文献综述 Open Access
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世界华人消化杂志. 2018-08-08; 26(22): 1360-1363
在线出版日期: 2018-08-08. doi: 10.11569/wcjd.v26.i22.1360
左右半结直肠癌差异的研究进展
孙燕滨, 董俊成, 夏会, 袁学敏, 姜开通
孙燕滨, 青岛大学 山东省青岛市 266000
孙燕滨, 住院医师, 主要从事消化系统疾病的临床研究.
董俊成, 潍坊医学院 山东省潍坊市 261000
夏会, 袁学敏, 姜开通, 临沂市人民医院消化二科 山东省临沂市 276000
ORCID number: 姜开通 (0000-0002-2794-1287).
基金项目: 山东省自然科学基金项目, No. ZR2014HL067.
作者贡献分布: 本文综述由孙燕滨、董俊成及夏会共同完成; 袁学敏与姜开通审校.
通讯作者: 姜开通, 教授, 主任医师, 276000, 山东省临沂市兰山区解放路东段27号, 临沂市人民医院消化二科. kaitongjiang@163.com
收稿日期: 2018-06-20
修回日期: 2018-07-13
接受日期: 2018-07-22
在线出版日期: 2018-08-08

结直肠癌(colorectal cancer, CRC)是世界上常见的恶性肿瘤之一, 其发病率逐年升高, 但预后差异较大. 近年来, 关于肿瘤部位对CRC的治疗和预后的影响, 引起人们广泛关注, 寻找肿瘤间的差异性, 为精准治疗提供理论基础, 是目前要努力的方向, 本文从CRC的危险因素、临床病理特征、预后、治疗等方面综述了左右半CRC的差异.

关键词: 结直肠癌; 肿瘤位置; 精准治疗

核心提要: 本文综述了左右半结直肠癌的起源和危险因素、临床病理特征、治疗以及预后间的差异, 发现左半结肠癌、右半结肠癌和直肠癌可能是三种不同的疾病类型, 对于指导个体化治疗方式的研究具有深远意义.
引文著录: 孙燕滨, 董俊成, 夏会, 袁学敏, 姜开通. 左右半结直肠癌差异的研究进展. 世界华人消化杂志 2018; 26(22): 1360-1363
Difference between right and left colorectal cancer
Yan-Bin Sun, Jun-Cheng Dong, Hui Xia, Xue-Min Yuan, Kai-Tong Jiang
Yan-Bin Sun, Qingdao University, Qingdao 266000, Shandong Province, China
Jun-Cheng Dong, Weifang Medical College, Weifang 261000, Shandong Province, China
Hui Xia, Xue-Min Yuan, Kai-Tong Jiang, Department of Gastroenterology, Linyi People's Hospital, Linyi 276000, Shandong Province, China
Supported by: Shandong Natural Science Foundation, No. Zr2014hl067.
Correspondence to: Kai-Tong Jiang, Professor, Chief Physician, Department of Gastroenterology, Linyi People's Hospital, 27 East Jiefang Road, Lanshan District, Linyi 276000, Shandong Province, China. kaitongjiang@163.com
Received: June 20, 2018
Revised: July 13, 2018
Accepted: July 22, 2018
Published online: August 8, 2018

Colorectal cancer (CRC) is one of the most common malignant tumors around the world. The incidence of CRC has increasing, but the prognosis is quite different. In recent years, the impact of tumor site on the treatment and prognosis of CRC has attracted widespread attention, and the research for differences between tumors provides a theoretical basis for precise treatment. This review aims to summarize the difference between right and left CRC.

Key Words: Colorectal cancer; Tumor site; Precise treatment
0 引言

结直肠癌(colorectal cancer, CRC)是全球第三大常见的恶性肿瘤, 占所有新发癌症病例的10.0％[1], 是世界范围内癌症相关死亡的主要原因之一. 2015年中国癌症统计数据显示: 我国CRC的发病率、死亡率在全部恶性肿瘤中均位居第5位, 其中新发病例37.6万, 死亡病例19.1万[2]. CRC的发病率呈逐年上升趋势, 这与遗传、环境以及饮食方式的改变有很大关系, 而且与大肠黏膜增生和腺瘤性息肉的癌变也密切相关[3], 随着靶向治疗的研究, CRC的治疗取得了很大进展, 但治疗效果和长期预后却不理想, 有人提出, 这可能与肿瘤的部位有关, 因此, 探讨不同位置CRC的差异尤为重要.

