修回日期: 2018-10-17
接受日期: 2018-10-29
在线出版日期: 2018-12-28
虽然诊断方法及治疗方案不断优化, 但结直肠癌(colorectal cancer, CRC)发病率及死亡率仍在不断攀升.因此"治未病"才是解决问题的关键, 近年来抑癌基因启动子CpG岛(CpG islands, CGI)高甲基化由于其有可逆性特点及其是CRC发生发展的早期事件, 并且影响药物耐药性、疾病治疗及患者预后, 一直是研究的热点.此外研究表明不良饮食选择、缺乏身体活动、过量饮酒和不健康体重等CRC危险因素调节启动子CGI高甲基化, 这将有助于开发新的与甲基化相关的癌症预防策略. 本文主要从抑癌基因甲基化与CRC风险因素相关关系、意义及调节机制方面做相关介绍.
核心提要: 结直肠癌(colorectal cancer, CRC)高发病率及死亡率, 预防CRC发生才是关键.抑癌基因高甲基化作为CRC的早期事件及受CRC风险险因素的调节, 因此深入研究甲基化与CRC危险因素间的机制, 制定相关预防策略具有重要意义.
引文著录: 邓伟, 芦永福. 抑癌基因甲基化与结直肠癌风险因素的研究进展. 世界华人消化杂志 2018; 26(36): 2088-2095
Revised: October 17, 2018
Accepted: October 29, 2018
Published online: December 28, 2018
Although the diagnostic methods and treatment options are continuously optimized, the incidence and mortality of colorectal cancer (CRC) are still rising. Therefore, "preventive treatment of disease" is the key to solving this problem. In recent years, hypermethylation of promoter CpG islands (CGIs) in tumor suppressor genes has been a hot research topic because it is reversible and early events in the development of CRC, and affects drug resistance, disease treatment, and patient prognosis. CRC risk factors such as poor dietary choice, lack of physical activity, excessive drinking, and unhealthy weight can regulate promoter CGI hypermethylation, which will help develop new methylation-related cancer prevention strategies. This article mainly introduces the significance and regulatory mechanism of methylation of tumor suppressor genes and its relationship with risk factors in CRC.
- Citation: Deng W, Lu YF. Methylation of tumor suppressor genes and risk factors of colorectal cancer. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2018; 26(36): 2088-2095
- URL: https://www.wjgnet.com/1009-3079/full/v26/i36/2088.htm
- DOI: https://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v26.i36.2088
结直肠癌(colorectal cancer, CRC)是世界范围内最常见的癌症类型之一, 占据全球新发恶性肿瘤病例的10%[1]. 而在我国新发CRC病例从2012年25.3万例到2015年攀升到37.6万例, 发病率显著上升, 并且多数患者发现时已属中晚期[2]. 虽然治疗方案的不断改进, 但CRC的死亡率仍在不断上升, 因此如何去预防CRC发生才是重中之重. CRC是由结直肠黏膜细胞中遗传和表观遗传改变的积累而致. 并且CRC是一种复杂的异质性疾病, 其特征是复杂的多因子表型受宿主因子的影响. 这些包括年龄、性别、饮食、环境、微生物、遗传和表观遗传等因素[3]. DNA甲基化(DNA Methylation), 作为目前研究的最清楚及最重要的表观遗传学(epigenetics)改变. 抑癌基因启动子CGI高甲基化是肿瘤发生发展的早期事件, 并且影响药物耐药性、疾病治疗及患者预后. DNA甲基化改变是一个可逆的过程, 而且受到CRC风险因素的调节. CRC的风险因素除了性别及年龄外均是可变因素, 因此两个"可变"因素间又有怎样的联系？又会给我们防治CRC带来什么样新策略？
DNA甲基化主要是在DNA甲基转移酶(DNA methyltransferase, DNMT)作用下, 由S-腺苷酰-L-甲硫氨酸提供的甲基团, 与胞嘧啶5号碳原子上可逆的结合形成5-甲基胞嘧啶, DNA甲基化可分为高、低甲基化两大类型, DNA低甲基化主要是引起基因组稳定性改变, 导致突变率增加、杂合子丢失致染色重组率增加、癌基因激活及促癌相关基因表达上调等而导致肿瘤的发生[4]. DNA高甲基化常发生在基因启动子CGI上, 在正常细胞中基因启动子CGI二核苷酸的短序列常不被甲基化使这些基因处于转录的就绪状态, 而非启动子CGI二核苷酸短序列经常被甲基化, 导致基因沉默从而避免潜在的有害转录, 维持了基因组的完整性并保护正常细胞转化[5-7]. 抑癌基因启动子CGI高甲基化后将启动子的染色质结构转变为闭合结构, 使其不能被转录因子接近并导致基因失活沉默而致癌.
