超声影像组学在肝脏病变的诊断应用进展

摘要

近年来, 随着医学技术的成熟, 影像组学得到快速的发展和广泛的应用, 超声影像组学作为影像组学的一个分支, 逐渐应用到肝癌、乳腺癌等领域, 一些研究成果得到了临床医生的认可. 在肝脏病变的研究中, 超声诊断是一种重要的影像诊断方法, 但存在一定的局限性, 对良恶性的诊断特异性不如增强电子计算机断层扫描或磁共振成像. 随着超声影像组学的引入及进展, 为提高肝脏病变良恶性鉴别能力, 肿瘤分期分级以及疾病的预后研究提供了新的方法和思路.

关键词: 影像组学; 超声影像组学; 肝局灶性病变; 肝弥漫性病变

核心提要: 超声影像组学为提高肝脏病变良恶性鉴别能力, 肿瘤分期分级以及疾病的预后研究提供了新的方法和思路.

Advances in diagnostic application of ultrasomics in liver lesions

Zi-Nan Liang, Wei Yang

Zi-Nan Liang, Wei Yang, Department of Ultrasound, Peking University Cancer Hospital, Key Laboratory of Carcinogenesis and Translational Research (Ministry of Education/Beijing), Beijing 100142, China

Supported by: Capital Health Development Research Project, No. 2018-2-2154; National Natural Science Foundation of China, No. 81773286.

Corresponding author: Wei Yang, PhD, Professor, Chief Physician, Department of Ultrasound, Peking University Cancer Hospital, Key Laboratory of Carcinogenesis and Translational Research (Ministry of Education/Beijing), No. 52, Fucheng Road, Haidian District, Beijing 100142, China. 13681408183@163.com

Received: April 26, 2020
Revised: May 21, 2020
Accepted: May 28, 2020
Published online: June 28, 2020

Abstract

With the progress of medical technology in recent years, radiomics has been rapidly developed and widely used. Ultrasomics, as a branch of radiomics, is gradually applied to liver cancer, breast cancer, and other fields, and some research results have been acknowledged by clinicians. In the study of liver lesions, ultrasound is a vital diagnostic imaging method, but it also has limitations. For example, its performance is inferior to computed tomography or magnetic resonance imaging with regard to the diagnostic specificity for benignity and malignancy. The introduction and progress of ultrasomics provide new methods and ideas that could improve the ability to identify benignity or malignancy of liver lesions, tumor stage, and prognosis of the disease.

Key Words: Radiomics; Ultrasomics; Liver lesions; Diffuse hepatocellular disease

0 引言

肝脏病变分为局灶性病变和弥漫性病变, 临床上常见的肝局灶性病变(focal liver lesions, FLL)有囊肿或脓肿、局灶性结节性增生, 血管瘤、肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)、转移瘤等. FLL在发病的早期, 患者一般不会出现典型的临床症状, 诊断难度较大, 多数患者确诊时已经发展到中晚期, FLL良恶性病变在治疗中存在较大差异, 且预后效果不同[1-3]. 因此, FLL尽早进行诊断, 对治疗及预后有重要意义. 超声是诊断FLL最常用的成像方式之一, 与增强电子计算机断层扫描(computed tomography, CT)或磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)方式相比, 具有实时、无辐射、无肾毒性的优点. 但是, 二维超声在FLL和复杂的复发性病变的临床诊断中作用有限[4]. 近年来, 随着计算机分析技术和影像图像处理技术相结合的发展, Lambin等[5]人首先提出影像组学的概念, 其内容是将图像转换为客观的高通量特征, 挖掘患者图像中丰富的纹理信息, 以便对图像进行分类. 影像组学随后拓展到超声领域, 建立超声影像组学. 表明, 超声组学建立的检测模型, 在FLL良恶性分辨、恶性肿瘤分级诊断及预后预测有良好的应用前景. 另外, 二维超声图像对于慢性肝病、肝纤维化及肝硬化的鉴别诊断能力有限, 超声组学的应用也改善了肝弥漫性病变的诊断准确性[6].

