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世界华人消化杂志. 2018-01-28; 26(3): 190-194
在线出版日期: 2018-01-28. doi: 10.11569/wcjd.v26.i3.190
利用益生菌降低胆固醇及纠正脂质代谢障碍研究进展
夏凯, 谢晓彤, 王笑梅, 肖家军
夏凯, 谢晓彤, 王笑梅, 肖家军, 蚌埠市中医医院消化内科 安徽省蚌埠市 233080
ORCID number: 夏凯 (0000-0001-9396-640X).
夏凯, 主治医师, 主要从事消化内科学研究, 现研究重点为菌群紊乱与微生态治疗.
作者贡献分布: 此论文由夏凯负责论文构思、设计及写作; 谢晓彤与王笑梅提供论文资料收集与英语翻译帮助; 肖家军审校.
通讯作者: 肖家军, 副教授, 233080, 安徽省蚌埠市淮上区淮上大道4339号, 蚌埠市中医医院消化内科. xiaojj@ustc.edu
收稿日期: 2017-12-01
修回日期: 2017-12-23
接受日期: 2017-12-27
在线出版日期: 2018-01-28

益生菌不仅可降低胆固醇水平, 还可以改善脂质代谢异常、降低炎症因子水平, 与心脑血管疾病密切相关. 目前虽然"胆盐共沉淀作用"被认为是降低胆固醇水平机制的核心, 但其降胆固醇及其改善改善脂质代谢异常具体机制至今无明确定论. 本文重点对我国学者利用益生菌改善脂质代谢异常及其降胆固醇机制提出的各种假说进行总结.

关键词: 益生菌; 胆固醇; 脂质代谢

核心提要: 益生菌不仅可降低胆固醇水平, 更是可以改善脂质代谢异常、降低炎症因子水平. 基于其能从益炎症、氧化应激、胆固醇代谢等方面调控冠心病的发生发展, 肠道菌群将成为心血管疾病防治上新的靶点.
引文著录: 夏凯, 谢晓彤, 王笑梅, 肖家军. 利用益生菌降低胆固醇及纠正脂质代谢障碍研究进展. 世界华人消化杂志 2018; 26(3): 190-194
Possible mechanisms for probiotics to reduce cholesterol and improve lipid metabolism
Kai Xia, Xiao-Tong Xie, Xiao-Mei Wang, Jia-Jun Xiao
Kai Xia, Xiao-Tong Xie, Xiao-Mei Wang, Jia-Jun Xiao, Department of Gastroenterology, Bengbu Hospital of Traditional Chinese Medicine, Bengbu 233080, Anhui Province, China
Correspondence to: Jia-Jun Xiao, Associate Professor, Department of Gastroenterology, Bengbu Hospital of Traditional Chinese Medicine, 4339 Huaishang Avenue, Huaishang District, Bengbu 233080, Anhui Province, China. xiaojj@ustc.edu
Received: December 1, 2017
Revised: December 23, 2017
Accepted: December 27, 2017
Published online: January 28, 2018

Probiotics can not only reduce the level of cholesterol but also improve abnormal lipid metabolism and reduce the levels of inflammatory factors, which are closely related to cardio-cerebrovascular diseases. Although "coprecipitation with bile salts" is considered to play a critical role in the cholesterol-lowering effect of probiotics, the mechanisms for probiotics to lower cholesterol and improve lipid metabolism have not been established yet. This article summarizes various hypotheses proposed by Chinese scholars to explain why the use of probiotics can improve abnormal lipid metabolism and lower cholesterol.

Key Words: Probiotics; Cholesterol; Lipid metabolism
0 引言

胆固醇(cholesterin, TC)经过受损的内皮细胞累积在血管内壁上而形成动脉硬化斑块是人类诸多疾病的基础[1], 如冠心病[2]、慢性肾病[3]及脑卒中[4]等. 而脂质代谢异常引起脂质在动脉内膜沉积, 导致一系列炎性反应, 是推动动脉粥样硬化发生和病情进展最常见、最主要危险因素[5]. TC水平的高低直接影响冠心病患者死亡率[6], 因此降低TC及改善脂质代谢紊乱是防治冠心病的首要目标. 利用益生菌降低TC及改善脂质代谢异常是目前营养研究热点. 多种益生菌均具有将TC转化为类TC的作用, 从而降低血清TC及改善脂质代谢紊乱, 如双歧杆菌BB-12、嗜酸乳杆菌LA-5、植物乳杆菌Lp-115、鼠李糖乳杆菌Lr-32、嗜热链球菌[7,8]. 本文重点对学者利用益生菌改善脂质代谢异常及其降TC机制提出的各种假说进行总结, 并分析其存在的问题, 以及展望未来发展.

