修回日期: 2019-01-15
接受日期: 2019-01-21
在线出版日期: 2019-02-28
近年来, 胃神经内分泌肿瘤(neuroendocrine neoplasm, NEN)的发病率呈上升趋势. 胃NEN具有明显的异质性, 不同临床分型的胃NEN的临床病理特点及预后各不相同, 结合国内外诊断标准, 中国临床分型专家建议分4型. 研究不同临床分型胃NEN的临床病理特点, 对胃NEN患者的诊断和治疗具有重要意义.
探讨不同临床分型胃NEN的临床病理特征, 筛选转移危险因素, 分析各型患者的预后.
回顾性分析2011-2017年在郑州大学第一附属医院就诊的160例胃NEN患者的临床病理资料及随访资料, 采用4型分类法将胃NEN分为4个基本类型, 采用χ2检验、t检验分析不同分型胃NEN的临床病理特征差异, Logistic回归分析转移危险因素, Kaplan-Meier法和Log-rank检验进行生存分析.
全组160例胃NEN患者中, 平均年龄为(58.3±10.8)岁, Ⅰ型41例(25.9 %), Ⅱ型8例(5.1 %), Ⅲ型25例(15.8%), Ⅳ型84例(53.2%), 未明确分型者2例. Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型肿瘤最大径中位数(下四分位数, 上四分位数)分别为0.5 cm(0.3 cm, 0.7 cm)、1.5 cm(1.0 cm, 1.9 cm)、3.5 cm(2.0 cm, 4.8 cm)、5.0 cm(3.0 cm, 7.0 cm), 四者比较差异有统计学意义(χ2 = 64.532, P = 0.000). 150例报告转移情况的患者中, 发生转移者83例, 各型胃NEN患者中, 有2例患者失访, 156例患者获得随访,随访率98.7%, 随访时间为1 mo-62 mo.截至随访结束, Ⅰ型患者总体生存率为97.6%(40/41), Ⅱ型患者总体生存率为85.7%(6/7), Ⅲ型患者总体生存率为64.0%(16/25), Ⅳ型患者总体生存率为55.4%(46/83).
肿瘤最大径是转移的重要预测因素, 不同分型胃NEN患者的预后不同, Ⅰ型和Ⅱ型预后较好, Ⅲ型和Ⅳ型预后较差, 男性患者Ⅳ型多见.
核心提要: 胃神经内分泌肿瘤(neuroendocrine neoplasm, NEN)具有高度异质性, 不同分型的胃NEN的临床病理特点不同, 治疗及预后亦不相同, Ⅰ型和Ⅱ型预后较好, Ⅲ型和Ⅳ型预后较差, Ⅳ型患者并不少见. 男性胃NEN发病率高, 女性以Ⅰ型多见, 男性则以Ⅳ型多见.
引文著录: 王照地, 焦笑笑, 彭孝倩, 刘璐, 张连峰, 周琳. 不同临床分型胃神经内分泌肿瘤的临床病理特征及预后分析. 世界华人消化杂志 2019; 27(4): 267-275
Revised: January 15, 2019
Accepted: January 21, 2019
Published online: February 28, 2019
In recent years, the incidence of gastric neuroendocrine neoplasms (NENs) is on the rise. Gastric NENs have obvious heterogeneity. The clinicopathological characteristics and prognosis of gastric NEN of different clinical classifications are different. According to the diagnostic criteria developed by both Chinese and foreign scholars, Chinese clinical classification experts suggest four types of gastric NENs. Studying the clinicopathological characteristics of gastric NENs of different clinical classifications is of great significance for the diagnosis and treatment of patients with gastric NENs.
To investigate the clinicopathological characteristics, to screen risk factors for metastasis, and to analyze the prognosis of gastric NENs of different clinical classifications.
Clinicopathological and follow-up data of 160 patients with gastric NENs admitted to The First Affiliated Hospital of Zhengzhou University from 2011 to 2017 were retrospectively analyzed. Gastric NENs were classified into four basic types by using the four-type classification. The χ2 and t tests were used to analyze differences in clinicopathological characteristics of gastric NENs of different clinical classifications. Logistics regression method was used to analyze the risk factors for metastasis. Kaplan-Meier method and Log-rank test were used for survival analysis.
