甘草泻心汤联合美沙拉嗪对溃疡性结肠炎患者血清炎症因子和T淋巴细胞水平的影响

摘要

目的

探讨甘草泻心汤联合美沙拉嗪治疗溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC)患者的临床效果观察及对血清炎症因子和T淋巴细胞水平的影响.

方法

选取2015-03/2017-03在上海市第七人民医院治疗的94例活动期UC患者, 依据住院顺序随机分为观察组和对照组, 每组47例, 对照组仅予以美沙拉嗪肠溶片口服治疗, 观察组在对照组的基础上联合甘草泻心汤治疗, 两组患者疗程均为6 wk, 评估两组患者的临床治疗效果, 观察比较治疗前后血清IL-6、IL-10、IL-17及TNF-α和外周血T淋巴细胞亚群CD⁴⁺、CD⁸⁺和CD⁴⁺/CD⁸⁺等水平的变化, 并比较两组患者的生活质量情况.

结果

治疗6 wk后, 观察组患者的临床总有效率及Mayo评分均显著高于对照组(P<0.05), 观察组患者的血清中IL-6、IL-17和TNF-α的水平较对照组均明显降低, IL-10水平较对照组明显升高(P<0.05), 治疗后两组患者的外周血CD⁴⁺水平比较无明显差异(P>0.05), 但观察组患者外周血CD⁸⁺的水平较对照显著升高, CD⁴⁺/CD⁸⁺较对照组显著降低, 差异具有统计学意义(P<0.05), 治疗后观察组IBDQ各项评分与总评分显著高于对照组(P<0.05).

结论

甘草泻心汤联合美沙拉嗪治疗UC患者的临床效果较好, 能够有效减轻机体炎症反应, 并合理调节机体免疫功能, 进而明显改善UC患者的临床症状, 控制疾病活动, 提高患者生活质量.

关键词: 溃疡性结肠炎; 甘草泻心汤; 美沙拉嗪; 炎症因子; T淋巴细胞

核心提要: 溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC)是一种炎症性疾病, 目前美沙拉嗪是治疗UC的常用药物, 随着中医的发展, 从中医角度治疗UC获得了一定疗效, 但目前关于中西医结合治疗方面的报道较少, 且缺乏治疗机理方面的研究, 本研究通过分析甘草泻心汤联合美沙拉嗪治疗UC的疗效, 旨在进一步研究中医治疗机理.

Effect of liquorice decoction combined with mesalazine on serum inflammatory factors and T lymphocyte levels in patients with ulcerative colitis

Yi-Wei Sun, Liang Zhang

Yi-Wei Sun, Department of General Medicine, Shanghai Seventh People's Hospital, Shanghai 200137, China

Liang Zhang, Department of Gastroenterology, Shanghai First People's Hospital, Shanghai 200137, China

Corresponding author to: Yi-Wei Sun, Attending Physician, Department of General Medicine, Shanghai Seventh People's Hospital, No. 358, Datong Road, Pudong New District, Shanghai 200137, China. jinb9292@163.com

Received: September 10, 2018
Revised: October 18, 2018
Accepted: October 29, 2018
Published online: November 18, 2018

Abstract

AIM

To evaluate the clinical efficacy of liquorice decoction combined with mesalazine in the treatment of ulcerative colitis (UC) patients and the effect on serum inflammatory factors and T lymphocyte levels.

METHODS

From March 2015 to March 2017, 94 active UC patients treated at Shanghai Seventh People's Hospital were randomly divided into an observation group and a control group according to the admission order, with 47 cases in each group. The control group was treated with mesalazine enteric-coated tablets alone, and the observation group was treated with decoction combined with mesalazine. Both groups of patients were treated for 6 wk. The clinical therapeutic effects of the two groups of patients were assessed, the levels of serum IL-6, IL-10, IL-17, TNF-α, and T lymphocytes before and after treatment as well as the patient's quality of life of the two groups were compared.