目前认为CRC有三种不同的分子途径: 染色体的不稳定性(chromosomal instability, CIN)、微卫星不稳定性(microsatellite instability, MSI)及CGI甲基化表型(CpG island methylator phenotype, CIMP), 尽管MSI和CIMP相关性很好,但三者间并不相互排斥[8]. CRC有两条致癌途径: 一是腺瘤-癌途径, 约占结肠直肠癌病例的75%, 主要与CIN相关; 二是锯齿状瘤-癌途径, 主要与CIMP-High(CIMP-H)、MSI和致癌基因B-Raf(BRAF)突变有关[9,10]. CIMP其特征在于许多肿瘤抑制基因和DNA修复基因启动子CGI高甲基化, CIMP的分类根据定义和方法而不同, 通常分为CIMP-H, CIMP-Low(CIMP-L)和CIMP-0, 或CIMP阳性和CIMP阴性[8]. 然而, 之前的研究也报道了CIMP-L和CIMP-0没有差异, 并将其归类为非CIMP或CIMP-0, 因此目前对CIMP的最佳定义缺乏共识[11].
年龄增长是CRC发生最重要的危险因素. 随着年龄的增长, 肠道黏膜的不断老化, 结直肠尤其容易发生由体细胞突变和表观遗传学改变而致癌[12]. 癌细胞被认为是老化细胞甲基化而致, 当年龄反映干细胞复制的数量时, 甲基化可以认为是一个反映细胞老化的分子生物钟, 正常老化影响基因特异性甲基化, 从而改变某些老化干细胞的生理特性, 并使这些细胞易于获得引发癌症发生的遗传和表观遗传改变[13]. 最初Toyota等[14]提出了甲基化基因分类: 年龄相关性CGI甲基化的基因(A型), 如ERα和MYOD等和仅在癌症发展期间CGI甲基化的基因(C型), 如P16和MLH1等. 然而随着研究的不断深入, 归类为C型的基因的CGI甲基化水平与年龄增长也相关, 因而反对将甲基化的基因简单分类为A型或C型, 并认为甲基化水平的差异是定量的而不是定性的[15]. 老化的肠黏膜表现为基因CGI高甲基化, CGI甲基化不仅使基因沉默后致癌, 此外还诱导Wnt途径拮抗剂沉默而成为"表观遗传守门人", 导致Wnt途径活化, 并且可能在特定上皮细胞中"成瘾"至其过度活跃, 从而可能有利于下游因子突变[16]. 而且基因甲基化后还与人类恶性肿瘤中最常被激活的细胞内致癌信号通路PI3K/Akt有关[17], 最终促进肿瘤发生进展. 因此随着年龄增长, 肠黏膜不断老化, 从而表现出基因CGI高甲基化, 导致抑癌基因的失活, 与此同时激活相关致癌信号通路最终导致CRC.
根据流行病学调查指出全球CRC在男性中的发病率高于女性, 表明性别是CRC危险因素之一, 此外绝经后妇女激素替代疗法可降低CRC发病率, 因此性激素(雌激素和黄体酮)在该疾病中具有保护作用[18]. Malkhosyan等[19]指出老年妇女近端结肠肿瘤的高发病率与MLH1基因的甲基化有关, 提示女性与特定的DNA甲基化改变有直接关系, 研究者认为染色体X连锁基因的遗传缺陷可能与性别对特异DNA甲基化的易感性有关. 另一种解释是在绝经期雌激素的缺乏可能导致许多雌激素信号传导途径下游靶基因的沉默, DNA甲基化可能在其中一些基因启动子中积累, 特别是那些基因组中被指定为"甲基化中心"的位点的基因, 这些基因通常是高甲基化的[13]. 这一假说也得到Leu等[20]发现的支持, 该研究表明雌激素信号传导途径的破坏导致下游多个靶基因的沉默, 这一过程伴随着广泛的染色质、重塑及包括基因启动子高甲基化. 此外Belshaw等[16]研究指出CRC患者正常黏膜中WIF1、SFRP1和MGMT基因CGI高甲基化水平与男性相关, 而后研究者通过对数据进行分层并调整年龄表明与男性相关的WIF1和SFRP1基因CGI高甲基化仅适用于无瘤形成的受试者. 而有趣的是, Kawakami等[15]指出CRC患者正常黏膜中ERα和MYOD基因CGI高甲基化水平与女性相关. 且最近一项系统评价和Meta分析也指出CRC患者p16、THBS和MLH1等基因CGI高甲基化水平与女性的性别相关联[11], 但具体机制未知. 因此性别与基因CGI高甲基化间具体的分子机制仍需要继续研究.