The average age of 160 patients with gastric NENs was 58.3 years ± 10.8 years. Of 160 gastric NEN cases, there were two cases that were not clearly classified, 41 cases (25.9%) of type Ⅰ, 8 cases (5.1%) of type Ⅱ, 25 cases (15.8%) of type Ⅲ, and 84 cases (53.2%) of type Ⅳ. The median (lower quartile, upper quartile) diameter of types Ⅰ, Ⅱ, Ⅲ, and Ⅳ tumors was 0.5 cm (0.3 cm, 0.7 cm), 1.5 cm (1.0 cm, 1.9 cm), 3.5 cm (2.0 cm, 4.8 cm), and 5.0 cm (3.0 cm, 7.0 cm), respectively, and the difference was statistically significant (χ2 = 64.532, P = 0.000). Of 150 patients, 83 had metastasis. Of 158 cases, 156 patients were followed, with a follow-up rate being 98.7%, and the follow-up period was 1 to 62 mo. At the end of follow-up (December 31, 2017), the overall survival rate was 97.6%, 85.7%, 64.0%, and 55.4% for types Ⅰ, Ⅱ, Ⅲ, and Ⅳ tumors, respectively.
The maximum diameter of tumor is an important predictor of metastasis. The prognosis of patients with gastric NENs of different types is different. The prognosis of types Ⅰ and Ⅱ is better than that of types Ⅲ and Ⅳ, and type Ⅳ is more common in male patients.
- Citation: Wang ZD, Jiao XX, Peng XQ, Liu L, Zhang LF, Zhou L. Clinicopathological characteristics and prognosis of gastric neuroendocrine neoplasms of different clinical classifications. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2019; 27(4): 267-275
- URL: https://www.wjgnet.com/1009-3079/full/v27/i4/267.htm
- DOI: https://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v27.i4.267
神经内分泌肿瘤(neuroendocrine neoplasm, NEN)是一类起源于干细胞且具有神经内分泌标记物、能够产生生物活性胺和/或多肽激素的肿瘤, 可发生于全身多个器官[1]. 既往认为, NEN是一种相对少见疾病, 但近30年来发病率呈明显上升趋势. 1973年(1.09/10万)至2004年(5.25/10万), 美国的发病率增幅达38%[2]. 消化系统是NEN的主要发病部位, 胃肠胰NEN(gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasm, GEP-NEN)占全部NEN的65%-75%[3]. 既往认为胃NEN相对少见, 但近年来胃NEN发病率显著升高, 占 GEP-NEN的23%左右[4].胃NEN具有明显的异质性, 不同分型的胃NEN临床病理特点不同, 治疗及预后亦不相同[5]. 本研究收集郑州大学第一附属医院2011-01/2017-12收治的160例胃NEN患者的临床资料, 采用4型分类法进行分型诊断, 探讨各型患者的临床病理特征及预后, 筛选转移危险因素, 为胃NEN的临床诊治提供理论依据.
选取2011-01/2017-12就诊于郑州大学第一附属医院的明确诊断为胃NEN的160例初治患者作为研究对象. 本研究通过郑州大学第一附属医院伦理委员会审核批准.
1.2.1 诊断标准: 参照2010年WHO消化系统肿瘤分类标准[6], 2013年中国GEP-NEN病理学诊断共识[7]及AJCC第8版中胃的分期标准[8], 对胃NEN进行分类、分级和分期.
分级: 根据核分裂象数和Ki-67阳性指数, 将增殖活性分为3级: G1级, 低级别, 核分裂象数为1/10 HPF或Ki-67阳性指数≤2%; G2级, 中级别, 核分裂象数为2-20/10 HPF或Ki-67阳性指数为3%-20%; G3级,高级别, 核分裂象数>20/10 HPF或Ki-67阳性指数>20%.
分类: 将胃NEN分为3个基本类型: (1)神经内分泌瘤(neuroendocrine tumor, NET), 包括NET1级和NET2级; (2)神经内分泌癌(neuroendocrine carcinoma NEC), 包括大细胞NEC和小细胞NEC; (3)混合性腺神经内分泌癌(mixed adenoendocrine carcinoma, MANEC), 此类型肿瘤的腺上皮和神经内分泌细胞两种成分至少占30%.将G3级中分化良好、Ki-67阳性指数>20%(一般≤60%)的NEN命名为高增殖活性的NET[7].
