修回日期: 2018-01-20
接受日期: 2018-01-29
在线出版日期: 2018-02-28
观察双歧杆菌四联活菌片对轻中度溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC)患者Mayo评分及hs-CRP、白介素(interleukin, IL)-4、IL-8的影响.
将76例UC患者随机分为观察组和对照组, 观察组予美沙拉嗪, 对照组予美沙拉嗪联合双歧杆菌四联活菌片, 疗程为8 wk, 分别于入院时及治疗8 wk后, 通过观察患者临床表现及结肠镜下表现, 进行Mayo评分, 运用免疫比浊法检测hs-CRP, 取静脉血采用ELISA法检测IL-4、IL-8.
经8 wk治疗后观察组Mayo评分下降5.87分±2.47分, 对照组Mayo评分下降3.13分±2.17分, 两组下降幅度有统计学意义(t = 4.751, P<0.001), 观察组与对照组hs-CRP、IL-8均下降, IL-4均上升, 两组治疗前后差异有统计学意义, 治疗后两组间差异也具有统计学意义(P<0.05).
双歧杆菌四联活菌片在辅助轻中度UC患者诱导缓解治疗中有较好的疗效, 适用于临床推广.
核心提要: 双歧杆菌是肠道是肠道主要共生菌之一, 可从多发面调节阻止溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC)的炎症发生、进展与反复. 本研究旨在通过测定敏感的炎症因子hs-CRP、白介素(interleukin, IL)-4、IL-8及进行Mayo评分来评估双歧杆菌用于治疗UC的临床疗效.
引文著录: 张杰. 双歧杆菌四联活菌片对轻中度溃疡性结肠炎患者Mayo评分及hs-CRP、IL-4、IL-8的影响. 世界华人消化杂志 2018; 26(6): 373-377
Revised: January 20, 2018
Accepted: January 29, 2018
Published online: February 28, 2018
To observe the effect of Bifidobacterium quadruple live bacteria on Mayo score and serum levels of hypersensitive C-reactive protein (hs-CRP), interleukin (IL)-4, and IL-8 in patients with mild-to-moderate ulcerative colitis.
Seventy-six patients with ulcerative colitis were randomly divided into either an observation group or a control group. The observation group was given mesalazine alone, and the control group was given mesalazine plus Bifidobacterium quadruple live bacteria. The treatment lasted 8 wk in both groups. Clinical manifestations and endoscopic features were evaluated at admission and 8 wk after treatment, and Mayo score was calculated. Serum level of hs-CRP was detected using the immunoturbidimetric method, and those of IL-4 and IL-8 were detected by ELISA.
After 8 wk of treatment, Mayo score decreased by 5.87 ± 2.47 in the observation group, and by 3.13 ± 2.17 in the control group, and the decrease differed significantly between the two groups (t = 4.751, P < 0.001). After treatment, serum levels of hs-CRP and IL-8 decreased significantly and that of IL-4 increased in both groups, and the changes differed significantly between the two groups (P < 0.05).
Bifidobacterium quadruple live bacteria have good efficacy in inducing remission in patients with mild-to-moderate ulcerative colitis.
- Citation: Zhang J. Effect of Bifidobacterium quadruple live bacteria on Mayo score and serum levels of hs-CRP, IL-4, and IL-8 in patients with mild-to-moderate ulcerative colitis. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2018; 26(6): 373-377
- URL: https://www.wjgnet.com/1009-3079/full/v26/i6/373.htm
- DOI: https://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v26.i6.373
溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC)是一种慢性非特异性结肠炎症, 病变主要累及黏膜及黏膜下层, 病变多起自乙状结肠和直肠, 自远端逆向发展, 可累及全结肠甚至回肠末端, 治疗时间较长, 且易常反复发作, 病程较久还易导致癌变, 严重影响患者生活质量和生命健康. 关于其发病机制目前尚无定论, 基因因素、免疫反应均被视为重要机制, 随着人们对肠道菌群在UC发病机制中作用认识的不断深入, 微生态制剂已逐渐运用于UC的治疗. 双歧杆菌四联活菌片是临床上常使用的一种微生态制剂, 有研究表明其可有效调节UC患者的促炎、抗炎反应, 从而有助于UC诱导缓解治疗. 本研究旨在探讨双歧杆菌四联活菌片对轻中度UC患者的诱导治疗效果, 通过Mayo评分、hs-CRP、白介素(interleukin, IL)-4、IL-8来反映疗效.
