修回日期: 2018-11-15
接受日期: 2018-11-29
在线出版日期: 2018-12-28
血清胃蛋白酶原(pepsinogen, PG)能反应胃黏膜功能状态, 胃黏膜的病理改变有慢性胃炎、消化性溃疡、萎缩性胃炎和胃癌等, 其中以血清PG和胃癌/萎缩性胃炎等关系的研究最为突出. 血清PG原检测具有简便、价廉、省时、敏感性和特异性好的优点, 因而受到国内外学者极大关注, 被誉为"血清学活检". 本文对血清PG与胃部疾病的研究现状做一概述.
核心提要: 胃蛋白酶原(pepsinogen, PG)原近年来广受关注, 胃黏膜发生病变往往伴随有血清胃功能的变化, 故PG可以很好的反应胃黏膜功能状态, 以便及时发现高危人群并采取针对性措施(如胃镜精查), 一定程度上避免了盲目扩大胃镜的普查.
引文著录: 甘建, 程荣贵, 王韶峰. 血清胃蛋白酶原对胃部疾病的诊断价值. 世界华人消化杂志 2018; 26(36): 2115-2119
Revised: November 15, 2018
Accepted: November 29, 2018
Published online: December 28, 2018
Serum pepsinogen can reflect the functional status of the gastric mucosa. The pathological changes of the gastric mucosa include chronic gastritis, gastric ulcer, atrophic gastritis, and gastric cancer, and the relationship between serum pepsinogen and gastric cancer/atrophic gastritis is the most prominent. Since the detection of serum pepsinogen is simple, inexpensive, time-saving, highly sensitive, and highly specific, it has attracted great attention from scholars and is regarded as "serological biopsy". In this paper, we discuss the value of serum pepsinogen in the diagnosis of gastric diseases.
- Citation: Gan J, Cheng RG, Wang SF. Diagnostic value of serum pepsinogen in gastric diseases. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2018; 26(36): 2115-2119
- URL: https://www.wjgnet.com/1009-3079/full/v26/i36/2115.htm
- DOI: https://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v26.i36.2115
诊断胃黏膜病变一直以来以"胃镜+活检"作为金标准, 但由于消化系统疾病在人群中很常见, 对人群普遍进行胃镜筛查不太容易实现且工作量极大, 浪费医疗资源, 况且胃镜检查具有侵入性、痛苦大、依从差、费用相对高和胃镜不易维护等特点. 因此, 探讨一种经济方便、安全有效、适应性广的检测手段将是医生和患者们的极大福音. 在胃黏膜发生病变时会伴有血清学指标的异常, 因此将其用于胃黏膜病变的筛查(特别是胃癌和萎缩性胃炎)成为可能. 近年来血清胃蛋白酶原受到国内外学者极大关注, 被比作"血清学活检"[1].
胃蛋白酶原(pepsinogen, PG)是胃蛋白酶的前体, 无活性, 分为PGⅠ和PGⅡ两个亚群. PGⅠ主要由胃底腺的主细胞和颈黏液细胞分泌, 而PGⅡ基本由全胃腺(贲门、胃底、胃窦和幽门等处腺体)和十二指肠上部腺体分泌[2]. 胃腔内的PG有1%左右进入血液循环, 在没有其他因素干扰的情况下其在血清中的浓度较为稳定, 以此反映胃黏膜的腺体数量及胃黏膜不同部位的分泌水平[3], 当胃黏膜发生病变时势必会影响血清中PG含量. 如上述, 分泌PGⅡ的腺体细胞远比PGⅠ的多、且范围广, 当胃黏膜发生萎缩、化生或癌变时可引起PGⅠ分泌减少, 血清中PGⅠ降低; 但上述病变对PGⅡ的影响不大[4], 结果导致PGⅠ/PGⅡ(PGR)降低, 因此, 检测血清PGⅠ并计算PGR对诊断萎缩性胃炎及胃癌有特异性; 同样, 当胃黏膜发生炎症影响血清PGⅠ和或PGⅡ时, 则PGⅠ、PGⅡ和PGR表现出不同于胃癌时的变化规律. 因此, 血清PG水平为分析不同胃黏膜疾病状态提供了可能.