临床分型: 参照国内外诊断标准, 本文采用4型分类法将胃NEN分为4个基本类型[5]. 高分化的胃NET分为3型, Ⅰ型: 血清胃泌素升高伴胃酸缺乏,与自身免疫性萎缩性胃炎相关; Ⅱ型: 血清胃泌素升高伴胃酸分泌增多, 与胃泌素瘤或多发性内分泌腺瘤病Ⅰ型(MEN-1)相关; Ⅲ型: 血清胃泌素正常, 胃酸分泌正常, 无相关疾病, 散发性; 低分化的胃NEC以及MANEC属于Ⅳ型.
TNM分期: 按照AJCC第8版中胃的分期标准, 将分化好的NET分为: Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期, 分化差的NEC根据胃腺癌的标准进行分期[8].
1.2.2 诊断流程: 首先根据胃镜检查及活检, 若结果提示分化良好的胃NEN, 应进行血清胃泌素检测, 如有血清胃泌素升高者, 应进一步做胃酸检测; 若结果提示分化差的胃NEC以及MANEC, 则直接归于Ⅳ型[5]. 肿瘤TNM分期诊断按照AJCC第8版中胃NEN的分期标准, 联合CT、MRI、奥曲肽扫描或PET-CT等检查结果, 综合分析判定分期[8].
1.2.3 观察指标: 观察160例胃NEN患者的临床表现、临床分型、病理特征、治疗方法等, 肿瘤最大径是根据手术后大体标本或超声内镜检查获得, 评估转移的方式是根据术中、术后病理结果并结合CT、MRI等影像学检查获得.
1.2.4 随访方法: 采用电话回访、门诊复诊、住院复查等方式对患者或家属进行随访, 随访内容包括患者的复查情况、生存状态、疾病进展及死亡原因等, 随访日期截止至2017-12.
统计学处理 采用SPSS 23.0统计软件进行分析. 呈正态分布的计量资料以mean±SD表示, 两组间比较采用t检验, 多组间比较采用单因素方差分析; 呈偏态分布的计量资料以中位数四分位数表示, 比较采用秩和检验. 分类变量资料的比较采用χ2检验和Fisher确切概率法. 采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线, 预后影响因素的单因素分析采用Log-rank检验, 其中差异有统计学意义的变量纳入多因素Cox回归模型分析. P<0.05表示差异有统计学意义.
临床分型: 全组160胃NEN患者中, Ⅰ-Ⅲ型74例, Ⅰ型41例(25.9 %), Ⅱ型8例(5.1 %), Ⅲ型25例(15.8%), Ⅳ型胃NEC和MANEC 84例(53.2%), 未明确分型者2例.
临床资料: 160例胃NEN患者中, 男112例, 女48例, 男女之比为2.33: 1. 不同分型胃NEN患者的性别比例, 结果见表1. 各型患者的性别相比, 差异有统计学意义(χ2 = 36.811, P = 0.000). 160例患者中, 年龄为28岁-84岁, 平均年龄为58.3岁±10.8岁. 男女患者平均年龄分别为59.0岁±10.1岁和56.9岁±12.3岁, 差异无统计学意义(t = 1.005, P = 0.318). 其中Ⅰ型年龄为28岁-76岁, 平均年龄为53.2岁±11.0岁, Ⅱ型年龄为31岁-62岁, 平均年龄为46.6岁±10.8岁; Ⅲ型年龄为40岁-77岁, 平均年龄为58.1岁±10.1岁; Ⅳ型年龄为31岁-84岁, 平均年龄为62.0岁±9.2岁. 4组平均年龄之间的差别有统计学意义(F = 11.165, P = 0.000). 进一步两两比较, Ⅰ型与Ⅳ型, Ⅱ型与Ⅲ型、Ⅳ型之间差异有统计学意义(P = 0.000、0.030、0.000). 患者自发病至首次就诊的中位时间为2 mo(3d-5a). Ⅰ型首诊中位时间为2 mo(6d-2a), Ⅱ型首诊中位时间为2mo(1d-3a), Ⅲ型首诊中位时间为2 mo(9d-1a), Ⅳ型首诊中位时间为2mo(3d-5a), 4组患者首诊时间相比差别无统计学意义(P>0.05).