本研究选取2013-01/2016-12于浙江衢化医院消化内科就诊的76例患者, 随机分为观察组和对照组, 各38例. 其中观察组38例, 男20例, 女18例; 年龄20-49岁, 平均年龄36岁±6.9岁; 病程9 mo-11年, 平均病程5.1年±1.3年; 轻度21例, 重度17例; 病变部位: 左半结肠20例, 全结肠18例; 对照组38例, 男22例, 女16例; 年龄21-47岁, 平均年龄36岁±8.9岁; 病程11 mo-10年, 平均病程5.3年±1.4年; 轻度19例, 重度19例; 病变部位: 左半结肠18例, 全结肠20例. 两组患者在性别、年龄、病程、病情、病变部位的差异无统计学意义(P>0.05).
1.2.1 诊断、纳入与排除标准: 诊断标准: 采用中华中医药学会脾胃病分会制定的《溃疡性结肠炎中医诊疗共识意见》[1], 并依据患者临床表现、内镜检查及病理学检查进行诊断. 纳入标准: (1)符合《溃疡性结肠炎中医诊疗共识意见》诊断标准; (2)年龄为19-50岁的患者. 排除标准: (1)不符合诊断标准的患者; (2)年龄<19岁或者>50岁者; (3)感染性结肠炎、缺血性肠炎、放射性肠炎、结肠克罗恩病、结肠癌、直肠癌者; (4)有严重并发症如肠梗阻、肠穿孔、局部狭窄、中毒性巨结肠者; (5)妊娠或哺乳期妇女; (6)对研究中所用药物过敏者; (7)有严重的心、肺、腹基础疾病者; (8)重度及难治性患者; (9)有精神疾患不能配合治疗者[2].
1.2.2 治疗: 观察组与对照组均进行相同的营养支持治疗, 及饮食与健康指导, 对照单纯予美沙拉嗪肠溶片, 规格: 0.25 g/片, 用法: 1片/次, 4次/d. 观察组在对照组用药的基础上, 给予双歧杆菌四联活菌片, 规格: 0.5 g/片, 3片/次, 3次/d. 两组疗程均为8 wk, 治疗前后, 根据患者消化道症状、内镜检查结果及医师评价分别进行Mayo评分, Mayo评分如表1, Mayo评分下降 = (治疗前Mayo评分-治疗后Mayo评分)/治疗前Mayo评分×100%[3-5]. 采用免疫比浊法测定血清中hs-CRP浓度, 取静脉血采用ELISA法测定血清中IL-4、IL-8浓度, 并统计不良反应发生情况, 观察药物治疗安全性问题.
| 项目 | 0分 | 1分 | 2分 | 3分 |
| 排便次数 | 正常 | 1-2次/分 | 3-4次/分 | >5次/分 |
| 便血 | 无 | 少量 | 明显 | 大量 |
| 内镜下黏膜情况 | 正常 | 轻度病变(黏膜血管纹理轻度减少、红斑、轻度易脆) | 中度病变(血管纹理缺乏、明显红斑、糜烂、易脆) | 重度病变(自发性、出血溃疡形成) |
| 医生评价 | 正常 | 轻度 | 中度 | 重度 |
统计学处理 数据采用SPSS14.0软件包进行统计学处理, 计数资料以率(%)来表示, 两组间进行比较采用χ2来检验; 计量资料以mean±SD表示, 两组间进行比较则采用t来检验. P<0.05为差异具有统计学意义.