RESULTS

Six weeks after treatment, the clinical total effective rate and the Mayo score in the observation group were significantly higher than those in the control group (P < 0.05), the levels of serum IL-6, IL-17, and TNF-α in the observation group were significantly lower than those in the control group, and IL-10 level was significantly higher than that in the control group (P < 0.05). Although the levels of peripheral blood CD4⁺ T cells in the two groups after treatment did not differ significantly (P > 0.05), the level of peripheral blood CD8⁺ T cells in the observation group was higher significantly than that in the control group, and CD⁴⁺/CD⁸⁺ rate was significantly lower than that in the control group (P < 0.05). The total score and all dimension scores of IBDQ in the observation group were significantly higher than those in the control group (P < 0.05).

CONCLUSION

Liquorice decoction combined with mesalazine has good efficacy in UC patients and can effectively reduce the inflammatory response, modulate the immune function, improve the clinical symptoms, reduce disease activity, and improve the quality of life.

Key Words: Ulcerative colitis; Liquorice soup; Mesalazine; Inflammatory factors; T lymphocyte

0 引言

溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC)是发生于肠道的一种慢性非特异性的炎症性疾病, 随着社会的快速发展、生活方式及饮食结构的改变,其发病率逐年上升[1,2]. 该患者病史较长, 病情阴晴不定, 反复发作, 癌变可能性较大, 严重影响患者的生活质量[3]. 对于UC的治疗, 西医认为, 美沙拉嗪是目前临床普遍认可且被广泛应用的UC的有效治疗药物, 疗效较好, 但其停药后容易复发. 中医考虑UC属于"便血""痢疾"等范畴[4], 治疗上主张活血化瘀、补脾益气以及抑制炎症反应, 甘草泻心汤来源于《伤寒论》, 其于半夏泻心汤原方的基础上重用甘草四两为君, 收益胃补中缓急之效[5,6]. 相关研究报道, 甘草泻心汤治疗UC获得了较好的临床效果[7]. 然而迄今为止临床上尚无治疗UC的特效治疗方法和药物. 近些年许多研究着重于探讨中西药结合治疗UC的疗效, 因UC的病因及发病机制较复杂, 中西药结合治疗UC的具体疗效及作用机制尚存在争议, 相关研究报道, 机体免疫功能失调及促炎与抗炎症因子失衡可能是UC主要的发病机制[8-10]. 本研究将观察甘草泻心汤联合美沙拉嗪治疗UC患者的临床效果及对其血清炎症因子和T淋巴细胞水平的影响, 旨在为UC的临床治疗提供指导意义.

1 材料和方法

1.1 材料

选取2015-03/2017-03在上海市第七人民医院治疗的94例活动期UC患者, 依据住院顺序随机分为观察组和对照组, 每组47例, 两组患者的性别、年龄、体重指数、病程和病情程度等情况比较差异无统计学意义(P>0.05), 具有可比性(表1).

表1 两组患者的一般资料比较(n = 47, mean±SD).

分组	性别(n)		年龄(岁)	BMI 指数(kg/m2)	病程时长(年)	病情程度(n)
	男	女				轻度	中度	重度
观察组	21	26	46.41 ± 5.63	23.37 ± 2.64	2.65 ± 0.87	15	24	8
对照组	22	25	47.32 ± 5.46	23.29 ± 2.28	2.73 ± 0.92	17	23	7
χ2/t	0.043		0.795	0.157	0.433	0.213
P	0.836		0.214	0.438	0.333	0.899

1.1.1 纳入标准: (1)均符合《全国炎症性肠病诊疗规范共识意见》中的诊断标准[11], 同时行肠镜检查进行病理确诊; (2)所有患者疾病均处于活动期; (3)年龄25-65岁; (4)所有患者病程均达3 mo及以上; (5)治疗前2 mo内曾行水杨酸制剂、糖皮质激素等相关的系统化治疗者. (6)所有患者及家属均知情, 自愿配合治疗, 并签字.

1.1.2 排除标准: (1)UC怀疑有恶变者; (2)伴有肠肿瘤、肠结核、细菌性痢疾、克罗恩病等其他肠道疾病者; (3)伴有严重心脑肝肾及内分泌系统等疾病者; (4)妊娠与哺乳期妇女; (5)无神经及精神方面的疾病者.