| 临床分型 | n = 158 | 性别 | |
| 男 | 女 | ||
| Ⅰ型 | 41 | 17 (15.2) | 24 (52.2) |
| Ⅱ型 | 8 | 2 (1.8) | 6 (13.0) |
| Ⅲ型 | 25 | 20 (17.9) | 5 (10.9) |
| Ⅳ型 | 84 | 73 (65.2) | 11 (23.9) |
临床表现: 全组158例胃NEN患者中, Ⅰ型41例患者中表现为上腹痛16例(39.0%), 上腹胀者10例(24.4%), 上腹部不适者3例(7.3%), 有贫血史者2例(4.9%), 乏力、纳差、体重下降者10例(24.4%), 恶心、嗳气、吞咽困难者9例(22.0%). Ⅱ型8例患者中表现为上腹痛、上腹部不适者6例(75.0%), 反酸、烧心者4例(50.0%), PPI治疗有效者2例(25.0%), 腹泻者1例(12.5%). Ⅲ型和Ⅳ型患者临床表现不典型, 主要以腹部不适、消化道出血、体重减轻为主.
胃镜表现: 对不同分型患者的发病部位、肿瘤数目、大小、肿瘤形态、浸润深度等详细描述, 结果见表2. Ⅰ型中有1例累及胃窦-胃体, Ⅲ型中有3例累及贲门-胃底, Ⅳ型中有1例累及贲门、胃体、胃底, 有5例累及贲门-胃底.
| 分组 | n | 部位 | 数目 | 肿瘤大小(cm) | 肿瘤形态 | 浸润深度 | |||||||||||||||
| 贲门 | 胃体 | 胃底 | 胃窦 | 不详 | 单发 | 多发 | 不详 | ≤3 | >3 | 不详 | 息肉型 | 溃疡型 | 隆起型 | 不详 | T1 | T2 | T3 | T4 | 不详 | ||
| Ⅰ型 | 41 | 0 | 32 | 6 | 4 | 0 | 14 | 25 | 2 | 38 | 2 | 1 | 39 | 0 | 0 | 2 | 13 | 4 | 0 | 0 | 23 |
| Ⅱ型 | 8 | 0 | 5 | 1 | 2 | 0 | 4 | 3 | 1 | 6 | 1 | 1 | 6 | 0 | 0 | 2 | 3 | 2 | 0 | 0 | 3 |
| Ⅲ型 | 25 | 9 | 11 | 6 | 1 | 1 | 20 | 0 | 5 | 7 | 8 | 10 | 12 | 5 | 1 | 7 | 2 | 4 | 8 | 0 | 11 |
| Ⅳ型 | 84 | 41 | 18 | 23 | 8 | 1 | 69 | 0 | 15 | 16 | 39 | 29 | 0 | 55 | 14 | 15 | 2 | 13 | 38 | 3 | 28 |
影像学检查: 主要检查手段有消化内镜、消化道造影、CT、MRI、PET-CT, 内镜下主要表现为息肉或溃疡型病变, 检出率100.0%(160/160), 消化道造影主要表现为充盈缺损, 检出率85.9%(61/71), CT、MRI主要表现为占位性病变, 该组病历主要进行CT检查, 检出率86.8%(118/136), PET-CT表现为代谢异常增高, 检出率为100.0%(6/6).
肿瘤最大径和转移特征: 全组158例胃NEN患者中, 记录肿瘤大小者117例, 最大径为0.2-12 cm, 其中最大径≤3 cm(67)例, >3 cm(50)例. 肿瘤分型Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型最大径中位数(下四分位数, 上四分位数)分别为0.5 cm(0.3 cm, 0.7 cm)、1.5 cm(1.0 cm, 1.9 cm)、3.5 cm(2.0 cm, 4.8 cm)、5.0 cm(3.0 cm, 7.0 cm). 四者比较差异有统计学意义(χ2 = 64.532, P = 0.000). 肿瘤分级G1、G2、G3级最大径中位数(下四分位数, 上四分位数)分别为0.5 cm(0.3 cm, 0.9 cm)、0.7 cm(0.4 cm, 2.0 cm)、4.5 cm(3.0 cm, 6.9 cm), 三者比较差异有统计学意义(χ2 = 58.112, P = 0.000). 全组158胃NEN患者中, 报告转移情况的有150例, 发生转移者83例, 单因素分析结果显示, 肿瘤是否转移与患者的性别、年龄、肿瘤分级、临床分型及最大径有关, 结果见表3. 对单因素分析差异有统计学意义的指标进行多因素Logistic回归分析, 结果显示肿瘤最大径是转移的重要预测因素(P = 0.010), 结果见表4.