治疗前, 对照组和观察组Mayo评分差异无统计学差异(P>0.05), 经过为期8 wk的治疗后, 对照组Mayo评分4.80分±2.76分, 观察组Mayo评分2.73分±2.34分, 两组评分均有所下降, 且差异具有统计学意义(P<0.05, 表2).
| 分组 | 治疗前 | 治疗后 | 下降 |
| 对照组 | 8.61 ± 2.87 | 4.80 ± 2.76 | 3.11 ± 2.19 |
| 观察组 | 8.59 ± 2.93 | 2.73 ± 2.34 | 5.89 ± 2.47 |
| t值 | 0.063 | 3.268 | 4.745 |
| P值 | 0.965 | 0.001 | <0.001 |
治疗前, 对照组和观察组血清hs-CRP浓度差异无统计学意义(P>0.05), 经过为期8 wk的治疗后, 对照组血清hs-CRP(5.14 mg/L±0.19 mg/L), 观察组血清hs-CRP(2.11 mg/L±1.31 mg/L)均下降, 且两组间差异有统计学意义(P<0.05). 治疗前, 对照组和观察组血清IL-4、IL-8浓度无统计学意义(P>0.05), 经过为期8 wk的治疗后, 两组血清IL-4浓度均上升、IL-8浓度均下降, 且两组间差异有统计学意义(P<0.05, 表3).
| 分组 | hs-CRP (mg/L) | 血清IL-4 [ρ/(ng·L)] | 血清IL-8 [ρ/(ng·L)] | ||||||
| 治疗前 | 治疗后 | P值 | 治疗前 | 治疗后 | P值 | 治疗前 | 治疗后 | P值 | |
| 对照组 | 6.37 ± 1.23 | 5.14 ± 0.19 | <0.05 | 25.76 ± 3.87 | 29.88 ± 4.81 | <0.05 | 292.54 ± 13.87 | 218.41 ± 13.56 | <0.05 |
| 观察组 | 6.41 ± 1.19 | 2.11 ± 1.31 | <0.05 | 25.14 ± 3.54 | 32.41 ± 4.35 | <0.05 | 302.31 ± 13.29 | 152.31 ± 10.91 | <0.05 |
| P值 | >0.05 | <0.05 | >0.05 | <0.05 | >0.05 | <0.05 | |||
治疗期间, 对照组发生不良反应3例. 1例转氨酶升高, 2例胃部不适, 表现为食欲不振、恶心. 观察组发生3例不良反应, 1例上腹痛, 1例早饱、嗳气, 1例恶心、呕吐. 上述不良反应, 患者均可耐受, 且随着服药时间的延长, 不良反应逐渐消失. 两组间不良反应发生率差异无统计学意义(P>0.05).
UC是一种常见的肠道炎性疾病, 可发生于任何年龄段, 多见于20-40岁, 亦可见于儿童和老年人, 男女发病无明显差异. 我国近年患病率明显增加, 虽然患者病情较欧美国家的轻, 但重症也较常见. 病变主要局限于大肠黏膜与黏膜下层, 多呈连续性弥漫性分布. 病变多由直肠或乙状结肠开始, 逆行向近段发展, 可累及全部结肠乃至回肠末端. 临床表现中消化系统主要表现为腹泻、黏液脓血便、腹痛、腹胀、食欲不振、恶心、呕吐等; 全身反应则多为发热、营养不良、电解质紊乱、消瘦、贫血等; 有些患者还表现为外周关节炎、结节性红斑、巩膜外层炎、前葡萄膜炎、口腔复发性溃疡、坏疽性脓皮病等. 约5%重症UC患者可表现为中毒性巨结肠, 易致急性肠穿孔, 甚至危及生命[6,7]. 此外, 广泛性结肠炎、幼年期病且病程长者, 病程>20年者结肠癌风险高于正常人10-15倍. UC患者一般病程较长, 且在治疗过程中病情易反复, 严重影响了患者的生活质量[8-10].