1 影像组学

影像组学的概念最早由荷兰学者在2012年提出, 是指从影像(CT、MRI、正电子发射计算机断层显像等)中高通量地提取大量影像信息, 实现病灶分割、特征提取与模型建立, 对大量影像数据信息进行更深层次的挖掘、预测和分析, 辅助医师做出最准确的诊断[5]. 随后在超声诊断领域引入, 成为影像组学的一个分支. 影像组学研究流程包括图像的获取和重建、图像的分割、图像的特征提取及量化、特征降维、分类与预测[7,8]. 影像组学作为一种新兴的医学图像处理方法, 用于将医学图像转换为反映潜在病理生理信息的高维可挖掘特征[8], 并且利用各种最先进的机器学习或深度学习技术来完成各种临床任务, 极大地推动了精密医学的发展[9]. 影像组学的应用可以鉴别疾病良恶性, 评估病变分级, 分析预后. 由于影像组学反映的是肿瘤的纹理特征信息, 是肿瘤内异质性和基因组异质性的重要标志. 与基因组异质性相关的肿瘤更可能发生转移, 与预后相关[5,10], 提示基因组异质性可以被影像图像识别[11,12]. 近期报道, 影像基因组学、影像组学、超声组学已经应用到肝良性病变、HCC, 肝内胆管癌, 肝转移癌以及肝弥漫性病变中[4,13,14].

2 超声组学在肝局灶性病变中的应用

2.1 肝局灶性病变良恶性鉴别的应用

基于超声影像资料的影像组学分析技术有助于提取大量客观的高通量特征, 在早期诊断、预后评估和疾病预测方面取得较好的结果[4,15,16]. Yao等[4]人的研究共纳入111例FLL患者, 其中46例良性病变, 47例HCC和18例其他恶性肿瘤病例(11例腺癌和7例胆管癌), 均接受了多模式超声检查, 包括B型超声, 剪切波弹性成像(shear wave elastography, SWE)和剪切波粘度成像. 在稀疏表示理论和不对称数据的支持向量机(support vector machine, SVM)的基础上建立放射学分析系统, 使用留一法交叉验证(leave-one-out cross-validation, LOOCV)来评估模型. 在该研究中, 发现恶性肿瘤图像具有更复杂的纹理和更多的结构信息, 良性和恶性分类的受试者工作特征曲线(receiver operating characteristic curve, ROC)下面积(area under curve, AUC)为0.94、恶性分型的AUC为0.97、PD-1预测为0.97、Ki-67预测为0.94以及MVI预测为0.98. 该模型对良恶性肝肿瘤的分类、恶性肿瘤亚型的区分以及恶性肿瘤预后预测取得良好的效果. Ta等[17]人利用计算机辅助诊断系统分析了105个病例中95个(90.5%)二维和超声造影视频(双重显示), 恶性50个, 良性45个, 使用人工神经网络和SVM进行分析, 将这些特征与已知诊断相关联, 将11种不同的局灶性肝病灶准确分类为良性或恶性, 准确性为81.1% (77/95), AUC为0.883, 由于研究样本量受限, 所以准确性稍低于其他研究. Peng等[18]人建立了基于Savitzky-Golay滤波器的超声造影(contrast-enhanced ultrasonography, CEUS)定量方法分析肝肿瘤及肿瘤血流动力学, 97例肝肿瘤患者在术前接受CEUS检查, 其中HCC (n = 52), 结直肠癌肝转移瘤(n = 45), 应用S-G滤波理论的CEUS定量分析软件分析CEUS数据, 拟合时间-强度曲线, 得到下降斜率a2、上升斜率a3、AUC、平均渡越时间(mean transit time, MTT)、灌注时间(perfusion time, PT)和增强强度(enhanced intensity, EI)等参数及拟合度指数. 肿瘤与周围正常肝实质a2、a3、PT、AUC均有显著差异, 另外转移癌与周围肝实质的EI有显著差异. HCC和转移癌之间的AUC, a2, a3有统计学差异; a2, AUC和EI与肝内大血管癌栓相关, 所以SGCQ的参数可以显示HCC和转移癌的血液动力学差异. 该团队的另一项研究[19]得到了相似的结论, PT对于分析HCC的血流动力学, a2及AUC对于分析转移癌的血流动力学有较大的价值. Guo等[20]人分析了93个肝肿瘤(47个恶性, 46个良性)的CEUS的图像, 分为两个阶段, 第一阶段: 对动脉和门静脉相, 动脉和延迟相以及门静脉和延迟相之间的三组图像分别进行了深度规范相关分析(deep canonical correlation analysis, DCCA); 第二阶段: 将这些图像送到基于多核学习(multiple kernel learning, MKL)的分类器. 从而建立基于计算机辅助系统(computer-aided diagnosis, CAD)的两阶段多视图学习框架(DCCA-MKL框架), 其鉴别肝肿瘤良、恶性的准确性、敏感性、特异性分为为90.41%±5.80%, 93.56%±5.90%, 86.89%±9.38%, 证明基于CEUS三相图像的CAD对于研究肝肿瘤是可行的. Wu等[21]人评估了CEUS的彩色编码成像(color parametric imaging, CPI)在22例结直肠癌肝转移和20例非典型血管瘤鉴别诊断中的作用, CPI是CEUS的分析软件, 可用任意颜色表示造影剂在病变中到达时间的差异, 从而分析病灶的血流灌注特征. 结果显示两种病灶的CPI模(图1)具有统计学差异. 加入CPI成像可以显着提高两种病变的诊断效能, 其中住院医师的诊断准确性得到提高(81.0% vs 54.8%), 甚至高年资医生诊断的特异性和准确性也得到显著提高(77.3% vs 45.5%; 78.6% vs 50.0%). 吴剑等[22]人研究了42例肝血管瘤患者的CEUS定量特征, 结果显示, 肝脏大、小血管瘤的造影剂峰值强度Imax、灌注指数高于病灶周围正常肝实质, 上升时间(rise time, RT)、达峰时间(time to peak, TTP)、平均渡越时间(mean transit time, MTT)均短于病灶周围正常肝实质; 肝脏大血管瘤Imax高于小血管瘤, 肝血管瘤中央部Imax、RT、TTP均大于边缘部. 利用病灶与其周围正常肝实质的增强程度的差值作为参数进行动态血管模型参数成像, 可直观显示肝血管瘤与病灶周围肝实质血流灌注的差异.