| 临床病理特征 | n | 转移(n = 83) | 未转移(n = 67) | χ2值 | P值 |
| 性别 | 15.367 | 0.000 | |||
| 男 | 107 | 70 (65.4) | 37 (34.6) | ||
| 女 | 43 | 13 (30.2) | 30 (69.8) | ||
| 临床分型 | 59.778 | 0.000 | |||
| Ⅰ型 | 35 | 2 (5.7) | 33 (94.3) | ||
| Ⅱ型 | 7 | 1 (14.3) | 6 (85.7) | ||
| Ⅲ型 | 25 | 17 (68.0) | 8 (32.0) | ||
| Ⅳ型 | 83 | 63 (75.9) | 20 (24.1) | ||
| 肿瘤分级 | 49.242 | 0.000 | |||
| G1 | 22 | 4 (18.2) | 18 (81.8) | ||
| G2 | 29 | 4 (13.8) | 25 (86.2) | ||
| G3 | 99 | 75 (75.8) | 24 (24.2) | ||
| 肿瘤最大径 | 30.814 | 0.000 | |||
| ≤3 cm | 61 | 13 (21.3) | 48 (78.7) | ||
| >3 cm | 50 | 37 (74.0) | 13 (26.0) | ||
| 年龄 | 9.306 | 0.002 | |||
| ≤60岁 | 80 | 35 (43.8) | 45 (56.3) | ||
| >60岁 | 70 | 48 (68.6) | 22 (31.4) |
| 影响因素 | 回归系数 | 标准误 | Wald值 | P值 | RR值 | 95%CI |
| 常数 | -3.238 | 1.191 | 7.396 | 0.007 | 0.039 | - |
| 性别 | 0.706 | 0.814 | 0.754 | 0.385 | 2.027 | 0.411-9.984 |
| 年龄 | 0.585 | 0.523 | 1.248 | 0.264 | 1.794 | 0.643-5.004 |
| 肿瘤最大径 | 1.419 | 0.550 | 6.668 | 0.010 | 4.134 | 1.408-12.139 |
| 肿瘤分级 | - | - | 0.975 | 0.614 | - | - |
| 临床分型 | - | - | 3.050 | 0.384 | - | - |
病理分级及肿瘤分期: 根据病理诊断结果, 158例胃NEN中, NET74例, NEC71例, MANEC13例; 肿瘤分级NET G1(26)例, NET G2(32)例, NET G3(16)例. 胃NEN各分型患者的病理分级及肿瘤分期见表5.
| 分组 | WHO分级 | TNM分期 | ||||||||
| NET G1 | NET G2 | NET G3 | NEC G3 | MANEC | Ⅰ | Ⅱ | Ⅲ | Ⅳ | 不详 | |
| Ⅰ型 | 20 | 21 | 0 | 0 | 0 | 30 | 9 | 2 | 0 | 0 |
| Ⅱ型 | 4 | 4 | 0 | 0 | 0 | 2 | 4 | 1 | 0 | 1 |
| Ⅲ型 | 2 | 7 | 16 | 0 | 0 | 1 | 7 | 5 | 12 | 0 |
| Ⅳ型 | 0 | 0 | 0 | 71 | 13 | 2 | 14 | 32 | 32 | 4 |
Ⅰ型41例患者中, 有39例进行手术治疗, 包括根治性手术和姑息性手术, 其中30例为内镜下治疗, 2例进行了生物治疗, 包括生长抑素、奥曲肽等; Ⅱ型8例患者中, 有7例进行手术治疗; Ⅲ型25例患者中, 有12例进行手术治疗, 其中2例为内镜下治疗, 6例只进行了单纯化疗, 2例进行了生物治疗, 化疗以依托泊苷+顺铂为主, 其余包括多西他赛+顺铂、伊利替康+顺铂、多西他赛+奥沙利铂等; Ⅳ型84例患者中, 有56例进行手术治疗, 均为外科手术, 其中29例进行术后化疗, 3例行术前化疗, 17例只进行了单纯化疗, 2例进行了生物治疗.