按照"无酸无溃疡"的观点-溃疡患者存在胃酸高分泌状态, 除壁细胞增多外也会出现主细胞的相应增多, 从而导致PG的分泌增加; 另一方面溃疡面的形成削弱了胃黏膜的屏障作用, 胃腔内的PG通过溃疡面渗透到毛细血管以致血液中PG的含量增高; 再之, 消化性溃疡也具有一般炎症的特点, 同样会影响胃黏膜腺体的功能状态, 导致PG分泌进一步增加. 胃内分泌PGⅡ的腺体比PGⅠ的腺体多且分布广, 故发生消化性溃疡时PGⅡ较PGⅠ上升的更为明显, 结果导致PGR反而低于正常情况, 这一结论也得到了相关研究支持[5]. 因此, 血清PGⅠ水平升高、PGⅡ水平明显升高、PGR下降提示可能有消化性溃疡, 具有重要的指导意义.
由于内镜不能观察到受幽门螺旋杆菌(Helicobacter pylori, H. pylori)感染的胃黏膜的免疫病理变化过程, 但这一过程却能被血清PG水平的波动反映出来, 这可能是血清PG的分泌与H. pylori免疫应答和特异性H. pylori-IgG抗体的产生有关[6]. 感染H. pylori后血清PG升高(PGⅠ升幅小于PGⅡ), PGR降低, 为此, 有人研究根除H. pylori后血清PG和PGR是否恢复正常, 并得到满意结果, 即根除H. pylori组的PGR较未根除组和根除前有回升, 得出差异有统计学意义, 并推荐PGR回升作为有效指标来评价H. pylori的根除效果[7,8]. 众所周知, 胃癌与H. pylori感染有极大关联, 同样为H. pylori高感染率的东亚国家如中国、韩国、日本胃癌发病率高是世界公认, 而非洲地区胃癌发病率却很低, 被学者称为"非洲之谜"[9], 笔者极大怀疑其中的原因正如其文章中所说: 非洲地区人们的寿命普遍偏低, 而H. pylori感染直至发生胃癌是需要较长的一段时间, 如果有人在还没发生胃癌前就因为其他的疾病而死亡的话(如非洲治安差, 该地区丛林多, 毒蛇、猛兽时常出没), 那么这样一部分人群则统计不到, 胃癌发病率当然会被拉低. 所以如能及早检测非洲地区人们的血清PG, 则可能将这一部分隐性人群揪出来, 血清PG的优势此时也就得到体现, 但笔者未能找到有关非洲地区人群血清 PG的相关文献. 罕见的研究[10]如感染EB病毒会使血清PGI和PGR值升高, 并发现EB病毒只与H. pylori共存感染. 感染H. pylori的人群其血清PG水平较正常人升高, 经过规范的抗H. pylori治疗后其血清PG水平较根除前会有明显改善, 故可将血清PG水平变化用来作为H. pylori根除效果的评价指标.
慢性萎缩性胃炎(chronic atrophic gastritis, CAG)在人群中较常见, 尤其是老年人, 世界卫生组织将其列为胃癌前状态, 其病因为H. pylori感染和或自身免疫反应, 胃镜下表现为胃黏膜萎缩变薄、血管透见、腺体萎缩, 病情迁延难愈, 临床表现为非特异性的消化道症状, CAG常伴随有肠上皮化生、不典型增生, 故容易癌变. 研究表明, 存在胃黏膜萎缩患者发生胃癌的风险明显高于健康人群, 哪怕只有一小块胃黏膜萎缩, 其发生胃癌的风险仍高出健康人群10倍不止[11], 如能在此阶段进行干预, 阻断其进展, 则预后很好. 因此PGⅠ和PGR常常作为筛查CAG的敏感指标, 而很少提及PGⅡ 当PGⅠ、PGⅡ和PGR三者都低时对CAG有明显的预警作用, 如病变进一步发展, 则血清PG更为降低, 对CAG的筛查意义也更大. 虽然市面上PG的检测具有良好的一致性, 但达不到临床诊断CAG的效果, 可认为对CAG具有重要的提示作用[12].