UC的病因和发病机制一直是研究的热点, 但是至今仍无一个明确的结论, 讨论的重点集中于环境、遗传、免疫以及感染方面. 环境学说认为, 饮食、吸烟、卫生条件、生活方式或曝露于某些不明因素, 均是可能的环境因素. 近几十年来, 全球UC发病率均由持续增长的趋势, 且这一现象首先出现于经济高度发达的北美和北欧. 以往我国UC发病率低, 但现在已成为了一种常见病, 这一疾病谱的改变, 提示环境因素发挥了重要作用[11]; 遗传学说认为, UC患者的一级亲属发病率明显高于普通人, 但是患者的配偶的发病率不增加. UC发病率单卵双胞胎明显高于异卵双胞胎[12]. 更为重要的是免疫和感染这两种病因, 多种微生物参与了UC的发生于发展过程, 基于一些新近的研究, 可总结出UC是针对自身正常肠道菌群的异常免疫反应性疾病. (1)用转基因或者基因敲除的方法造成免疫缺陷的UC的小鼠模型, 此类小鼠在肠道无菌的环境下不发生肠道的炎症反应, 但在有肠道菌群状态下, 则出现了肠道炎症反应; (2)临床上也可观察到, 肠道菌群滞留时易导致UC进入活动期[13]. 而关于免疫方面的发病机制可归结如下, 持续的天然免疫反应以及Th1、Th2细胞的异常激活等会导致各种炎症介质以及免疫调节因子的释放, 如IL-1、IL-6、IL-8、IL-4、IL-10、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor α, TNF-α)、干扰素-γ等, 这些炎症介质及免疫调节因子参与了肠黏膜屏障的免疫损伤. 综上可将UC的发病机制概括如下: 各种各样的环境因素作用于遗传易感者, 在肠道菌群的参与下, 启动了发作与缓解交替的肠道天然免疫与获得性免疫反应, 从而导致了肠道黏膜屏障的损伤、溃疡的反复发作与经久不愈、炎性增生等病理改变.
本研究对照组予美沙拉嗪肠溶片诱导缓解, 期主要是通过减少前列腺素和白三烯的合成与释放、减少细胞内氧自由基的形成, 从而发挥抗炎作用, 是目前临床的一线用药, 且疗效较好. 而肠道菌群在UC的发病机制中也有担任着重要角色, 益生菌在活动期UC的患者的治疗中有一定疗效. 而双歧杆菌是肠道主要的共生菌之一, 国内外有关研究结果显示, 短双歧杆菌的使用可改善UC患者的临床症状. 长双歧杆菌的使用可有效降低UC患者的Mayo评分. 本研究中对照组单纯予美沙拉嗪治疗, 患者治疗后Mayo评分下降, 观察组在对照组的基础上予双歧杆菌四联菌活片, 治疗后Mayo评分下降, 且Mayo评分下降较对照组显著, 差异有统计学意义(P<0.05). 与此前的相关研究也是相符的.
炎症发生过程中, 促炎因子和抗炎因子的失调是重要的机制, 在UC的发病机制中, 促炎因子有IL-8、TNF-ɑ等, 抗炎因子有IL-4、IL-10等[14], 以及在炎症的发生发展过程中, 可通过检测hs-CRP, 来观察炎症的发生过程及严重程度. 故本实验在治疗前后检测了hs-CRP、IL-4、IL-8的变化情况, 以了解双歧杆菌四联活菌片的疗效. 本研究中, 治疗前, 对照组和观察组血清hs-CRP浓度差异无统计学意义(P>0.05), 经过为期8 wk的治疗后, 两组血清hs-CRP均下降, 且两组间差异有统计学意义(P<0.05). 治疗前, 对照组和观察组血清IL-4、IL-8浓度无统计学意义(P>0.05), 经过为期8 wk的治疗后, 两组血清IL-4浓度均上升、IL-8浓度均下降, 且两组间差异有统计学意义(P<0.05).
目前认为双歧杆菌治疗UC的可能机制如下: (1)抑制炎症因子的释放, 降低多种促炎因子的释放, 如IL-8、TNF-α等; 调节肠道免疫功能, 建立免疫屏障; (2)直接进入肠道并定植, 形成生物屏障, 增加有益菌、抑制致病菌的生长, 纠正肠道菌群的紊乱, 从而达到治疗的效果; (3)促进上皮细胞分泌黏液, 形成有效的保护层, 促进肠道上皮有关蛋白的合成, 修复受损的黏膜, 从而加强的完整性提高其抵御病菌的能力[15].