1 CRC的起源与危险因素

根据肿瘤的发生位置, CRC通常分为三种类型: 右半结肠癌(right-sided colon cancer, RSCC)、左半结肠癌(left-sided colon cancer, LSCC)和直肠癌, 每种类型约占30％[4]. 左右半结肠癌通常以结肠脾曲为界, LSCC是指结肠脾曲至乙状结肠的肿瘤, RSCC是指回盲部至横结肠的肿瘤, 然而, 关于这三种类型应被视为同一疾病还是三种不同疾病的问题仍然存在争议. 早在1990年Bufill[5]提出结直肠的胚胎起源不同, 以结肠脾曲为界, 右半结肠起源于胚胎的中肠, 左半结肠和直肠起源于后肠, 除了胚胎起源, 原发肿瘤的临床表现、组织学类型、分子特征、预后、转移方式以及治疗手段的选择也有所差异[4]. 近30年来右半结肠癌的发病率不断上升, 而直肠癌发病率有所下降. 右半结肠癌在女性中更常见, 而直肠癌更常见于男性. 这些可能与环境因素有很大关系, 肥胖、多食加工产品和红肉的饮食习惯均能增加患腺瘤和癌症的风险 , 代谢综合征是大肠癌的独立危险因素, 其与不合理的饮食、生活方式(如吸烟、饮酒)、缺乏运动密切相关, 还与体重增加、高甘油三酯血症、高血压以及糖尿病有关 .一些关于饮食、吸烟和体力活动等行为因素的研究[6,7]发现, 这些因素对结肠癌的影响可能与直肠癌不同. 一项针对506488名参与者的前瞻性队列分析发现[8], 行为因素(饮食, 吸烟, 体育活动)和体重指数对增加结肠癌的风险较直肠癌更显著. 总体而言, 与直肠癌相比, 健康的生活方式似乎对预防结肠癌的作用更大.

2 CRC的临床病理特征

在临床表现方面, 由RSCC患者的隐匿性失血引起的缺铁性贫血较为普遍, 而便血和排便习惯改变是LSCC更常见的症状[9]. 有数据显示[10,11], 与LSCC和直肠癌相比, RSCC女性多见、年龄更大、肿瘤直径更大、分化更差、TNM分期晚、生存期短, 但Azzoni的研究[12]却认为左右半结肠癌的临床因素无明显差异. CRC的组织学类型主要包括腺癌、黏液腺癌和印戒细胞癌等, 有报道称[13] 右半结肠黏液腺癌和印戒细胞癌的发生率(45%)高于左半结肠或直肠(20%). 从分子角度来看, RSCC和LSCC是两个不同的实体, RSCC与缺陷错配修复(MMR)基因、KRAS和BRAF突变以及microRNA-31相关, 而LSCC与染色体不稳定性(CIN)、p53、NRAS、microRNA-146a、microRNA-147b和microRNA-1288关系密切[14]. 然而, Gao等[15]研究表明, MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, β-Tubulin Ⅲ, p53, Ki67和TOPⅡα的表达水平以及KR = AS和BRAF基因突变在三种类型CRC中均无显著性差异. Frattini等[16] 研究表明, 结肠癌和直肠癌之间KRAS突变和APC突变存在显著差异. 多项研究报道[17-19], RSCC和LSCC之间p53基因突变和蛋白表达存在显著差异, 但也有研究显示p53蛋白表达与肿瘤位置之间没有显著关联[20]. 所以, 不同位置CRC患者是否有不同的基因表达仍在争论中.