1.2 方法

两组患者均给予严格控制辛辣刺激食物、戒烟戒酒、适当活动、对症及营养支持治疗等常规治疗, 对照组患者在常规治疗基础上予以美沙拉嗪肠溶片治疗, 实验组患者在对照组的基础上予以甘草泻心汤治疗, 两组患者的治疗疗程均为6 wk. 具体方法: 美沙拉嗪肠溶片(葵花药业集团佳木斯鹿灵制药有限公司, 国药准字H19980148, 规格: 0.25 g×24片)1.0 g/次, 4次/d, 口服; 甘草泻心汤: 炙甘草12 g, 炒党参和大枣各30 g, 炒黄芩和制半夏各9 g, 干姜6 g, 炒黄连3 g, 1剂/d, 煎煮法取汁200 mL, 分早晚二次口服.

观察指标: (1)血清促炎/抗炎症因子及T细胞水平检测: 采用双抗体夹心酶联免疫吸附法(试剂盒购于深圳晶美生物工程公司)测定血清IL-6、IL-10、IL-17和TNF-α水平; 采用流式细胞仪检测(购于Backman Coulter公司)患者外周血T淋巴细胞亚群CD⁴⁺、CD⁸⁺和CD⁴⁺/CD⁸⁺的水平. (2)疗效评估标准: 完全缓解: 治疗后临床症状完全消失, 肠镜检查示肠黏膜基本正常; 有效: 治疗后临床症状基本消失, 肠镜检查示肠黏膜轻度炎症及假息肉形成; 无效: 治疗后临床症状及肠镜检查无明显改善或反而较前加重. 总有效包括完全缓解加有效. (3)疾病活动度评估: 采用改良的Mayo评分系统[12,13], 见表2, 各分项评分之和为Mayo评分, Mayo评分愈高, UC疾病活动度愈高. (4)生活质量评定: 采用Guyatt等[14]编制的炎症性肠病评价量表(IBDQ)进行生活质量评定, 分值愈高, 生存质量愈好.

表2 两组患者治疗后疗效比较[n = 47, n (%)].

分组	完全缓解	显效	有效	无效	总有效率
观察组	11 (23.40)	19 (40.42)	14 (29.79)	3 (6.38)	44 (93.62)
对照组	4 (8.51)	14 (29.79)	18 (38.30)	11 (23.40)	36 (76.60)
χ2					9.096
P					0.028

统计学处理 所有数据采用SPSS 19.0软件进行统计分析, 计量资料采用t检验, 用mean±SD表示, 计数资料采用χ²检验, 以百分比(%)表示, 等级资料采用秩和检验, 以P<0.05为差异有统计学意义.

2 结果

2.1 两组患者治疗后疗效比较

治疗6 wk后, 观察组患者的临床总有效率明显高于对照组具有统计差异(P<0.05)(表2).

2.2 两组患者治疗前后Mayo评分比较

治疗前两组患者Mayo评分差异无统计学意义(P>0.05). 治疗6 wk后两组患者Mayo评分均显著低于治疗前(P<0.05), 且观察组患者的Mayo评分显著低于对照组, 具有统计差异 (P<0.05)(表3).

表3 两组患者治疗前后Mayo评分比较(n = 47, mean±SD).

分组	治疗前	治疗后	t	P
观察组	8.83 ± 2.27	2.64 ± 1.53	15.502	<0.05
对照组	8.57 ± 2.31	3.54 ± 1.66	12.123	<0.05
t	0.550	2.733
P	0.292	0.004

2.3 两组患者治疗前后血清IL-6、IL-10、IL-17及TNF-α水平比较

两组患者治疗前血清IL-6、IL-10、IL-17及TNF-α水平比较差异无统计学意义(P>0.05). 治疗6 wk后, 两组患者血清IL-6、IL-17和TNF-α水平较前明显下降, IL-10水平较前明显上升(P<0.05), 且治疗后, 观察组患者的血清中IL-6、IL-17和TNF-α的水平较对照组均明显降低, IL-10水平较对照组明显升高(P<0.05)(表4).