158例胃NEN患者中, 156例患者获得随访, 2例患者失访, 随访率98.7%, 随访时间为疾病确诊至2017-12, 随访时间为1 mo-62 mo, 患者中位生存时间为24.0 mo(95%CI: 10.9-37.1). 随访期间, Ⅰ型患者有1例因合并急性冠脉综合征死亡, Ⅱ型有1例患者因术后腹腔感染出血死亡, Ⅲ型9例患者及Ⅳ型37例患者均因肿瘤远处转移而死亡, 死亡患者的平均生存时间为12.0 mo(1 mo-41 mo). 截至随访结束, Ⅰ型患者总体生存率为97.6%(40/41), Ⅱ型患者总体生存率为85.7%(6/7), Ⅲ型患者总体生存率为64.0%(16/25), Ⅳ型患者总体生存率为55.4%(46/83). Kaplan-Meier法生存率估计, 不同分型胃NEN患者的生存率比较, 差异有统计学意义(χ2 = 19.667, P = 0.000), 见图1. 转移组的中位生存时间为15.0 mo, 转移组患者的总体生存率为51.8%(43/83), 未转移组患者的总体生存率为87.9%(58/66), Log-rank检验转移组与未转移组生存曲线差异有统计学意义(χ2 = 23.734, P = 0.000), 见图2.
既往认为, 胃NEN是一种罕见肿瘤, 占所有NEN的5.0%[9], 占GEP-NEN的6.9%[10], 近年来, 胃NEN的检出率不断上升, 国外近35年里的发病量以每年7.3%的速度增长[11]. 我国一项较大样本单中心研究分析了699例GEP-NEN, 胃NEN占29.6%[12]. 在2010-2016年就诊于本中心的440例GEP-NEN中, 胃也是最常见发病部位, 占24.3%[13]. 由此可见, 胃NEN并非既往认为的少见病.
胃NEN是一种高度异质性的肿瘤, 从惰性发展的Ⅰ型到高度恶性的Ⅳ型.分化良好的胃NET分3型, 分化差的胃NEC及MANEC归于第4型. 本研究分析了158例胃NEN的临床分型及其临床病理特点, 在74例分化良好的胃NEN中, Ⅰ型最常见, Ⅲ型次之, Ⅱ型罕见. 国内有研究显示, 分化差的Ⅳ型患者占36.1%[14], 本研究中分化差的Ⅳ型占全部患者的一半以上, 整体来看, Ⅳ型患者并不少见, 需引起临床重视.
国外研究显示, 女性胃NEN发病率较高[2], 本研究中, 男性发病率高于女性, 男女患者之比为2.33:1, 与国内研究结果相似[15], 这可能与地域差别有关, 需要进一步探讨. 进一步临床分型显示, 女性以Ⅰ型多见, 男性则以Ⅳ型多见. 本研究160例患者中, 男性与女性患者的平均年龄相比较, 差异无统计学意义(P = 0.318), 但不同分型胃NEN患者的平均年龄相比较, 差异有统计学意义(P = 0.000), Ⅳ型患者的平均发病年龄大于Ⅰ型(P = 0.000), 提示中老年患者应重视胃镜检查, 首诊尽量避免经验性治疗.
胃NEN的确诊依靠胃镜及病理学诊断. 本研究分析了158例胃NEN的内镜下表现, 结果显示, Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型主要发生在胃体, 大体分型以息肉型为主, Ⅳ型主要发生在胃贲门部, 大体分型以溃疡型为主. Ⅰ型胃NEN是由于自身免疫性萎缩性胃炎继发胃酸缺乏, 导致胃窦部G细胞增生分泌大量胃泌素, 从而刺激胃底/体部肠嗜铬样细胞增生而形成肿瘤, 胃镜下表现为胃底/体多发小的息肉样隆起[5], 复发常见, 这可能与胃底/体长期高胃泌素刺激有关. 本研究中Ⅰ型占25.9%, 国外研究报道Ⅰ型占70%-80%, 差异较大. 分析原因, 可能与Ⅰ型胃NEN在胃镜下主要表现类似于胃底腺息肉样的小隆起, 易导致内镜医师忽视活检而漏诊有关. 因此, 对于萎缩性胃炎背景下的小息肉样病变, 需加强重视, 积极活检, 避免直接按良性病变处理导致漏诊. Ⅱ型胃NEN与胃泌素瘤/MEN-1有关. Ⅱ型患者胃酸分泌增多, 与Ⅰ型不同的是Ⅱ型表现为肥厚性胃炎背景下的胃底/体多发的息肉样隆起, 同时伴有胃溃疡或十二指肠溃疡, 治疗效果差. Ⅲ型胃NEN无相关背景疾病, 血清胃泌素及胃酸分泌正常, 胃镜下呈息肉样或溃疡型, 病灶单发, 直径常>2 cm, 超过50%的Ⅲ型患者确诊时已有转移[5]. 低分化的胃NEC及MANEC属于Ⅳ型胃NEN, 胃镜下表现为单发巨大溃疡或球形息肉, 病灶直径常>5 cm, 确诊时80%-100%的患者已有转移[5]. 上述结果进一步强调胃镜体检及首诊胃镜检查的必要性.