最近对CRC与BMI之间关系的荟萃分析表明, 随着BMI指数升高患CRC的风险也同样会增加[9]. 高BMI影响CRC风险的生物学机制可能与炎性细胞因子、雌激素、胰岛素及胰岛素样生长因子-1等浓度改变相关, 此外高BMI的个体也具有高水平的C-反应蛋白, 并且系统评价发现C反应蛋白与患CRC高风险存在直接关联[21]. 过度的肥胖, 特别是腹部肥胖, 通过雄激素(雄烯二酮)的芳构化产生雌激素(雌酮)并诱导胰岛素抵抗, 导致激素和代谢紊乱, 由此产生的高胰岛素血症抑制肝脏产生激素结合蛋白(例如SHBG, IGFBP); 因此肥胖的后果是增加了人体内总生物可利用的雌激素、胰岛素和胰岛素样生长因子-1的循环浓度, 而胰岛素和胰岛素样生长因子-1有增强组织的增殖和抑制细胞凋亡致癌的作用[22]. Noreen等[23]观察到在正常女性肠道黏膜中高BMI会增加hMLH1和MGMT启动子甲基化水平, 从而增加患CRC风险, 因此控制体重有益于降低CRC风险. 研究者通过只研究女性BMI与甲基化虽然能够排除与性别相关的甲基化差异, 但是仍有局限性, 并且也限制了全球甲基化的检测. Weisenberger等[24]研究表明在超重和肥胖状态仅对女性CRC患者的CACNA1G、IGF2、NEUROG1、RUNX3和SOCS1启动子高甲基化相关, 并且随着BMI指数升高甲基化水平呈显着增加趋势, 但肥胖影响甲基化的机制还不得而知.
吸烟是CRC发生的另一个重要危险因素, 吸烟可以改变基因甲基化频率. 与不吸烟相比, 每天吸烟超过20支促进hMLH1、p16、MINT1, 2和31基因CGI甲基化, 并使得患CRC风险增加约两倍(OR = 2.06, 95%CI: 1.43-2.97)[25]. Drew等[26]在一项吸烟和同时性多原发CRC发病率的前瞻性研究中, 与从不吸烟者相比, 吸烟史和吸烟包年数的增加与同时性多原发CRC的风险增加相关, 这比单发CRC有更高的风险; 此外吸烟与单纯CRC的MSI高或CIMP-H的风险显着增加有关, 患同时性多原发CRC的风险显着更明显. 然而有趣的是, Paun等[27]研究证明相对于非吸烟者, 吸烟者正常直肠黏膜中MGMT和RAR-β甲基化程度显著降低, 研究者认为是以下因果关系链: 吸烟倾向于减少至少几个基因的甲基化, 这反过来又导致腺瘤发展, 这表明正常黏膜中关键基因的异常甲基化可能是有助于后续腺瘤发展.可能机制是吸烟与低叶酸水平关系, 因为吸烟可以增加叶酸的使用和/或代谢从而使得吸烟者血液中叶酸含量更低, 因此低叶酸水平导致基因甲基化水平减少[28].
而从戒烟方面研究, Nishihara等[29]一项前瞻性研究表明, 戒烟对CRC特定表观基因型(即CIMP-H)的改变有预防作用. 与目前的吸烟者相比, 戒烟可以显著降低CIMP-H, 此外与不吸烟者相比, 吸烟40年包或更多与CIMP-H增加相关. 虽然具体的吸烟与基因甲基化的分子机制仍然不清. 但研究者推断香烟烟雾含有超过4000种有毒化学物质, 其中许多物质可以诱导DNA损伤, 香烟烟雾关键致癌物质尼古丁衍生的亚硝胺酮诱导的AKT/GSK3β/βTrCP/hnRNP-U通路导致DNMT1的积累, 最终导致启动子高甲基化而致肿瘤发生[30]. 此外Wang等[31]指出肺癌患者StAR启动子中存在对尼古丁敏感的CpG甲基化结合位点的Pax6结合基序. 目前这些推断都是基于肺组织、支气管上皮或肺癌患者血液标本, 而在CRC中是否具有不同或相同的分子机制, 需要进一步的研究来阐明吸烟对表观遗传改变的确切影响机制.