表4 两组患者治疗前后血清IL-6和IL-10、TNF-α水平比较(n = 47).

分组	IL-6 (ng/L)		IL-10 (ng/L)		IL-17 (pg/mL)		TNF-α (ng/L)
	治疗前	治疗后	治疗前	治疗后	治疗前	治疗后	治疗前	治疗后
观察组	67.12 ± 8.76	42.34 ± 6.63a	23.45 ± 4.75	64.24 ± 3.96c	461.37 ± 73.58	231.49 ± 37.53e	55.39 ± 5.38	22.43 ± 2.56g
对照组	66.71 ± 9.12	51.31 ± 6.95a	23.68 ± 5.03	55.73 ± 3.67c	456.89 ± 77.35	312.28 ± 41.03e	54.98 ± 5.71	29.85 ± 2.97g
t	0.222	6.402	0.228	10.806	0.288	9.961	0.358	12.973
P	0.412	<0.05	0.410	<0.05	0.387	<0.05	0.360	<0.05

^aP<0.05, 与治疗前IL-6相比;

^cP<0.05, 与治疗前IL-10相比;

^eP<0.05, 与治疗前IL-17相比;

^gP<0.05, 与治疗前TNF-α相比. IL-6: 白介素-6; IL-10: 白介素-10; IL-17: 白介素-17; TNF-α: 肿瘤坏死因子-α.

2.4 两组患者治疗前后T淋巴细胞亚群水平的比较

治疗前, 两组患者的外周血CD⁴⁺、CD⁸⁺和CD⁴⁺/CD⁸⁺的水平均无统计学意义(P>0.05). 治疗6 wk后, 两组患者的外周血CD⁴⁺水平比较无明显差异(P>0.05), 观察组患者外周血CD⁸⁺的水平较对照显著升高, CD⁴⁺/CD⁸⁺较对照组显著降低, 差异具有统计学意义(P<0.05)(表5).

表5 两组患者治疗前后T淋巴细胞亚群水平的比较(n = 47).

分组	CD4+		CD8+		CD4+/CD8+
	治疗前	治疗后	治疗前	治疗后	治疗前	治疗后
观察组	45.13 ± 4.86	46.47 ± 5.08	21.16 ± 3.65	31.77 ± 3.01a	2.36 ± 0.37	1.47 ± 0.29c
对照组	45.42 ± 4.69	46.32 ± 4.99	20.89 ± 3.47	26.84 ± 3.24a	2.41 ± 0.39	1.89 ± 0.32c
t	0.294	0.144	0.368	7.643	0.638	6.667
P	0.385	0.433	0.357	<0.05	0.263	<0.05

^aP<0.05, 与CD⁸治疗前相比;

^cP<0.05, 与CD⁴⁺/ CD⁸⁺治疗前相比.

2.5 两组患者治疗前后IBDQ评分比较

治疗前两组患者IBDQ各项评分与总评分均无明显统计差异(P>0.05). 治疗6 wk后两组患者IBDQ各项评分与总评分均显著高于治疗前(P<0.05), 且观察组IBDQ各项评分与总评分显著高于对照组(P<0.05)(表6).

表6 两组患者治疗前后IBDQ评分比较(n = 47, mean±SD).

分组	社会功能		情感功能		肠道症状		全身症状		总评分
	治疗前	治疗后	治疗前	治疗后	治疗前	治疗后	治疗前	治疗后	治疗前	治疗后
观察组	22.04 ± 5.67	28.27 ± 6.39a	52.61 ± 8.65	68.14 ± 9.16c	36.37 ± 5.68	55.94 ± 7.35e	20.19 ± 5.78	29.43 ± 6.56g	136.42 ± 21.45	187.57 ± 23.12i
对照组	22.83 ± 6.12	25.42 ± 6.95a	51.89 ± 9.03	63.73 ± 8.67c	37.01 ± 6.15	50.48 ± 7.13e	20.93 ± 5.92	25.85 ± 6.87g	137.33 ± 21.91	169.96 ± 23.43i
t	0.649	2.070	0.395	2.397	0.524	3.655	0.613	2.584	0.203	3.668
P	0.258	<0.05	0.347	<0.05	0.301	<0.05	0.271	<0.05	0.420	<0.05

^aP<0.05, 与治疗前社会功能相比;

^cP<0.05, 与治疗前情感功能相比;

^eP<0.05, 与治疗前肠道症状相比;

^gP<0.05, 与治疗前全身症状相比;

ⁱP<0.05, 与治疗前总评分状相比.

