中国宁夏人群HOTAIR单核苷酸多态性与胃癌易感性的相关性研究

摘要

目的

探索中国宁夏人群中HOTAIR单核苷酸多态性与胃癌(gastric cancer, GC)易感性的相关性研究.

方法

挑选3个HOTAIR基因位点rs12826786(C>T), rs920778(C>T), RS4759314(A>G), 对其多态性进行了基因分型; 选取152名GC患者和307名健康对照者, 按照年龄, 体重, 性别等因素相匹配, 通过PCR与高通量TaqMan分析其单核苷酸多态性对于GC遗传易感性的影响.

结果

HOTAIR Rs920778位点基因型TT在病例组和对照组中的频率分别为26.3%和24.7%, 基因型C/T在两组中的频率分别为21.1%和31.3%, 基因型CC在两组中的频率分别为52.6%和44.0%, 该位点的TT基因型与GC的遗传易感性具有显著联系, 结果具有统计学意义(P<0.05). Rs12826786和Rs4759314两个基因位点与GC发病危险关系的结果并无统计学意义(P>0.05). 进一步的分层分析中发现Rs920778位点的单核苷酸多态性与男性, 吸烟人群及肿瘤大小≥5 cm的GC患者的GC遗传易感性高度相关, 而与患者的年龄因素, 女性患者, 非吸烟患者, 患者的远处转移情况及GC家族史并无显著联系.

结论

中国宁夏人群中HOTAIR Rs920778位点单核苷酸多态性与GC的遗传易感性具有一定程度的联系.

关键词: HOTAIR; 单核苷酸多态性; 胃癌

核心提要: 在中国宁夏人群中长链非编码RNA HOTAIR Rs920778位点单核苷酸多态性与胃癌(gastric cancer, GC)的遗传易感性具有一定程度的联系, Rs920778位点的单核苷酸多态性与男性, 吸烟人群及肿瘤大小大于或等于5 cm的GC患者的GC遗传易感性高度相关.

Association between polymorphisms of HOTAIR and risk of gastric cancer in a population in Ningxia, China

Li Yao, Ya-Ning Feng, Yan-Jie You, Ming Luo, Rui-Juan Xin

Li Yao, Ya-Ning Feng, Yan-Jie You, Ming Luo, Rui-Juan Xin, Department of Gastroenterology, People's Hospital of Ningxia Autonomous Region, Yinchuan 750001, Ningxia Hui Autonomous Region, China

Corresponding author: Li Yao, Associate Chief Physician, Department of Gastroenterology, People's Hospital of Ningxia Autonomous Region, 301 Zhengyuan North Street, Jinfeng District, Yinchuan 750001, Ningxia Hui Autonomous Region, China. panz3695@163.com

Received: November 2, 2018
Revised: December 11, 2018
Accepted: December 30, 2018
Published online: January 8, 2019

Abstract

AIM

To explore the association between HOTAIR single nucleotide polymorphisms and susceptibility to gastric cancer (GC) in Ningxia, China.

METHODS

Three HOTAIR loci rs12826786 (C>T), rs920778 (C>T), and rs4759314 (A>G) were selected for genotyping their polymorphisms; 152 patients with GC and 307 healthy controls were selected after matching age, weight, gender, and other factors. The association between single nucleotide polymorphisms and genetic susceptibility to GC was analyzed by PCR and high-throughput TaqMan technology.

RESULTS

The frequency of HOTAIR rs920778 genotype TT was 26.3% and 24.7% in the case group and the control group, respectively; the frequency of genotype C/T was 21.1% and 31.3%; and the frequency of genotype CC was 52.6% and 44.0%. The TT genotype at this locus was significantly associated with genetic susceptibility to GC (P < 0.05). Rs12826786 and rs4759314 were not associated with the risk of GC (P > 0.05). Further stratified analysis found that rs920778 locus was highly associated with genetic susceptibility to GC in men, smoking population, and GC patients with tumor size ≥ 5 cm, but there was no significant association with age, female gender, non-smokers, distant metastasis, or family history of GC.

CONCLUSION

HOTAIR rs920778 single nucleotide polymorphism is associated with genetic susceptibility to GC.