图1 应用彩色编码的超声造影参数成像模式鉴别诊断肝转移癌及不典型血管瘤. A-C: 肝血管瘤周围结节增强模型, 常规超声造影图像及彩色编码的参数图像; D-F: 肝转移癌镶嵌混乱增强模型, 常规超声造影图像及彩色编码的参数图像.

2.2 肝细胞癌病理分级的应用

对于肝癌病理分化程度的鉴别有助于治疗方法的选择. 周榴等[23]人提出一种基于二维灰阶超声图像预测HCC分级影像组学预测模型, 通过对43例HCC患者的二维超声图像肿瘤区域影像特征的提取, 采用影像组学建模, LOOCV验证, HCC分级的AUC为0.757. 但由于入组病例数较少, 该模型预测的准确性待进一步验证. CEUS是诊断肝肿瘤常用的手段, 其中Sonazoid造影剂的优势在于, 在血管后期(即注射造影剂后10 min)可以进行Kupffer相成像. Sonazoid微泡可以被肝Kupffer细胞吞噬, 而肝恶性肿瘤几乎没有Kupffer细胞, 导致Kupffer期明显存在造影剂缺失[24]. 因此肝肿瘤恶性程度可以通过观察Kupffer相进行鉴别. 造影剂微泡的最大投影强度和微血流成像可以描绘肿瘤组织中的血管结构, 肿瘤中的血管结构与肿瘤组织分化程度有相关性[25]. Sugimoto等[26]人认为Kupffer相和微血流成像的结合可能为评估肝癌的恶性程度提供更精确的信息, 对232例经病理证实的HCC进行研究, 包括76例高分化, 133例中分化和23例低分化, 第一次注射造影剂连续观察1 min, 记录血流和增强情况, 第二次注射造影剂进行微血流成像, 将微血流图像、二维超声和Kupffer相图像一起显示, 放入CAD系统鉴别HCC的恶性程度, 结果验证该系统在对HCC的高、中、低分化鉴别方面具有很高的性能, 尤其对于分化较差的肝癌, CAD系统的分类准确性为100.0%.