3 讨论

UC是发生于直结肠的常见的慢性非特异性的炎症性疾病, 其复发率高、病程长、难以治愈, 严重影响患者生活质量与身心健康[15,16]. 对于UC的治疗, 目前临床上尚缺乏特效的治疗药物, 截止现在, 西医上使用较广泛的是美沙拉嗪肠溶剂, 因其能够较好的控制UC疾病的活动, 但停药后患者易复发. 相关研究报道, 中药甘草泻心汤治疗UC获得了一定是临床效果[6], 且近些年相关研究报道甘草泻心汤联合美沙拉嗪肠溶剂治疗UC取得了较好的临床效果[7,17], 这与本研究结果一致, 本研究结果显示甘草泻心汤联合美沙拉嗪能够明显改善UC患者的临床症状, 控制疾病活动, 能够明显提高患者生活质量; 但该联合治疗UC的相关作用机制尚存在争议.

美沙拉嗪作为5-氨基水杨酸制剂, 其能够抑制白三烯、前列腺素E2等致炎物质的合成与释放, 从而减轻机体炎症反应, 还可消除过氧化物与其氧自由基对肠黏膜的损害, 从而对肠黏膜产生直接的保护作用[18]. 甘草泻心汤出自《伤寒论》, 具有平调寒热、补胃消痞散结之功能, 其能够增强机体抗缺氧能力,可以调节胃黏膜分泌, 可有效抑制溃疡的形成, 相关研究报道其还能调节机体免疫功能等[19,20], 而甘草泻心汤与美沙拉嗪肠溶剂联合治疗UC的具体作用机理如何, 不同学者意见不同.

目前关于UC的发病机制尚不明确且相对较复杂, 大多数研究考虑同自身免疫能力及炎症状态有关, 机体抗炎/促炎症状态的失衡及自身免疫功能的失调, 加上一些如感染等诱导因素等, 这些综合因素相互作用相互影响最终诱发UC的发生[21,22]. IL-6作为促炎性细胞因子之一, 其具有广泛的生物活性, 在机体炎症反应、免疫功能及肿瘤发生发展等过程中的作用至关重要[23,24]. 相反的, IL-10作为一种抗炎性细胞因子, 能够抑制机体内中性粒细胞、单核细胞及巨噬细胞的产生, 还能抑制机体促炎性细胞因子的聚集从而减小机体炎症反应的级联放大效应[25]. 而IL-17及TNF-α均属促炎性细胞因子, 它们可激活机体内中性粒细胞、单核细胞及巨噬细胞等释放促炎性细胞因子, 最终引起黏膜组织的炎症损伤[26,27]; 本研究结果显示, 观察组患者治疗后血清IL-6、IL-17、及TNF-α与对照组相比均显著降低, IL-10与对照组相比显著升高, 这表明甘草泻心汤联合美沙拉嗪能够调节机体内抗炎/促炎症反应的平衡, 达到减轻机体炎症反应的目的. 另外, CD⁴⁺/CD⁸⁺T细胞作为机体主要的T淋巴细胞亚群, CD⁸⁺T细胞是抑制性与杀伤性T细胞亚群, 能同组织相容性抗原复合体(MHCⅠ或HLAⅠ)相结合, CD⁴⁺T是辅助细胞诱导亚群, 能同MHCⅡ或HLAⅡ相结合; CD⁴⁺/CD⁸⁺T细胞比例在细胞免疫调节起着关键的主导作用, 该比例的失衡可引起机体细胞毒作用的增加. 本研究结果提示观察组可明显提高T淋巴细胞CD⁸⁺的水平, 降低T淋巴细胞CD⁴⁺/CD⁸⁺比例, 这表明, 甘草泻心汤联合美沙拉嗪能够调节机体免疫功能, 从而达到较好的治疗效果.