Key Words: HOTAIR; Single nucleotide polymorphism; Gastric cancer

0 引言

胃癌(gastric cancer, GC)是世界上死亡率高最常见的恶性肿瘤之一[1]. 最近, GLOBOCAN项目(http:// globocan.iarc.fr)报告称GC在全球发病率和死亡率分别位于第五位和第三位[2]. 在亚洲国家尤其是中国, GC的确诊病例和每年死亡人数仍然呈上升趋势. 尽管有越来越多的证据表明受环境因素影响的表观遗传/遗传效应和GC病因学具有显著联系[3]. 然而, 关于GC发展的确切机制仍知之甚少.

长链非编码RNA(lncRNA)具有的生物调节功能在广泛的范围内受到了极大的关注[4]. 许多研究已经证明lncRNA参与癌症的发病机制中, 主要通过介导表观遗传修饰, 调节转录表达过程以及介导转录后调控过程[5-7]. 在这其中lncRNA HOX转录反义基因RNA(HOTAIR)在早些时候已经被确认参与了恶性肿瘤的发展和进展过程[8]. Gupta等[9]人最初证明HOTAIR在乳腺癌组织中上调表达, 并与乳腺癌的进展有关. 在GC中, HOTAIR表达水平在肿瘤组织中高度表达且与患者的临床表型有很强的关联, 例如侵犯静脉, 淋巴结转移和生存预后情况[10]. 此外, HOTAIR可以募集miR-331-3p, 作为竞争性内源RNA以调节HER2在GC细胞中的表达[11].

最近, 大量研究调查了lncRNA基因变异, 主要是基因单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphisms, SNP)对癌症遗传易感性的影响. lncRNA H19的rs2839698位点最初发现与降低膀胱癌的风险显着相关[11,12], lncRNA PCGEM1中的rs6434568位点与增加前列腺癌风险有关[13]. 同时, 有研究指出, HOTAIR中rs7958904位点的SNP对结肠直肠癌易感性和等位基因特异性细胞表型在结肠直肠癌增殖具有保护作用[14]. 此外, 尽管HOTAIR的SNP rs12826786与贲门腺癌风险有关, 但很少有证据支持HOTAIR SNP对GC易感性和基因功能的遗传效应. 因此, 在这项研究中, 我们进行了一个病例对照研究来评估中国人群中HOTAIR SNPs与GC风险之间的关联.

1 材料和方法

1.1 材料

307名健康对照者均来自2008年宁夏回族自治区人民医院健康查体门诊, 其中男165例, 女142例, 年龄范围31-81岁, 中位年龄57岁. 全部研究对象均为随机选取, 无血缘关系. 152名GC患者均来自2008/2011年我院消化内科GC患者, 其中男88例, 女64例, 年龄范围37-81岁, 中位年龄61岁.

1.2 方法

DNA抽取: 人外周血白细胞基因组DNA抽提取对照者或患者静脉血5 mL, EDTA抗凝, 以QUAGE公司DNA抽提试剂盒抽提血DNA.

基因多态性分析: 所有的基因多态性分析均采用Taqman基因分型技术, Pre-designed Taqman SNP基因分型探针购于Applied Biosystems(加州, 美国), PCR引物、探针及Master Mix均购于Applied Biosystems(加州, 美国). 所有的基因分型均在7900HT Fast Real-Time PCR System 384孔板完成. 反应体系包括: 2×TaqMan Genotyping Master Mix 2.5 L, 40×TaqMan SNP Genotyping Assay0.125 L, 模板DNA 2.5 L. 质控: 每次实验均设NTC(no template controls)以及阳性对照. 预读板后进行real-time PCR循环. Real-time PCR的循环条件为: 50 ℃ 2 min, 95 ℃10 min, 95 ℃ 15 s, 60 ℃ 1 min; 循环50次, 之后进行后读板. 结果采用SDS 2.2 software分析.

统计学处理 用SPSS 16.0 for Windows软件进行数据分析. 组间均数比较采用t检验, P<0.05为有统计学意义. Logistic回归进行危险因素独立性分析, 其风险率用比数比(odds ratio, OR)和95%CI表示, P<0.05为有统计学意义.

2 结果

2.1 临床GC患者和健康对照的特点

共有449名年龄和性别匹配的土耳其科目(152名GC患者和307名健康对照)进行基因分型探讨HOTAIR单核苷酸多态性与GC易感性的关系(表1).