2.3 肝细胞癌预后的应用

研究证明, 微血管侵犯(microvascular invasion, MVI), 不仅是预测HCC早期复发的重要因素, 而且也是评估患者长期生存的重要因素, 有研究表明, HCC合并MVI的患者5年无复发生存率仅为20.8%[27]. MVI主要是指在显微镜下于内皮细胞衬覆的血管腔内见到癌细胞巢团[28]. 刘桐桐等[29]人分析常规超声图像, 利用SVM和LOOCV方法对87例HCC的MVI指标以及肿瘤分化等级进行评估, MVI的AUC为0.76, 肿瘤分化等级的AUC为0.89, 且MVI和分化等级之间存在相关性. Hu等[30]人回顾性分析了482例接受CEUS的HCC患者, 分为训练组(n = 341)和验证组(n = 141), 使用LASSO回归模型建立基于超声的放射学评分模型, 多因素logistic回归分析:放射学评分、甲胎蛋白(alpha fetoprotein, AFP)和肿瘤大小是与MVI相关的独立因素. 应用这些因素构成影像诺模图, 在训练组中, 影像诺模图将临床诺模图的AUC从0.674提高到0.758, 验证组证明了这一结果, 表明加入临床因素的影像诺模图模型可用于肝癌的个体化MVI预测. 与常规超声图像相比, 超声原始射频(original radio frequency, ORF)信号不受诸如亮度补偿, 深度补偿或动态范围调整等影响, 并包含所有声学信息, 如衰减, 散射, 声速, 相位等, 这些信息可以比常规超声图像提供更多的组织信息[31,32]. Dong 等[33]人研究了42例HCC患者, 其中21例存在MVI病变, 术前收集肝癌病变的ORF数据和二维超声图像, 利用组学的方法共获得四种模型, 分别是基于时域、频域和统计特征图的MVI预测模型(MVI prediction model based on direct energy attenuation, omega of Nakagami distribution and standard deviation of spectrum difference, DOSM)、基于时域和统计特征图的MVI预测模型(MVI prediction model based on direct energy attenuation and omega of Nakagami distribution, DOM)、基于时域特征图的MVI预测模型(MVI prediction model based on direct energy attenuation, DM)和基于二维超声图像的MVI预测模型(MVI prediction model based on ultrasound grayscale image, GM)模型, 研究结果证明, DOSM模型预测的灵敏度为85.7%, 特异性为100%, AUC为95.01%, 预测效果优于DOM, DM和GM模型, 对于术前无创性预测HCC患者是否存在MVI具有潜在的临床应用价值. Dong等[34]人报道了322例经组织病理学证实的HCC病例的回顾性研究, 建立基于超声图像的放射学算法, 术前分析二维声像图分为两个阶段: 第一阶段, 诊断MVI阴性和MVI阳性病例; 第二阶段将MVI阳性病例进一步分类为M1或M2病例. 使用随机森林选取放射特征, 在两个阶段生成了总肿瘤区域(gross-tumoral region, GTR), 肿瘤周围区域(peri-tumoral region, PTR), 总肿瘤结合肿瘤周围区域(gross- and peri-tumoral region, GPTR)的放射学标记, AUC值分别为0.708、0.710和0.726. 第一阶段, 加入临床因素将GPTR和AFP值组合后的AUC由0.726改进为0.744. 但是, 第二阶段, 没有任何临床因素与MVI状态独立相关. 提示该算法对HCC患者术前MVI的预测具有潜在价值, GTR放射学标记可能有助于进一步区分MVI阳性患者的M1和M2分级(表1).

表1 评估各类肝局灶性病变的超声组学模型及效果.