转移与否是影响预后的重要因素. 国内外研究发现, Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型、Ⅳ型胃NEN的转移率分别为2%-5%、10%-30%、50%、80%-100%[5]. 本课题组既往研究发现, 胃NEN首诊转移率高达59.8%(64/107)[13]. 本研究中, Ⅰ型有2例患者发生转移, 转移率5.7%(2/35); Ⅱ型有1例患者发生转移, 转移率14.3%(1/7); Ⅲ型有17例患者发生转移, 转移率68.0%(17/25); Ⅳ型有63例患者发生转移, 转移率75.9%(63/83). 结果可见, 3型及4型有较高的转移率, 预后差. 本研究中, 危险因素分析结果显示, 是否转移与患者的性别、年龄、肿瘤的临床分型、分级、分类及肿瘤最大径有关. Logistic回归分析结果显示, 肿瘤最大径是转移的重要预测因素(P = 0.009), 最大径>3 cm的转移率(74.0%)明显高于最大径≤3 cm的转移率(21.3%). 手术治疗是胃NEN的首选方法, 不同分型的胃NEN的治疗方法也不相同. Ⅰ型患者首选内镜下切除, 对于直径>1 cm的肿瘤应行超声内镜检查, 根据浸润深度及淋巴结转移决定行内镜治疗或外科手术治疗; Ⅱ型患者主要通过外科手术切除原发灶及转移灶; Ⅲ型的G3和Ⅳ型患者按照胃腺癌的处理原则进行手术和术后治疗. 本研究中114例患者进行手术治疗, 包括根治性手术和姑息性手术, 其中32例为内镜下治疗. 术后化疗29例, 以依托泊苷+顺铂为主.生物治疗主要用于Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型治疗, 对于生长抑素受体显像阳性的Ⅳ型患者, 生长抑素类似物的作用价值目前仍存在争议[5].
本研究对156例患者进行长期随访, Log-rank检验单因素分析结果显示, 肿瘤的临床分型及是否转移影响患者的预后. Ⅰ型和Ⅱ型预后较好, Ⅲ型和Ⅳ型预后较差. 本研究发现Ⅲ型、Ⅳ型胃NEN患者的生存期差异无统计学意义(P>0.05), 这可能与Ⅲ、Ⅳ型在本研究中所占的比例差别较大有关, 需要进一步扩大样本量, 完善分型诊断标准来进一步研究胃NEN的分型诊断及各型患者的临床病理特征, 为胃NEN的诊断和治疗提供参考.
总之, 胃NEN作为一种高度异质性的肿瘤, 表现多样.因临床分型未受到广泛重视, 目前仍存在发现晚、首诊转移率高、治疗不规范等诸多问题. 加强对不同分型胃NEN的临床病理特征及内镜表现的认识, 有助于提高胃NEN的早期诊断率, 规范对各型患者的治疗, 进而提高生存及预后.
近年来, 随着胃镜检查及影像学诊断技术的不断提高, 胃神经内分泌肿瘤(neuroendocrine neoplasm, NEN)的检出率逐年升高. 胃NEN不同于其他消化系统NEN, 可根据发病机制和临床病理特点分为不同的亚型, 国内外对于胃NEN的临床分型存在争议, 中国胃NEN临床分型专家建议分4型. 目前国内尚缺乏不同临床分型胃NEN的大样本数据分析, 本研究旨在提高临床医师对于胃NEN分型诊治的认识, 为其临床诊治提供参考.
本文研究了不同临床分型胃NEN的临床病理特征, 发现男性胃NEN发病率高, 女性以Ⅰ型多见, 男性则以Ⅳ型多见, 并且Ⅳ型患者的发病年龄明显大于Ⅰ型, 提示中老年男性应重视胃镜检查. 不同临床分型的胃NEN预后不同, Ⅳ型患者预后最差, 本研究发现Ⅳ型患者并不少见, 说明国内胃NEN患者就诊时大多已处于肿瘤晚期, 需引起临床重视.