表1 健康人群及胃癌人群的总体情况 n (%).

分组	对照组(n = 307)	实验组(n = 152)
年龄, 年
≤57	173 (56.4)	59 (38.8)
>57	134 (43.6)	93 (61.2)
性别
女性	142 (46.3)	64 (42.1)
男性	165 (53.7)	88 (57.9)
吸烟史
从不	90 (29.3)	55 (36.2)
吸烟	217 (70.7)	97 (63.8)
肿瘤大小
≤5 cm		69 (45.4)
≥5 cm		83 (54.6)
远处转移
M0		94 (61.8)
M1		58 (38.2)
癌症家族史
有		32 (21.1)
无		120 (78.9)

2.2 HOTAIR各个基因位点与GC发病危险关系分析

HOTAIR Rs920778位点基因型TT在病例组和对照组中的频率分别为26.3%和24.7%, 基因型C/T在两组中的频率分别为21.1%和31.3%, 基因型CC在两组中的频率分别为52.6%和44.0%. 以基因型CC作为对照, 该位点基因型TT的调整危险度为1.454(95%CI: 1.069-1.927, P<0.05). 表明HOTAIR Rs920778位点TT基因型在GC患者和健康人群中的分布频率差异具有统计学意义, (P<0.05)基因型TT在病例组和健康组中相对于CC基因型为GC发病的危险因素. 而对于Rs12826786和Rs4759314两个基因位点与GC发病危险关系的结果并无统计学意义(表2).

表2 HOTAIR 中3个基因位点的单核苷酸多态性与胃癌的遗传易感相关性分析 n (%).

SNP	对照组(n = 307)	实验组(n = 152)	OR (95%CI)	P 值
Rs12826786
CC	213 (69.3)	86 (56.6)	1
C/T	72 (23.5)	42 (27.6)	2.017 (0.869-3.014)	0.978
TT	22 (7.2)	24 (15.8)	1.629 (0.854-4.146)	0.626
C/T OR TT	94 (30.7)	66 (43.3)	1.487 (0.394-2.121)	0.411
Rs920778
CC	135 (44.0)	80 (52.6)	1
C/T	96 (31.3)	32 (21.1)	0.942 (0.627-1.423)	0.642
TT	76 (24.7)	40 (26.3)	1.454 (1.069-1.927)	0.029
C/T OR TT	96 (21.3)	62 (21.0)	1.042 (0.727-1.493)	0.122
rs4359714
AA	242 (78.8)	108 (71.1)	1
A/G	47 (15.3)	31 (20.4)	0.766 (0.446-1.315)	0.334
GG	18 (5.9)	13 (8.5)	2.571 (0.418-15.170)	0.314
A/G OR GG	39 (8.6)	24 (9.1)	1.009 (0.592-1.720)	0.973

2.3 HOTAIR基因Rs920778位点各基因型不同分层后与GC发病危险关系分析

为消除年龄, 性别, 吸烟等混杂因素的影响, 进一步对HOTAIR Rs920778位点各基因型按不同的临床表型进行分层分析(表3). 根据性别将研究人群分为男生和女生两组, 分析发现, 此位点在男性中基因型TT的OR值为1.865(95%CI: 1.266-2.457, P<0.05), 为GC的危险因素, 但在女性中无统计学意义; 此外, 根据吸烟史将人群分为吸烟组和非吸烟组, 可以观察到, 在吸烟组中Rs920778位点TT基因型的OR值为1.822(95%CI: 1.151-2.458847, P<0.05), 而在非吸烟组中并没有得到有意义的结果; 在依据肿瘤的大小的人群分组中, 患者肿瘤≥5 cm的人群中HOTAIR Rs920778位点TT基因型OR值为1.429(95%CI: 1.015-2.451, P<0.05), 而在肿瘤≤5 cm的患者中结果无统计学意义, 最后, Rs920778位点与GC患者的肿瘤家族史因素并无显著联系.

表3 RS920778 位点与胃癌的遗传易感性的关联性分析 n (%).