饮酒也是CRC危险因素, 乙醇及其谢产物通过氧化应激和脂质过氧化、诱导表观遗传改变、引起上皮屏障功能障碍和免疫调节作用导致癌症促进级联的激活[32]. 乙醇及其代谢产物对DNA甲基化的影响包括降低叶酸水平和抑制单碳代谢中的关键酶(如甲硫氨酸合成酶、蛋氨酸腺苷转移酶等), 最终导致较低的S-腺苷甲硫氨酸水平, 以及抑制DNMT活性导致全球DNA低甲基化, 进而导致染色体不稳定而致癌[33,34]. 然而参与单碳代谢的几种基因的多态性影响着与酒精相关的致癌风险, Engeland等[35]指出低叶酸摄入量/高酒精摄入量的CRC患者APC-1A、p14ARF、p16INK4a、hMLH1和MGMT等基因启动子CGI甲基化频率更高. 产生这样矛盾结果就是由于甲硫氨酸合成酶多态性引起叶酸代谢基因功能多态性, 叶酸的缺乏对促进启动子甲基化的影响可能更强[34,35]. 然而大多数研究依赖于观察个体基因或有限数量的基因上, 需要进一步扩大基因数量, 甚至全基因组DNA甲基化分析探讨发现与酒精相关致癌作用中DNA甲基化变化的综合图谱.
叶酸被认为具有降低患CRC风险作用, 但叶酸摄入与腺瘤复发或CRC风险之间关系的流行病学研究仍具有争议. 叶酸通过2个主要途径增强遗传稳定性来发挥保护作用: 防止尿嘧啶错误掺入导致DNA链断裂, 和/或防止导致DNA基因表达改变的DNA甲基化减少[36]. Kennedy等[37]指出CRC风险与叶酸状态呈负相关, 叶酸摄入量高者患CRC风险降低8%-15%. 然而Moazzen等[38]Meta分析强调个体化叶酸补充剂摄入量和持续时间的重要性, 因为高于补充效益阈值量或者更高剂量, 裨益仍有争议的. 虽然较高的叶酸摄入量通常被认为是保护性的, 但一些干预研究报道指出特别是在较高剂量时, 可加速癌前病变或恶性肿瘤的发展[36].
叶酸对于维持正常的DNA甲基化是必不可少的, 并且叶酸代谢在实验条件下可改变表观遗传机制. 叶酸在生物合成氨基酸和核苷酸过程中促进单碳单元的交换, 并形成主要的甲基供体S-腺苷蛋氨酸(S-Adenosyl methionine, SAM); SAM在许多甲基化反应中作为甲基供体, 包括形成5-甲基胞嘧啶, 甲基供给后SAM转化为S-腺苷同型半胱氨酸(S-Adenosyl-L-homocysteine, SAH), 它是一种有效的甲基转移酶抑制剂, 因此SAM:SAH胞浆比率是细胞促进甲基化活性的潜在决定性决定因素[12]. 虽然某些基因组中的甲基化有助于细胞保护, 但CpG岛等特定基因启动子中的甲基化被认为是正常黏膜肿瘤发生的触发器. Donk等[39]在一项随机对照试验中给86例先前切除的息肉患者每天服用5 mg叶酸, 观察补充6 mo后, 与结直肠肿瘤病因相关的6个基因(APC、p14、p16、RASSF1A和MGMT)甲基化频率明显增加. 但目前大多数证据表明, 人体大肠黏膜中的DNA甲基化水平对短期补充叶酸相对无反应. 在一个更大的研究中, 336名正常男性和女性中, Hanks等[40]发现血浆叶酸、红细胞叶酸或血浆同型半胱氨酸对ESR1、MYOD1、IGF2、N33、APC和MLH1的CGI甲基化没有影响, 但他们确实观察到血清叶酸与MGMT甲基化之间弱的反向关系. 事实上, 单碳代谢的数学模型支持了叶酸可能通过增加细胞内SAM供应来"驱动"DNA甲基化的可能性[41]. 此外由于甲硫氨酸合成酶多态性引起叶酸代谢基因功能多态性, 叶酸的缺乏对促进启动子甲基化的影响可能更强[35]. 迫切需要进一步研究以了解叶酸状态、DNA甲基化和CRC发生之间的关系.