总之, 双歧杆菌四联活菌片在治疗UC中的疗效是肯定的, 且本研究中对其不良反应的情况也进行了研究, 结果提示其安全可靠, 根据研究结果显示, 在使用一线用药美沙拉嗪的基础上予双歧杆菌四联活菌片, 疗效更佳, 且安全性可靠, 故双歧杆菌四联活菌片用于UC中的治疗可进一步推广.
溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC)是一种常见性疾病, 常反复发作, 难以治愈. 目前关于UC的发病机制仍无定论, 越来越多的研究聚焦于其炎症机制. 本研究同样从UC的炎症与抗炎机制紊乱出发, 以双歧杆菌可通过多种机制调节肠道炎症与抗炎失调, 阻遏炎症的进程从而达到治疗的作用.
本文重点的研究内容是双歧杆菌在治疗UC中的临床疗效, 因UC的反复发作, 严重影响患者的生活质量甚至危及生命安全, 因双歧杆菌是肠道常驻菌群之一, 无明显不良反应, 若可有效治疗UC, 则可避免长期服用其他药物的不良反应, 从而提高患者服药的依从性.
本研究的主要目标是寻求一种更有效更安全的方法以治疗UC, 通过本研究可发现双歧杆菌对UC的治疗有较好的疗效, 故可进一步研究其他肠道益生菌是否同样具有较好的疗效, 并且可进一步探究双歧杆菌治疗UC的作用机制.
将76例UC患者随机分为观察组和对照组, 观察组予美沙拉嗪, 对照组予美沙拉嗪联合双歧杆菌四联活菌片, 疗程为8 wk, 分别于入院时及治疗8 wk后, 通过观察患者临床表现及结肠镜下表现, 进行Mayo评分, 运用免疫比浊法检测hs-CRP, 取静脉血采用ELISA法检测白介素(interleukin, IL)-4、IL-8. 本研究采用的衡量双歧杆菌治疗UC疗效的指标是hs-CRP、IL-4、IL-8、Mayo评分, 因hs-CRP、IL-4、IL-8是典型且敏锐的炎症标志物, 故可提高研究结果的灵敏性, 而Mayo评分是针对UC的一种评分, 可提高研究的结果的特异性, 故本研究结果准确可靠.
治疗前, 对照组和观察组Mayo评分、血清hs-CRP浓度、IL-4浓度、IL-8浓度均无统计学意义. 经过为期8 wk的治疗后, 对照组与观察组的Mayo评分、血清hs-CRP浓度均有所下降, IL-4浓度均上升、IL-8浓度均下降, 且差异有统计学意义. 治疗期间, 对照组发生不良反应3例. 观察组发生不良反应3例, 上述不良反应, 患者均可耐受, 且随着服药时间的延长, 不良反应逐渐消失. 两组间不良反应发生率差异无统计学意义. 因双歧杆菌是肠道常驻菌群之一, 无明显不良反应, 若可有效治疗UC, 不仅提高了UC的治疗疗效, 且可避免长期服用其他药物的不良反应, 从而提高患者服药的依从性.
双歧杆菌可有效治疗UC, 且不良反应小, 安全性高. 肠道常驻菌可通过多种机制来改善肠道微环境, 调节炎症与抗炎机制, 控制炎症. 双歧杆菌四联活菌片用于UC中的治疗可进一步推广.
未来研究的方向是研究其他肠道常驻菌是否也有同样的疗效, 或者更好的疗效, 以及是否集中肠道常驻菌混合使用可以达到更好的疗效. 未来研究的最佳方法寻求更特异与灵敏的炎症指标, 以求根据说服力的研究数据.
学科分类: 胃肠病学和肝病学
手稿来源地: 浙江省
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编辑:闫晋利 电编:闫晋利