分组	对照组	实验组	OR(95%CI)	P 值
性别
男性
CC1	93 (56.4)	49 (55.7)	1
C/T	30 (18.2)	17 (19.3)	1.341 (0.596-1.802)	0.102
TT	42 (25.4)	22 (25.0)	1.865 (1.266-2.457)	0.002
C/T OR TT	72 (43.6)	39 (45.4)	1.760 (0.207-2.566)	0.235
女性
CC	42 (29.6)	31 (48.4)	1
C/T	66 (46.5)	15 (23.5)	0.669 (0.369-1.211)	0.184
TT	34 (23.9)	18 (28.1)	2.093 (0.766-5.649)	0.145
C/T OR TT	100 (70.4)	33 (51.6)	0.827 (0.478-1.429)	0.496
年龄, 年
≤57
CC	76 (43.9)	26 (44.1)	1
C/T	63 (36.4)	22 (37.3)	0.831 (0.245-2.102)	0.214
TT	34 (19.7 )	11 (18.6)	1.204 (0.917-5.143)	0.078
C/T OR TT	97 (56.1)	114 (55.9)	0.864 (0.393-2.292)	0.306
>57
CC	59 (44.0)	54 (58.1)	1
C/T	33 (24.6)	10 (10.7)	0.855 (0.525-1.392)	0.529
TT	42 (31.4)	29 (31.2)	0.727 (0.233-2.269)	0.583
C/T OR TT	75 (56.0)	39 (41.9)	0.840 (0.524-1.346)	0.469
吸烟史
吸烟
CC	113 (51.7)	46 (47.4)	1
C/T	48 (42.6)	25 (25.8)	0.334 (0.120-1.927)	0.197
TT	56 (5.7)	26 (26.8)	1.822 (1.151-2.884)	0.035
C/T OR TT	104 (48.3)	51 (52.6)	1.931 (0.788-4.730)	0.150
从不
CC	22 (24.5)	34 (61.8)	1
C/T	48 (53.3)	7 (12.7)	1.042 (0.327-2.143)	0.481
TT	20 (22.2)	14(25.5)	1.749 (0.741-4.129)	0.202
C/T OR TT	68 (75.5)	21(38.2)	1.007 (0.317-2.060)	0.361
肿瘤大小
≤5 cm
CC	135 (44.0)	36 (52.2)	1
C/T	96 (31.3)	15 (21.7)	0.521 (0.240-1.416)	0.197
TT	76 (24.7)	18 (26.1)	1.206 (0.118-1.964)	0.135
C/T OR TT	172 (56.0)	33 (47.8)	1.289 (0.754-5.124)	0.150
≥5 cm
CC	135 (44.0)	44 (53.0)	1
C/T	96 (31.3)	17 (20.5)	0.784 (0.212-1.757)	0.197
TT	76 (24.7)	22 (26.5)	1.429 (1.015-2.451)	0.047
C/T OR TT	172 (56.0)	39 (47.0)	1.081 (0.427-2.430)	0.214
远处转移
M0
CC	113 (51.7)	49 (52.1)	1
C/T	48 (42.6)	20 (21.3)	0.064 (0.415-1.024)	0.652
TT	56 (5.7)	25 (26.6)	3.020 (0.816-11.178)	0.098
C/T OR TT	104 (48.3)	45 (47.9)	0.747 (0.482-1.156)	0.190
M1
CC	113 (51.7)	31 (53.4)	1
C/T	48 (42.6)	12 (20.7)	0.891 (0.179-1.165)	0.654
TT	56 (5.7)	15 (25.9)	2.500 (0.542-11.537)	0.240
C/T OR TT	104 (48.3)	27 (46.6)	0.944 (0.577-1.546)	0.820
癌症家族史
有
CC	113 (51.7)	15 (52.1)	1
C/T	48 (42.6)	7 (21.3)	0.064 (0.415-1.024)	0.652
TT	56 (5.7)	10 (26.6)	3.020 (0.816-11.178)	0.098
C/T OR TT	104 (48.3)	17 (47.9)	0.747 (0.482-1.156)	0.190
无
CC	113 (51.7)	65 (54.2)	1
C/T	48 (42.6)	25 (20.8)	0.887 (0.506-1.554)	0.675
TT	56 (5.7)	30 (25.0)	3.349 (0.540-20.722)	0.194
C/T OR TT	104 (48.3)	55 (45.8)	0.953 (0.551-1.648)	0.862

¹患有基因型的病例患者/具有基因型的对照受试者的数量.

