, TLR是患者无病生存期(disease-free survival, DFS)和OS的独立风险因子, 术前TLR大于6.2的患者1年、3年、5年无进展生存期及总生存期均低于TLR<6.2的患者.
新辅助放化疗已经成为局部晚期结直肠癌的标准治疗. 有学者试图探讨18F-FDG PET/CT的代谢参数能否作为结直肠癌新辅助治疗疗效的有效预测因子. 研究结果提示, 新辅助治疗前后PET/CT各参数值及各参数值变化情况可反映肿瘤组织对放化疗药物的反应情况, 判断患者预后. Kim等[40]对64例结直肠癌患者新辅助化疗前后的PET/CT参数进行分析, 在单因素分析中, 治疗前SUVmax、TLG、MTV、治疗后TLG及治疗前后相关参数变化值(△SUVmax、△SUVmean、△MTV、△TLG)均可预测无复发生存时间(recurrence-free survival, RFS)及OS. 在多因素分析中, 治疗前MTV及△TLG是影响患者OS的独立预后因素. 分别以34.9 cm3和46.2%为这两个参数的阈值, 阈值上下两组的RFS和OS有明显差异. Koo等[41]对103例新辅助化疗的患者进行研究指出, 化疗后肿瘤SUVmax<2.5或△SUVmax≥62.2%的患者, 其OS明显延长. 但是也有研究认为, 新辅助化疗前的PET/CT检查代谢参数并不能预测预后, 只有化疗后的代谢参数才能预测RFS和OS. Lau等[42]对结直肠癌患者肝转移化疗前后的PET/CT结果进行研究, 结果提示有代谢反应的患者的3年生存率为86%, 而无代谢反应的患者的3年生存率只有38%. 不仅如此, 研究显示18F-FDG PET/CT还能通过代谢反应早期预测结直肠癌肝转移患者钇[90Y]放射性栓塞术后的预后[43,44]; 肝内转移病灶射频消融术后即时18F-FDG PET/CT检查还能准确发现残余病灶, 有助于临床医师制定后续的治疗计划[45].
总体来讲, 放化疗后肿瘤代谢减低提示较好的治疗反应. 值得注意的是, 在结直肠癌NCCN指南中, 专家组并不推荐利用PET/CT来评价化疗效果, 因为化疗后PET/CT显像会出现暂时的阴性结果, 例如边缘较薄的坏死性病变的摄取, 因部分容积效应可导致假阴性. 可能在连续治疗周期后, 根据PET/CT显像的连续定量变化情况有利于判断治疗疗效. 但目前对于应用PET/CT评估放化疗疗效的时间点并无定论, 即在放化疗后的第几周期后行PET/CT显像评估更为合理. 这是利用PET/CT评估放化疗疗效的一个挑战, 需要更多大样本的研究来证实.
靶向治疗在转移性结直肠癌患者的治疗中发挥着越来越重要的作用. 目前针对Kras基因的靶向药物使用较为广泛. Kras基因状态检测对结直肠癌患者治疗方案的选择至关重要. NCCN指南指出, Kras基因野生型结直肠癌患者推荐接受EGFR抑制剂治疗, 而Kras基因突变则预示着转移性结直肠癌对EGFR靶向治疗缺乏反应. 但对于部分不能耐受肠镜检查, 或因远处转移失去手术机会的患者, 基因检测结果的获取存在困难. 并且, 对肿瘤原发灶进行活检或者手术获得的Kras基因突变情况, 并不能完全代表转移灶的基因表达. 18F-FDG PET/CT显像作为一种无创的检查手段, 可以提供预测原发肿瘤与转移灶基因突变的信息, 从而对患者使用靶向药物治疗起到一定的指导作用, 对肿瘤的精确治疗具有实际意义. 18F-FDG PET/CT相关参数在甲状腺癌、肺癌等肿瘤中预测基因突变已有相关研究[46-50]. 18F-FDG PET/CT用于治疗前预测结直肠癌患者的Kras基因突变状态也显示出较好的前景. 多数研究认为, 代谢参数高的患者, 其基因突变的概率较大. 目前, SUVmax是较为常用的预测结直肠癌原发灶及转移灶Kras基因突变状态的代谢参数[51-57]. Kawada等[52]对51例结直肠癌患者进行回顾性分析发现, 使用SUVmax = 13或14作为界值对结直肠原发病变Kras基因突变进行预测, 准确性为75%. Kras突变的原发肿瘤的SUVmax比野生型高1.5-1.7倍. 