1 降TC机理研究
1.1 抑制TC合成

研究证明生长过程中的益生菌可以运用碳水化合物合成盐类和短链脂肪酸: (1)通过可发酵产生不可消化的短链脂肪酸, 不仅为结肠上皮细胞提供能量, 调节食欲, 以及维持肠道的免疫平衡. 还可以阻断TC的合成, 阻碍TC在组织和肝脏之间的再分配, 进而使血液中TC的含量降低. 还可加速TC的分泌排出, 进一步降低TC[7]; (2)通过产生的有机酸盐类, 如丙盐酸、醋盐酸和乳盐酸, 使血浆TC降低[9], 尤其是丙酸盐, 能够显著抑制TC和脂肪酸的合成[10].

1.2 吸收或吸附TC

L. acidophilus ATCC 43121细胞就超声波裂解的耐受性而言, 生长在含有TC胶束和胆盐培养基中的细胞明显高于无TC胶束和胆盐培养基. 培养基中掺入或是黏附到细胞膜上的TC, 可变更细胞壁或细胞膜上的组成, 近而使细胞膜韧性得以改变[11]. 但被菌株吸收的TC不仅没有被分解, 且细胞吸收的TC可在某些特殊情况下重新析出[12]. Nakajima等[13]就利用不合成和可以合成胞外多糖菌种的发酵牛奶分别喂养大鼠, 发现菌体产生的胞外多糖对消化水解酶具有持水性能, 以及耐受性, 可使胞外多糖被TC黏附, 进而使肠道对TC的吸收明显降低, 从而使大鼠血清中的TC含量有着明显的不同. 而且TC结合到细菌细胞表面能有效阻碍TC微胶粒的合成[14]. 胶粒合成受阻, 不能将用于吸收的脂肪酸送至肠道表面黏膜, 进而使TC含量进一步减少[15].

1.3 胆盐共沉淀作用

通过对多株乳杆菌和双歧杆菌的体外实验研究发现, 在偏酸性的培养基中(pH<5.5)游离的胆酸盐与TC的共同沉淀作用变弱, 从而证实胆盐沉淀作用是益生菌能降解TC的机理. Klaver等[16]通过对瑞士乳杆菌和多株乳杆菌降TC机理进行分析研究, 将降TC机制归功于菌体合成的胆盐水解酶(bile salt hydrolase, BSH)对结合胆盐的分解, 并证明了游离胆酸与TC共沉淀的观点. Usman等[17]用具有BSH活性的L. gasseri SBT0270菌株证明了该菌株在体内降TC的能力与BSH活性密切相关. 另一方面益生菌所产生BSH能够解离甘氨酸或牛磺酸结合胆盐, 将胆汁盐分离成氨基酸残基和游离胆汁酸[18]. 胆汁酸一般是通过肝肠循环进行重吸收, 因为游离胆汁酸溶解度较低, 不能有效地被不被大肠重新吸收, 从而导致了大量的游离胆汁酸从粪便排出. 通过促进肝肠循环加速TC排出, 排出体外的部分由TC转化为胆酸来补偿, 从而加速TC的分解代谢, 间接促进了TC的分解代谢[19-21]. 胆汁酸不仅在脂溶性维生素和脂类物质的吸收和消化过程中发挥着重要作用[22], 同时也是机体内排泄TC主要形式[23]. BSH降低TC是非常重要的途径, 2000年Grill等[24]也对长双歧杆菌进行了相关的研究, 也证明了此结论.

1.4 其他

随着科学技术不断成熟与完善, 国内外提出各种降TC机制. 如研究[25]显示通过抑制人体体内活化的T细胞, 双歧杆菌能控制新形成的低密度脂蛋白接受器, 从而降低TC的水平. 脂益生菌和决明子总蒽醌可以通过抑制SREBP-1c的生成, 上调肠道FXR mRNA, 以及肝脏中CYP7A1、LDLR mRNA的表达, 增加TC排出以及吸收, 从而调节了大鼠血脂代谢水平, 而且二者联合应用效果最为显著[26]. 益生菌还可通过发酵豆乳通过上调Leptin的mRNA表达水平从而降低DGAT和促进TGH的mRNA表达水平, 以此降低TG的合成促进对TG的分解, 从而来发挥调节脂质平衡作用[27]. Fukushima等[28]证实瑞士乳杆菌和嗜酸乳杆菌能够抑制合成TC的关键酶3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶的活性, HMG-CoA是TC合成的限速酶, 从而减低TC水平.