3 讨论

作为一类新型非编码RNA, lncRNA已经吸引了更多的关注和研究, 特别是在有关癌症研究方面. 虽然大多数lncRNAs的具体功能仍不清楚, 最近的研究已经开始阐明了这些分子在多种细胞过程中发挥的关键作用, 包括分化, 发育和肿瘤发生. LncRNAs在广泛的生物过程中通过与关键组件蛋白质的相互作用和参与基因过程包括表观遗传调控, 转录, 以及mRNA剪接和翻译等方式对于肿瘤的发生发展起到了重要的作用.

Guo等[15]人发现HOTAIR Rs12826786位点T等位基因会增加GC的易感风险, 并且Rs12826786位点单核苷酸多态性会增加HOTAIR在GC中的表达量, 高表达的HOTAIR与低分化的GC类型及较差的预后情况相关. 而Du等[16]人的研究结果表明, HOTAIR Rs4759314(A>G)与GC风险增加显著相关, 特别是在老年人和男性人群中. 此外, 与AA基因型相比, HOTAIR Rs4759314位点AG基因型可以增加HOTAIR和HOXC11在GC组织中的表达量. 在本研究中, 在Rs12826786与Rs4759314位点中并没有得到有意义的结果, 原因可能是因为地域因素且本研究样本数量较少. 但是本研究发现在HOTAIR Rs920778位点中, TT基因型相对于CC基因型为GC的危险因素. 进一步的分层分析中发现此位点与男性, 吸烟人群及肿瘤大小≥5 cm的GC患者的GC遗传易感性高度相关, 而与年龄因素, 女性, 非吸烟人群, 远处转移情况及GC家族史并无显著联系. 这可能与样本量及研究对象的选择有关.

总之, 在GC的发生过程中HOTAIR Rs920778位点单核苷酸多态性可能对GC的易感性产生了一定影响. 充分考虑肿瘤多影响因素的复杂过程, 可为全面了解GC病因提供科学依据.

文章亮点

实验背景

胃癌(gastric cancer, GC)是世界上死亡率高最常见的恶性肿瘤之一, 但GC的发病机制的讨论却亟待增强, 目前关于基因的单核苷酸多态性与多种肿瘤的遗传易感性之前关系的研究是一个热门话题.

实验动机

本文旨在研究长链非编码RNA与GC易感性的关联性, 并进一步探究GC的高发人群中基因单核苷酸多态性所扮演的角色, 为GC的治疗方式提供新的思路.

实验目标

探究中国宁夏人群中长链非编码RNA HOTAIR单核苷酸多态性与GC遗传易感性的相关性研究.

实验方法

本实验利用队列研究的优势, 并通过PCR与高通量TaqMan实验, 分析中国宁夏人群中长链非编码RNA HOTAIR单核苷酸多态性与GC遗传易感性的相关性研究, 并采用多因素回归分析进一步分层讨论Rs920778位点各基因型与GC发病危险关系分析.

实验结果

HOTAIR Rs920778位点基因型TT在病例组和对照组中的频率分别为26.3%和24.7%, 基因型C/T在两组中的频率分别为21.1%和31.3%, 基因型CC在两组中的频率分别为52.6%和44.0%, 该位点的TT基因型与GC的遗传易感性具有显著联系, 结果具有统计学意义(P<0.05). 进一步的分层分析中发现Rs920778位点的单核苷酸多态性与男性, 吸烟人群及肿瘤大小≥5 cm的GC患者的GC遗传易感性高度相关.

实验结论

中国宁夏人群中HOTAIR Rs920778位点单核苷酸多态性与GC的遗传易感性具有一定程度的联系.

展望前景

GC的发生过程中HOTAIR Rs920778位点单核苷酸多态性可能对GC的易感性产生了一定影响, HOTAIR可能作为GC治疗中的一个可能性靶点.

备注

学科分类: 胃肠病学和肝病学

手稿来源地: 宁夏回族自治区

同行评议报告分类

A级 (优秀): 0

B级 (非常好): B

C级 (良好): C

D级 (一般): 0

E级 (差): 0

编辑:崔丽君 电编:张砚梁

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