3 预后

对于肿瘤位置与CRC预后的关系, 尚无统一意见. 一项Meta分析[21]纳入了66篇研究, 对1437846名CRC患者的总生存数据进行分析表明, 与右侧相比, 左半结肠癌患者死亡率降低19%, 并且认为原发性肿瘤的位置在决定结肠癌预后方面起着关键作用. 尽管多个研究报道了不同位置的CRC患者的流行病学、临床表现、分子机制等有所不同, 但尚不清楚这些差异能否转化为临床上有意义的预后差异. Weiss等[11]通过调整多种影响预后的因素后, 发现左右半CRC患者的5年总生存率(OS)无显著差异, 但与肿瘤分期有关, Ⅰ期患者中左右半CRC的OS无明显差异, 而Ⅱ期患者中左侧死亡率更高, Ⅲ期患者中右侧死亡率高于左侧. Karim的研究结果与以上相同. 肿瘤分期和分化是评价肿瘤预后的常用指标, 分期高和分化差是预后不良的表现, 但CRC的预后与位置和分期的关系机制尚不清楚. Ki67是一种核抗原, 它在从细胞周期的G1期到M期的增殖细胞中表达, 能够反映肿瘤细胞增殖活性, 在许多恶性肿瘤类型中, 包括内分泌肿瘤、胃肠道间质瘤、头颈部癌、前列腺癌和乳腺癌, 高Ki67指数均与患者的预后不良有关[22-24]. 但在Nathaniel的研究中, Ki67高表达是CRC独立的预后良好的指标[25]. 因此, 关于Ki67与恶性肿瘤预后的关系尚不明确, 是否与CRC的位置差异有关值得进一步研究.

4 治疗

CRC的治疗手段主要包括手术切除, 辅助放化疗以及免疫靶向治疗. 近年来, 靶向治疗的相关研究逐渐深入, 但CRC的抗血管生成的治疗效果一直存在争议. 血管内皮细胞已经成为抗血管生成治疗的靶点, 抗VEGF的单克隆抗体-贝伐单抗可以阻断血管生成, 并有研究称[26]能够提高Ⅳ期CRC患者的生存率, 但也有动物实验研究表明[27], 抗血管生成药物可能导致肿瘤细胞的"血管侵袭开关"的开启, 从而使肿瘤转移增加和小鼠的寿命缩短. 结肠癌和直肠癌是否应该考虑不同的靶向治疗尚不清楚. 众所周知的CRC基因(不仅是KRAS, 包括最近鉴定的基因如PIK3CA或FBXW7)的整体突变模式在结肠和直肠肿瘤之间没有明显差异[28], 直肠癌的内在生物学和相应药物靶点可能与左半结肠癌非常相似. 然而, 左半和右半结肠癌的分子特征有很大差异, 其差异包括BRAF突变状态和EGFR通路激活状态, 这可能导致靶向药物(如EGFR和BRAF抑制剂)的治疗存在差异[29]. 一项纳入146例Ⅳ期结肠癌患者的实验研究(AIO KRK-0104)[30], 发现原发肿瘤部位与KRAS基因突变型共同作用影响患者的预后, KARS基因野生型的左半结肠癌患者预后明显优于右半结肠癌患者, 因此认为肿瘤原发在左半结肠是西妥昔单抗治疗有效的预测因素. 肿瘤异质性可能是靶向治疗效果差异大的主要原因.

5 结论

越来越多的证据表明, CRC不是一种统一的疾病类型, 而是由一系列分子异质性疾病组成, 这些疾病的特征是一系列基因组和表观遗传改变, 这种异质性减缓了分子靶向治疗作为精准医学形式的发展, 并能解释患者预后和治疗效果的巨大差异, 强调了开发精准的预后生物标志物的必要性. 目前关于不同部位结肠癌的差异仍存在很多争论, 希望在以后的研究中能够多关注肿瘤的个体差异, 在精准医疗的大背景下, 根据肿瘤的基因、病理特征、免疫因素、预后指标等提出个体化的治疗方案, 将会是未来治疗的大方向.

学科分类: 胃肠病学和肝病学

手稿来源地: 山东省

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编辑:崔丽君 电编:张砚梁

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