2 脂质代谢障碍

脂质代谢障碍属于代谢性疾病, 而脂质代谢异常引发一系列炎性反应, 引起的脂质在动脉内膜沉积, 是推动动脉粥样硬化发生和病情进展最常见、最主要危险因素[5]. 慢性炎性反应是动脉粥样硬化的主要形成机制[29]. 高脂血症患者会长期位于低水平全身性炎症状态, 且随着血脂水平的增高, 血清炎症因子水平也会相应升高[30]. 而肠道菌群失调诱发的"代谢性内毒素血症"对这种状态的发生具有重要的诱导作用, 因肥胖导致的肠道菌群改变会引起血液中肠道来源的脂多糖(lipopolysaccharide, LPS)的水平升高, 从而进一步恶化机体的炎症状态[31]. 内毒素是存在于不同革兰阴性菌外膜上的LPS, 只有当革兰阴性菌死亡溶解后才会释放出来, 其吸收是也是在脂质吸收的同时进行的[32]. 死亡溶解后的革兰阴性菌释放的LPS会与内毒素结合蛋白相结合, 形成一种复合物介导LPS与CD14/TLR4结合, 其激活相关蛋白和活化吞唾细胞方面可刺激多种促炎细胞因子的分泌[33-35], 如白介素、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor, TNF)、C反应蛋白(c-reactionprotein, CRP)的含量及表达水平都有增高[36,37]. 1993年Kaizu等[38]用动物试验验证了益生菌的抗氧化作用, 他们从570株乳酸菌中刷选了19株具有抗氧化能里的菌株.

CRP水平升高均与心血管疾病风险增加相关, 是其强有力预测因子[39]. 但是口服益生菌可有效降低冠心病患者CRP水平[40], 通过添加益生菌的早期肠内营养喂食危重患者也能通过降低血清TC及炎症水平, 从而降低患心血管疾病风险[41]. 益生菌发酵豆乳能够更显著的降低由高脂饮食导致的TNF-α水平的升高(P<0.01)[42]. 通过对鼠李糖乳杆菌+植物乳杆菌干预调节肠道菌群, 可降低大鼠血脂水平, 减轻肝脏炎症, 并且可以上调肠道FXR mRNA表达水平[43]. 其机制可能是[44](1)生物屏障: 肠道是一个机体内环境与外环境相互作用的巨大界面, 益生菌与肠黏膜紧密结合形成了生物屏障, 有效将毒素局限于肠腔内; (2)化学屏障: 肠道益生菌通过代谢发酵产生大量短链脂肪酸降低内毒素改善肠功能; (3)免疫调节: 人体内70%的免疫组织存在于肠道, 益生菌定值刺激宿主建立自限性体液黏膜免疫, 一方面刺激宿主肠壁集合淋巴结对产生免疫应答形成分泌型免疫球蛋白A覆盖肠道表面综合内毒素. 另一方面使机体对经口进入的蛋白质成低反应性, 诱导黏膜内Toll样受体低表达, 维持机体自稳状态. 还有研究可通过抑制肝脏中的脂质过氧化产物丙二醛生成, 降低体内脂质过氧化水平, 起到拮抗动脉粥样硬化的作用[45]. 基于其能从炎症、氧化应激、TC代谢等方面调控冠心病的发生发展, 肠道菌群将成为心血管疾病防治上新的靶点[46].

3 存在问题及展望

脂质代谢异常引发一系列炎性反应, 是推动动脉粥样硬化发生和病情进展最常见、最主要危险因素, 严重威胁人类的健康. 益生菌可有效降低TC及纠正脂质代谢障碍, 且可影响子代脂代谢并降低子代体重及改善脂代谢紊乱, 改善肝脏的脂肪样变性[47], 成为营养研究热点. 且作为祖国传统中医也有相关报道, 如培菲康合用参苓白术散不仅可增加肠道乳酸杆菌数量, 而且可发挥益生菌降脂功效, 显著改善临床症状[48]. 为益生菌及其产品的深入研究以及开发提供依据和方向, 也能更好地服务于临床. 可是菌株不仅特异性强且容易受各种因素影响, 虽然国内外提出各种降TC机制假说, 但其作用机制复杂, 至今无明确结论. 但是随着越来越多种属益生菌的全基因组测序陆续完成, 代谢组学、蛋白质组学和转录组学等组学技术不断成熟与完善, 从本质上证实益生菌降TC及改善脂质代谢机制将成为现实, 并为研究人体内益生菌降TC的机制提供新方法与新思路.

手稿来源: 自由投稿

学科分类: 胃肠病学和肝病学

手稿来源地: 安徽省

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编辑:闫晋利 电编:杜冉冉

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