自从Garland等[42]首次提出维生素D可能预防CRC的发生以来, 随着研究深入根据流行病学研究报告, 维生素D与CRC发病率、死亡率及存活率具有相关性[43]. 维生素D在人体内主要形式是25(OH)D, 而25(OH)D转化为1, 25(OH)2D和1, 25(OH)2D3等, 进一步激活维生素D受体(vitamin D receptor, VDR)以影响各种基因表达而起到抗肿瘤作用[44,45], 这种保护作用的推定机制包括通过拮抗Wnt信号通路抑制细胞增殖或通过诱导E-钙黏蛋白的DNA去甲基化依赖性表达[45,46]. 此外维生素D还可以维生素D结合蛋白(vitamin D binding protein, DBP)影响活性25(OH)D的生物利用度, DBP是一种有效的巨噬细胞活化因子的前体分子, 这种细胞具有高度杀伤肿瘤细胞、刺激攻击肿瘤的炎症产生及抑制内皮血管生成等作用[47]. Tapp等[41]观察到正常结直肠组织中APC、MOYD1等基因CGI的甲基化程度随着维生素D的增加而降低. Rawson等[48]发现CRC患者饮食中维生素D的摄入量与DKK1启动子甲基化之间的反向关联, 并且高水平的维生素D摄入与早期肿瘤中甲基化降低有关, 而在晚期肿瘤中则没有. Aguilera等[45]研究证明1, 25(OH)2D3通过与VDR结合后改变甲基化水平而上调DKK-1表达, 形成VDR-β-连环蛋白相互作用的分子基础, 从而作为抑制Wnt-β-连环蛋白信号传导途径的第三种机制保护结肠上皮细胞免于恶性转化. 然而有趣的是, Ashktorab等[49]研究表明DKK1甲基化与维生素补充剂产生的维生素D摄入量没有显着相关性, 但研究中DKK-1甲基化是在血细胞中测定的, 血细胞基本上未甲基化, 而不是肠上皮细胞. 所以应进一步探索以确定某些类型的维生素D是否可选择性地影响DKK1启动子甲基化. 维生素D对DNA甲基化的潜在作用机制尚有待阐明, 但已表明维生素D可能是与VDR结合形成复合物后通过p21和AP-1基因竞争DNMT1活性结合位点来影响基因甲基化而发挥作用[50].
非甾体类抗炎药(nonsteroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs)具有降低CRC的发病率、改善患者预后的作用. 研究者认为NSAIDs抗CRC主要是通过两个途径: COX途径和非COX途径, 一是NSAIDs通过COX途径抑制前列腺素、脂氧素等物质生成, 而这些物质具有引起细胞增殖、迁移和侵袭性、促进血管生成及抗细胞凋亡物质的合成等作用; 此外还可逆转肿瘤细胞的免疫逃避并减弱COX-2-介导的致癌物质的活化, 如多环芳烃; 再次是通过阻断旁分泌脂质和蛋白介质的释放来恢复抗肿瘤反应性及抑制血栓素介导的促进肿瘤生长、新生血管形成的生物活性脂质鞘氨醇-1-磷酸的释放; 二是直接调节致癌基因诱导的转录因子表达, 如核因子κB(NFκB)和亚精胺/精胺N1-乙酰转移酶; NSAIDs还可能通过与肿瘤启动基因、抑制基因及DNA修复基因的复杂相互作用和调节Wnt/β-连环蛋白途径来增加肿瘤细胞的凋亡[51,52].
阿司匹林的不良反应与药物剂量有着明显的相关性, 即使最低剂量也会引起胃肠道副作用. 因此对于阿司匹林的服用剂量、持续时间与药物不良反应仍然是一个至关重要的问题. Rothwell等[53]得出阿司匹林每日服用至少75 mg的阿司匹林可降低CRC发病率和死亡率, 但增大剂量并未获得更多益处. Flossmann等[54]认为长期使用阿司匹林是降低CRC风险的必要条件. 对于许多人来说, 长期使用每日阿司匹林预防疾病的益处可能超过胃肠道出血带来的相关后果. Pereira等[55]用塞来昔布可以使ER-α基因高甲基化水平得到显着逆转, NASIDs通过下调c-myc基因导致组蛋白乙酰化酶的募集减少, 使得组蛋白乙酰化减少和周围染色质的缩合, 从而减少ER-α基因的甲基化. 在最近对来自女性正常结直肠组织的研究中, 使用阿司匹林可以降低MGMT和hMLH1基因启动子高甲基化水平, 研究者认为阿司匹林可以稳定基因甲基化来控制肿瘤发生的关键途径来降低CRC发生风险[23]. Bailie等[21]报道在长期使用阿司匹林可以使DNA启动子甲基化水平降低50%, 因此认为经常使用阿司匹林会稳定基因甲基化水平, 控制癌症的关键途径而患降低CRC的风险.