新近研究表明, 抗炎与促炎细胞因子失衡在UC的发生及发展中具有关键性作用, 促炎因子的升高与抗炎因子的降低将导致黏膜损伤, 导致肠道黏膜一系列的病理及生理的变化, 最终引起溃疡的发生[21]. 临床相关研究显示, UC患者机体内抗炎性细胞因子的表达相对较低, 而促炎性细胞因子的表达相对较高, 其机体内抗炎/促炎症反应呈现出失衡状态, 且患者病情愈严重这种失衡愈明显[28,29]. 另外, UC作为全身性的免疫性疾病, 存在肠道免疫功能的紊乱, 机体内细胞免疫调节失衡在UC的发生发展中至关重要[10]. 而对于细胞免疫功能方面, T淋巴细胞亚群的变化研究较多. 相关研究显示, CD⁴⁺/CD⁸⁺T细胞功能紊乱与UC发病有关[30,31], CD⁴⁺/CD⁸⁺比值的下降则增加了机体对多种致病因子的易感性, 可引起正常上皮细胞组织发生病变, 导致其溃疡甚至坏死. 因此甘草泻心汤联合美沙拉嗪能够综合调节机体内抗炎/促炎症反应及其免疫功能的失衡, 减轻机体炎症反应, 提高免疫功能, 从而达到较好的临床治疗效果.

总之, 甘草泻心汤联合美沙拉嗪治疗UC患者的临床效果较好, 能够有效减轻机体炎症反应, 并合理调节机体免疫功能, 进而明显改善UC患者的临床症状, 控制疾病活动, 提高患者生活质量. 由于本研究且样本量较少, 缺乏长期随访的数据, 未对不同严重程度UC进行疗效评价, 且很多指标为主观性观察, 可能对结果造成一定偏倚, 存在一定的局限性, 有待日后进一步深入研究.

文章亮点

实验背景

目前溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC)发病率居高不下, 传统的美沙拉嗪治疗效果有限, 中医在国内获得了广大医生的认可, 中西医结合治疗慢性疾病得到了肯定的疗效.

实验动机

本文拟观察中西医结合治疗UC的疗效, 旨在获取中医治疗UC的治疗机理, 以及观察甘草泻心汤在提高机体免疫功能可控制炎症反应方面的疗效.

实验目标

本文通过观察甘草泻心汤联合美沙拉嗪治疗UC的疗效, 得出了中西医结合治疗能够有效控制疾病进展, 改善机体免疫功能, 减轻肠道炎症反应.

实验方法

本文通过对比甘草泻心汤联合美沙拉嗪与单纯应用美沙拉嗪治疗UC的疗效对比, 采用前瞻性随机对照研究方式, 分析两组患者疗效、机体免疫功能、T淋巴细胞水平、炎症因子水平的变化, 采用SPSS软件进行数据分析, 从细胞、血清因子水平研究联合应用的效果.

实验结果

本文得出了中西医结合治疗能够有效控制疾病进展, 改善机体免疫功能, 减轻肠道炎症反应.

实验结论

甘草泻心汤联合美沙拉嗪能够有效减轻UC患者炎症反应, 合理调节机体免疫功能, 进而明显改善UC患者的临床症状.

展望前景

由于本研究且样本量较少, 缺乏长期随访的数据, 未对不同严重程度UC进行疗效评价, 且很多指标为主观性观察, 可能对结果造成一定偏倚, 存在一定的局限性, 有待日后进一步深入研究.

备注

学科分类: 胃肠病学和肝病学

手稿来源地: 上海市

同行评议报告分类

A级 (优秀): 0

B级 (非常好): 0

C级 (良好): C, C, C

D级 (一般): 0

E级 (差): 0

编辑:崔丽君 电编:张砚梁

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