郭仲秋等[51]对150例结直肠癌患者PET/CT检查后1 mo内行手术并检测Kras基因的结果进行分析, 认为SUVmax是结直肠癌患者Kras基因突变的独立预测因素之一; 以SUVmax = 15.5为阈值预测Kras基因突变的准确性为67.33%. Lovinfosse等[54]对151例直肠癌患者的研究显示, SUVmax = 15.5对基因突变有较高的预测价值, 灵敏度为69%, 特异性为52%. 在Kawada等[56]的另一研究中, 结直肠癌转移灶的SUVmax在Kras基因突变组明显高于野生型, 突变型与野生型相比, SUVmax增加了约1.45倍. 若以6作为SUVmax的cutoff值区分大于10 mm的结直肠癌转移灶的基因突变情况, 预测准确性可达71.4%. MAO等[58]利用SUVmax无创性地预测结直肠癌肝转移灶的Kras基因突变状态, 准确性为74.7%. 此外, 也有研究者将MTV用于预测结直肠癌患者的Kras基因突变状态, 认为MTV是结直肠癌患者Kras基因突变的独立预测因素[51,57]. 18F-FDG PET/CT扫描有助于预测转移性大肠癌的Kras状态, 有助于制定转移性大肠癌的治疗策略. 目前, SUVmax的预测界值尚未统一. 关于FDG摄取预测Kras突变状态的机制尚不明确. 有研究认为, 当结直肠癌细胞在低氧条件下时, 突变的Kras通过磷酸肌醇3激酶途径增强缺氧诱导因子-1α (hypoxia-inducible factor-1a, HIF-1a)的表达. HIF-1a在低氧条件下可以上调葡萄糖转运蛋白1 (glucose transporter-1, GLUT1)的表达, 进而导致葡萄糖摄取增加[59,60]. 但具体的机制仍有待于进一步研究.
近年来, 肿瘤免疫治疗迅速发展, 并取得了令人瞩目的成果, 已经成功地用于多种恶性肿瘤的治疗, 包括结直肠癌. 目前应用较为广泛的是针对肿瘤PD-1/PD-L1通路的免疫检查点抑制剂药物. 纳武单抗和帕博利珠单抗已经FDA批准用于结直肠癌患者的治疗. 在许多肿瘤细胞和肿瘤微环境中都有PD-L1/PD-1的高表达, 这是靶向PD-1/PD-L1免疫检查点抑制治疗有效的基础. 目前, 如何确定哪些患者可能从针对PD-1/PD-L1通路的免疫治疗中受益, 同时排除那些可能对治疗没有反应的结直肠癌患者, 仍然是一个悬而未决的挑战. 虽然PD-L1不是最完美的生物标志物, 但仍然是现有的最有价值的生物标志物, 所以, 目前仍以患者肿瘤组织中PD-L1阳性作为筛选患者的一个重要参考标准. 然而, 这一过程往往需要侵入性检查. PET/CT可以作为一种无创性的工具来评估肿瘤微环境中PD-L1的表达情况. 已有研究将PET/CT显像用于预测肺癌、膀胱癌、胃癌及鼻咽癌等肿瘤的PD-L1表达状态[61-66]. 在结直肠癌的患者中, 也有初步研究结果提示18F-FDG PET/CT在肿瘤微环境特征和筛选结直肠癌患者进行免疫治疗方面具有潜在的作用[67]. 该研究中指出肿瘤TLG和PD-L1的表达水平存在显著的相关性. 但是还需大样本的研究阐明PD-L1等免疫检查点分子影响肿瘤细胞糖酵解的原因, 进一步探讨18F-FDG PET/CT在预测PD-L1表达状态的价值.
结直肠癌已经成为我国居民发病和死亡的主要疾病之一. 肿瘤的早期诊断、精准的分期及再分期是结直肠癌规范化治疗的前提, 有利于治疗方案的选择及预后的判断, 改善患者的生活质量及生存状态. 18F-FDG PET/CT不仅在结直肠癌的诊断及分期中发挥重要的作用, 在患者治疗疗效的判断及预后评估中也有着独特的优势, 且在肿瘤Kras基因状态及PD-L1表达情况的预测作用也日益凸显. 相信随着新技术及新设备的不断产生[68,69], 18F-FDG PET/CT显像在在消化系统疾病的应用价值将进一步被发掘, 从而为临床诊断提供更多的依据, 更好的服务于患者[70,71].
学科分类: 胃肠病学和肝病学
手稿来源地: 北京市
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科学编辑:张晗 制作编辑:刘继红
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