人体大肠是一种复杂的细菌生态系统, 在健康和疾病中起着重要作用. 越来越多的证据表明, 肠道菌群失调后肿瘤形成机制遵循两种模型: 细菌诱导的慢性炎症导致细胞增殖而致癌及毒力因子直接诱导肿瘤形成. 流行病学研究表明核梭杆菌、产肠毒素脆弱拟杆菌和大肠杆菌等肠道细菌与CRC发生有明显相关性[60,61]. 核梭杆菌可为CRC细胞的存活提供微环境, 主要是增强肿瘤细胞生长和存活、免疫逃避及激活自噬诱导癌细胞的化疗抗性, 因此促进CRC发生发展和复发, 并影响晚期CRC患者生存期长短及化疗效果. Tahara等[62]研究表明核梭杆菌促进SFRP1、MYOD1和MGMT等基因高甲基化. 其原因可能是核梭杆菌对结肠黏膜的慢性感染诱导ROS和其他促炎因子(包括IL-6和PGE2)的产生, 其中IL-6诱导促癌基因Stat3途径活化并激活参与癌症生长的增殖、抗细胞凋亡和促血管生成的基因, 而ROS在基因启动子CGI处产生大量的碱基7,8-二氢-8-氧代鸟嘌呤(8-oxoG), 进而募集DNMT1和DMNT3B促进CGI甲基化, 最终导致CGI的高甲基化[62,63]. Wu等[64]用产肠毒素脆弱拟杆菌接种小鼠产生结肠炎相关的CRC, 并且产肠毒素脆弱拟杆菌诱导的CRC中发现具有更多基因高甲基化, 研究者发现感染脆弱拟杆菌的小鼠的结肠上皮细胞中含有大量8-oxoG从而导致基因甲基化增加. 此外产肠毒素脆弱拟杆菌产生的类毒素通过特定但尚未知的结肠上皮细胞表面蛋白受体起作用, 进而使E-钙黏蛋白降解使结肠上皮细胞屏障渗透性增加, 促进肿瘤转移潜能及促进结肠上皮细胞增殖, 而且增强了β-连环蛋白核信号通路诱导癌基因c-myc, 此外还可以诱导抗凋亡蛋白cIAP2、多胺催化剂精胺氧化酶及触发NF-κB的激活, 进而触发ROS产生、DNA损伤和细胞增殖而致癌[65]. 由于样本量小及研究的菌种少使得这些结果有一定局限性, 需要在未来的前瞻性研究中进一步验证. 因此肠道菌群失调产生的微生物聚生体和微生物代谢物都会促进抑癌基因高甲基化导致肿瘤微环境改变而致癌.
除了NSAIDs及维生素D对CRC有明确保护作用外, 叶酸及女性性别仍具有争议性, 肥胖、吸烟、饮酒及紊乱的肠道菌群是CRC危险因素. 抑癌基因甲基化受到CRC风险因素调节, 然而相关的精确分子机制还尚待进一步研究, 因此还需要大样本、多中心研究寻找更充分的循证医学依据. 但是抑癌基因CGI甲基化受到年龄、性别、NSAIDs、肠道微生物及生活方式等风险因素调节也为环境如何调节CRC风险提供了新的范例. 与基因突变不同, 表观遗传改变是可逆的, 通过可变的NSAIDs、肠道菌群及生活方式等因素调节基因启动子CGI高甲基化的将有助于开发定制与甲基化相关的癌症预防策略.通过预测健康个体的CRC风险才能做到"治未病". 面对高发病率及死亡率的CRC, 如何去防治CRC？我们需要健康的体重、积极的生活方式、健康饮食习惯及限制甚至不饮酒等.
学科分类: 胃肠病学和肝病学
手稿来源地: 青海省
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编辑:崔丽君 电编:张砚梁
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