PG与胃癌关系的研究更为引人注目, 也更为多见. 胃癌在全球发病率、死亡率高, 呈现明显的地域性. 国际上, 亚洲的中国、韩国和日本发病率明显高于欧洲和美洲等西方国家[13]; 在国内, 河南林县、河北磁县两地属太行山地区, 是世界公认的食管癌和胃癌重灾区. 近年来虽然全球胃癌发病率有所下降, 但胃癌在发展中国家的病死率仍居高不下[14]. 胃癌发生可以用经典Correa假说[15]解释, 其发生过程较为缓慢, 由于进展期胃癌以前相当长一段时间内患者表现为一般的非特异性消化道症状, 易被忽略, 一旦达到进展期胃癌则基本已失去挽救机会, 预后极差. 对人群实施胃镜普查无疑困难重重, 但若使用简便、价廉、易接受的血清PG进行筛查, 则难度会有明显改善. 发生胃癌时血清PGⅠ、PGⅡ和PGR会有明显降低, 且降幅较CAG更大, 其可能的原因为: 胃癌在CAG基础上发展而来, 萎缩程度进一步加重; 正常胃上皮细胞被肿瘤细胞所取代, 恶变的细胞不能分泌PG, 可能与相关基因受损有关[16,17]; 加之伴有肠上皮化生或幽门腺化生等情况使血清PGⅠ明显降低而血清PGⅡ降低不如血清PGⅠ明显, 结果PGR也降低. 故血清PGⅠ水平及PGR明显降低可作为胃癌及其癌前状态可靠的预警指标[18], 当然, 如果胃癌已行手术切除, 而PGR未回升(仍小于3), 则需要警惕异时性胃肿瘤[19].
有文献报道血清PG与胃息肉病变有关, 并且具体到不同类型、部位、大小的胃息肉, 恶变倾向越大的息肉, 血清PGⅠ和PGR越低[20], 而发生在胃体、胃底部的息肉其PGⅠ、PGR会更低. 在息肉切除后再进行跟踪调查, 如检测到血清PG水平回升至正常则说明二者有关系, 且更具说服力. 按照胃息肉病变的原理, 也可以研究不同部位、不同大小胃黏膜萎缩或胃癌患者的血清PG, 为临床预测其病变部位、类型和大小提供参考, 但目前为止关于胃息肉与血清PG关系的研究已是极少, 利用血清PG精准预测病变大小和部位还未有人尝试. 笔者猜想, 如果异位胃黏膜也像正常胃黏膜一样可以分泌PG的话, 则可以认为胃黏膜异位的相关疾病也能影响血清PG, 仅有一篇文章有相关提及[21], 该文只提到异位胃黏膜免疫组化显示PG为阳性, 至于会不会进一步影响血清PG仍未可知. 胃食管反流时可引起食管炎、咽喉炎、甚至中耳炎, 根据儿童咽鼓管短、宽、直的特点, 有人首次研究并得出患分泌性中耳炎的患儿耳腔中分泌物的PG浓度高于血浆和对照组[22], 却意外的为研究分泌性中耳炎提供了新思路. 肝硬化伴有门脉高压的患者血清PGⅠ明显降低, 这可能是门脉高压导致胃黏膜病变, 从而影响PGⅠ分泌[23], 所以可利用血清PGⅠ水平反映肝硬化患者胃黏膜的功能状态(间接反映肝硬化疾病程度)并指导相应治疗. 当然肝功能减退后灭活作用减弱及并发肝肾综合征等影响PGⅠ的清除在其中占有多大比重就不得而知了, 需要学者们继续深究. 恶性贫血症状隐匿, 起病和进展缓慢, 未及时诊治的病人预后差, 故早期诊断显得尤为重要. 目前, 大量的这类病人(特别是年长者)会接受长期的质子泵抑制剂治疗, 治疗后会使血清PGⅠ升高, 因此恶性贫血患者在使用质子泵抑制剂治疗后会明显降低PG诊断该病的准确性[24]. 