Ref.	年份	病例数	模型	模型效果
Yao等[4]	2018	111	GEVM	良恶性AUC 0.94; 恶性分型AUC 0.97; PD-1 AUC 0.97; Ki-67 AUC 0.94; MVI AUC 0.98
Ta等[17]	2018	105	FLLCAD	FLL分类AUC 0.883, 准确性81.1%
Peng等[18]	2019	97	基于S-G滤波器的CEUS定量分析方法	HCC与MLT比较: a2: HCC 0.70 vs MLT 0.88, a3: HCC 0.76 vs MLT 0.82, AUC: HCC 0.65 vs MLT 0.88, PT: HCC 0.84 vs MLT 0.82
彭诗云等[19]	2017	80	基于S-G滤波器的CEUS定量分析方法	HCC与MLT比较: a2: HCC 0.70 vs MLT 0.88, a3: HCC 0.74 vs MLT 0.80, AUC: HCC 0.65 vs MLT 0.88
Guo等[20]	2018	93	DCCA-MKL框架	鉴别肝肿瘤良、恶性: 准确性: 90.41%±5.80%; 灵敏度: 93.56%±5.90%; 特异度: 86.89%±9.38%
Wu等[21]	2020	42	CPI鉴别CRC肝转移和非典型血管瘤	CEUS+CPI准确性 78.6%-81.0%
吴剑等[22]	2016	42	DVP参数成像	DVP 曲线3种类型: Ⅰ型(16/42, 38.1%), Ⅱ型(20/42, 47.6%), Ⅲ型(6/42, 14.3%)
周榴等[23]	2020	43	LASSO HCC分级预测	预测AUC 0.76
Sugimoto等[26]	2016	232	CAD辅助HCC分级预测	总敏感性为87.5%, 高和中低分化AUC 0.872±0.090中和低分化AUC 0.863±0.101
刘桐桐等[29]	2018	87	超声组学预测HCC中的MVI及肿瘤分化等级	MVI AUC 0.76; 灵敏度 0.55; 特异度 0.86; 肿瘤分化 AUC 0.89; 灵敏度 0.75; 特异度 0.90;
Hu等[30]	2019	482	放射学评分模型预测HCC中MVI	训练队列 AUC 0.758; 验证队列AUC 0.731
Dong等[33]	2019	42	ORF的DOSM模型预测HCC中的MVI	AUC 95.01%; 准确性92.86%; 灵敏度85.71%; 特异度100%
Dong等[34]	2020	322	超声组学算法预测HCC中的MVI及MVI分级	是否存在MVI: GTR AUC 0.708; PTR AUC 0.710; GPTR AUC 0.726; GPTR+AFP AUC 0.744; M1和M2分级GTR AUC 0.806

GEVM: 多模式超声; AUC: 受试者工作特征曲线下面积; MVI: 微血管浸润; FLLCAD: 肝局灶性病变计算机辅助诊断系统; FLL: 肝局灶性病变; CEUS: 超声造影; HCC: 肝细胞癌; MLT: 直肠癌肝转移; a2: 拟合时间-强度曲线下降斜率; a3: 拟合时间-强度曲线上升斜率; PT: 灌注时间; DCCA-MKL: 基于计算机辅助系统的两阶段多视图学习框架; CPI: 彩色编码成像; CRC: 直肠癌; DVP: 动态血管模型参数成像; CAD: 计算机辅助系统; ORF: 超声原始射频; DOSM: 基于时域、频域和统计特征图的微血管浸润预测模型; GTR: 总肿瘤区域; PTR: 肿瘤周围区域; GPTR: 总肿瘤结合肿瘤周围区域; AFP: 甲胎蛋白.