本文研究的主要目标是不同临床分型胃NEN的临床病理特征及预后的差异, 发现4型胃NEN在患者年龄、性别、肿瘤最大径、是否转移及预后差异明显, 在首诊时间上无明显差异, Ⅳ型患者预后最差, 与Ⅲ型存在明显差别, 提示4型分类法对胃NEN的分型诊断具有实际的指导意义, 需各级临床医师加强重视, 进一步扩大病例, 得出更符合中国胃NEN临床病理特征及临床分型特点的数据.
本文采用的是对临床数据的回顾性分析的方法, 采用SPSS 23.0统计软件进行分析, 数值变量资料的比较采用t检验, 呈偏态分布的计量资料的比较采用秩和检验, 分类变量资料的比较采用χ2检验和Fisher确切概率法. 采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线, 通过Log-rank检验进行生存率比较. P<0.05表示差异有统计学意义.
本篇论文研究达到了实验目标, 结果提示4型分类法对于胃NEN的分型诊断具有临床意义, 不同临床分型胃NEN的临床病理特点及预后各不相同. 在性别比例方面, 男性以Ⅳ型多见, 女性以Ⅰ型多见. 在患病年龄上, Ⅳ型患病年龄明显大于Ⅰ型、Ⅱ型, Ⅲ型患病年龄大于Ⅱ型, 提示对于中老年患者应加强胃镜检查及活检, 避免经验性治疗以漏诊. 在转移方面, Ⅲ型和Ⅳ型患者的转移率明显高于Ⅰ型和Ⅱ型, 并且转移患者的生存率(51.8%)明显低于未转移者(87.9%). Ⅰ型和Ⅱ型预后较好, Ⅲ型预后较差, Ⅳ型预后最差, Ⅳ型患者恶性程度高, 本研究中Ⅳ型患者并不少见, 可能与本中心就诊患者大多处于肿瘤晚期有关, 提示应加强各级临床医师及患者对该疾病的认识, 早诊断、早治疗, 改善患者的预后.
本研究通过对就诊于我院的明确诊断为胃NEN患者的临床数据进行回顾性分析, 采用SPSS 23.0统计软件进行分析, 发现4型分类法对胃NEN的临床分型具有实际的指导意义, 在分化好的胃NEN中, Ⅰ型最常见, Ⅲ型次之, Ⅱ型罕见, 分化差的Ⅳ型患者比例居多, 整体来看, 胃NEN恶性程度偏高者比例居多, 需引起临床重视, 且Ⅳ型患者男性发病率远高于女性, 可能与男性患者吸烟、饮酒有关, 需在后续工作中加入患者个人史等相关因素, 进一步完善临床数据分析. 同时提出应加强中老年患者的胃镜检查及活检, 注重胃镜体检的重要性, 对萎缩性胃炎背景下小的息肉样病变, 应加强活检, 避免直接按良性病变处理而导致漏诊. 转移是肿瘤预后的重要指标, 转移组患者的生存率明显低于未转移组. 本研究进一步完善了4型胃NEN的临床病理特点及治疗预后的数据, 从而建立符合我国胃NEN临床病理特征及临床分型特点的数据库, 有助于疾病的早期发现、早期诊断, 提高患者的生活质量.
本研究存在病例数较少、资料不全等局限性, 且分化差的Ⅳ型患者比例较高, 可能与就诊我院的大部分病例已处于肿瘤晚期有关, 且本组资料缺乏患者个人营养状况评估等个体化数据, 下一步应扩大病例数, 进行多中心研究, 完善个人史、营养状况评估等资料, 以得出更全面的胃NEN的临床病理特征及临床分型的数据. 本研究未来研究的方向是通过对我国不同分型胃NEN的临床病理特点的完善, 来制定属于我国各临床分型胃NEN的诊断和治疗方法, 为胃NEN的早期发现、早期诊断及规范化治疗提供理论支持. 本研究未来研究的最佳方法是建立全国胃NEN患者的数据库, 对不同分型胃NEN患者进行定期随访, 完善患者的个人史、营养状况评估、家族史等个体化资料, 得出符合我国胃NEN患者的临床病理特点及不同地区患病率的差异, 指导临床医师制定胃NEN的预防策略, 改善患者的预后.
学科分类: 胃肠病学和肝病学
手稿来源地: 山东省
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编辑:崔丽君 电编:张砚梁
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