也有学者研究男性体重与血清PG的关系并得出低PGⅠ和PGR很可能与两端体重(低体重、高体重)独立相关[25]. 众所周知, 肥胖会导致众多疾病和肿瘤, 是一种病态现象, 所以体重过低未尝不是一种病态现象, 这可能是上述研究得出低PGⅠ和PGR与低体重、高体重分别独立相关的原因之一. 其他少见报道如PGR与尿白蛋白排泄程度成正相关, 认为PGR与糖尿病肾病有关, 得出PGR可能是糖尿病肾病的危险因素[26]. 儿童患胃炎往往会有腹痛, 血清PG升高是胃炎的指标, 那么血清PG对无器质性病变的腹痛患儿是否患有胃炎具有指导作用[27].
血清PG获得众多追捧的背后也存在诸多缺陷, 其一, 在检测CAG和胃癌方面界限不清, 因为二者都表现为血清PG和PGR降低, 统一认可的cut-off值目前仍没有定论, 正如文献[28]所说--胃癌的诊治受益于危险分层, 但血清PG浓度的截断值需要进一步修改, 以便达到受益最大化; 其二, 血清PG用来筛查胃部疾患的长期效果差, 3年后必须复查[29]. 血清PG如能联合其他相关标志物, 则能使敏感性和特异性更高, 常见有PG联合胃泌素、H. pylori抗体、染色内镜、肿瘤标志物, 甚至PG联合其中多种手段的研究也屡见不鲜, 并在其他疾病方面也有应用, 如联合血清PGⅠ、H. pylori感染和胃泌素17三者观察对人群动脉粥样硬化的影响, 为该病及其相关疾病的发病机制和治疗提供了新视角、新方向[30]. 在胃癌发展机制中, 常伴随着血清PG和胃泌素的变化[31], 胃癌患者胃泌素水平往往是升高的[32-34]; 更有研究将胃癌定位到贲门、胃体和胃底, 并比较胃癌不同时期胃泌素水平, 由此得出血清胃泌素水平与胃癌肿块累及部位和浸润范围有关[35], 因此通过检测血清PG和胃泌素来提高胃癌及其癌前病变的诊断率是可行的, 也得到不少学者的支持[36-41]. 以往关于血清PG临界值方面全世界并没有统一标准, 我国也多采用国外标准或各大厂商/实验室得推荐值. 2017年底一项关于早期胃癌筛查流程的共识意见[42]出炉, 此共识变更最大之处在于制订出适合我国国情的血清PG临界值, 该值来源于我国120余家医院近15000例病例的综合结果, 而不是国内各大实验室和厂商所推荐的参考值, 更不用说将国外的数据直接应用到我国. 目前血清PG与胃部疾病的研究备受关注. 虽然血清PG检测具有简便、价廉、省时、敏感性和特异性好的优点, 也优于钡餐检查, 但其对胃部疾病的检出仍不能达到理想的期待值, 其可作为一种初筛方法, "胃镜+活检"仍是不可替代的. 对人群用血清PG来进行普查, 如检测出血清PG异常则可行胃镜精查, 二者结合来减少重要病变的漏诊, 初筛未见异常的情况则继续随诊, 如此体现我国胃癌筛查覆盖面广和重点突出的特色.
学科分类: 胃肠病学和肝病学
手稿来源地: 山西省
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编辑:崔丽君 电编:张砚梁
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