3 超声组学在肝脏弥漫性病变中的应用

肝纤维化是慢性肝病的可逆性病理改变. 早期准确的诊断对于及时治疗和预后具有重要的临床意义. 《慢性乙型肝炎病毒感染预防、护理和治疗指南》(2015年)提出, 建议使用简单的非侵入性诊断方法评估肝炎肝硬化的发展阶段, 并对治疗的给出恰当建议[35]. 超声成像是最常用筛查和诊断慢性肝病的影像学方法, 然而, 难以在慢性肝病和肝硬化之间进行视觉区分, 而且主观性强, 缺乏统一的量化标准. 利用超声组学设计计算机模型有助于更客观对肝纤维化进程进行评估. 付甜甜等[36]人设计了99只肝纤维化大鼠实验模型, 在不同阶段对大鼠进行二维超声和弹性成像检查, 构建两种检测模型: (1)基于影像组学的机器学习方法模型; (2)机器学习法与超声弹性成像相结合的预测模型. 机器学习法在评估各阶段肝纤维化的准确性达80%以上, 联合方法诊断效能较机器学习方法有效, 且诊断肝硬化的灵敏度最高, 两种方法均在诊断显著肝纤维化中效果最佳, 为诊断肝纤维化进程提供新的方法. 王伟等[37]人将超声组学诊断肝纤维化分级运用到临床实验中, 对144名慢性乙型肝炎患者进行前膽性研究, 将放射组学参数、原始射频参数(original radio frequency, ORF)和动态微血管成像参数构建超声组学模型, 结果证明基于机器学习的多参数超声组学分析可以优化中重度纤维化的诊断效能. Wang等[14]人开发了弹性成像的深度学习模型以评估肝纤维化阶段, 采用影像组学的方法对二维剪切波弹性成像图像中的异质性进行定量分析, 是一项前瞻性多中心研究, 共纳入来自12家医院398名患者的图像, 同时加入天冬氨酸转氨酶、血小板比率指数和纤维化指数血清指标, 对慢性乙型肝炎患者进行了评估, 肝硬化(F4)、晚期纤维化(≥F3)和显着性纤维化(≥F2)的AUC分别为0.97、0.98、0.85. 与生物标志物相比, 弹性成像的深度学习在预测肝纤维化分期方面表现出最好的效果, 且随着从每个人获取图像的增多(尤其是≥3张图像), 其诊断准确性进一步提高. 宋家琳等[38]人根据超声组学评估肝硬化分级, 选取了95例肝硬化患者和21名健康志愿者(对照组), 分析了实验者的高频超声图像. 当出现肝硬化时, 肝组织纹理特点为不随机、不规则的"缺陷"区域, 利用计算机算法定位"缺陷", 检测的参数可以评估早期肝功能, 对肝硬化分级诊断有一定价值. Virmani等[6]人探索了一种区分正常肝, 肝硬化肝和肝硬化HCC的系统, 共分析了56例超声影像, 包括15例正常肝, 16例肝硬化和25例HCC肝图像, 利用遗传算法结合SVM的特征选择方法, 将分类准确率提高到88.8%, 诊断正常和肝硬化的敏感性为90%, 对HCC病例的敏感性为86.6%, 证明该系统可以提高诊断准确性.

4 不足及展望

虽然超声组学在肝局灶性或弥漫性病变诊断、分级以及预后有一定的进展, 但是现有的实验大多是单一机构的小样本探索, 而且受到某些良性疾病发病率低, 早期无症状的影响, 所得结论缺乏广泛验证. 研究结果仍需经过多中心、大样本、随机对照临床试验反复检验和提炼, 才能准确、可靠、有效地指导临床医疗策略. 虽然影像组学融合计算机算法, 通过海量数据可使结果更加客观, 但是同一病灶通过不同设备采集获得的图像差别较大, 给基于灰度值特征的分析如直方图、纹理分析等带来一定影响. 对于边界模糊不清的肿瘤感兴趣区域提取, 手动分割、计算机半自动分割和计算机全自动分割的结果存在明显差异, 会降低特征的稳定性. 随着超声仪器的智能化发展, 超声检查方法的规范化培训以及计算机处理水平的改善, 相信超声组学也将提升至新的阶段, 今后会在安全, 无辐射的基础上, 为临床应用提供精准的诊断信息.

备注

学科分类: 胃肠病学和肝病学

手稿来源地: 北京市

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科学编辑:张晗 制作编辑:刘继红

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