直肠神经内分泌肿瘤的内镜诊治进展

摘要

直肠是胃肠胰神经内分泌肿瘤(neuroendocrine tumors, NETs)最常见的发生部位之一. 近年来随着结肠镜筛查的普及, 直肠NETs的检出率较以前显著升高, 且绝大部分是无周围侵犯和远处转移的局限期病变. 因此内镜下治疗成为直肠NETs的主要治疗手段. 目前主要应用的内镜治疗方法包括内镜下黏膜切除术、内镜下黏膜剥离术和经肛内镜微创手术等. 临床应用中上述方法不断被改进, 互有优势, 互相补充, 极大地提高了直肠NETs的完整切除率和远期疗效.

关键词: 直肠神经内分泌肿瘤; 胃肠胰神经内分泌肿瘤; 结肠镜筛查; 内镜下黏膜切除术; 内镜下黏膜剥离术

核心提要: 直肠神经内分泌肿瘤(neuroendocrine tumors, NETs)多为高分化的G1、G2级肿瘤, 因其具有一定的转移能力, 故仍属于恶性肿瘤范畴. 近年来随着消化内镜诊疗技术的进展和普及, 直肠NETs的早期检出率显著上升, 且绝大部分病变能够获得完整切除, 极大地提高了疾病的治愈率.

Endoscopic treatment of rectal neuroendocrine tumors

Yu Zhang, Qiang Guo

Yu Zhang, Qiang Guo, Department of Gastroenterology, the First People's Hospital of Yunnan Province, Yunnan Provincial Institute of Digestive Disease, Kunming 650032, Yunnan Province, China

Supported by: National Natural Science Foundation of China, No. 81502128 and No. 81260323.

Correspondence to: Qiang Guo, Professor, Chief Physician, Department of Gastroenterology, the First People's Hospital of Yunnan Province, Yunnan Provincial Institute of Digestive Disease, 157 Jinbi Road, Kunming 650032, Yunnan Province, China. gqkj003@sina.com

Received: April 3, 2018
Revised: May 14, 2018
Accepted: May 16, 2018
Published online: June 8, 2018

Abstract

The rectum is one of the most frequent location where gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors (NETs) are found. With the increasingly widespread availability of colonoscopy screening, the detection rate of rectal NETs has markedly increased, most of which are localized lesions without regional invasion or distant metastasis. Therefore, endoscopic resection is acknowledged as a leading therapeutic approach. Endoscopic mucosal resection, endoscopic submucosal dissection, and transanal endoscopic microsurgery are therapies that have been prevalently applied and technically improved in recent years, which assure increasing complete resection rate and good overall prognosis.

Key Words: Rectal neuroendocrine tumors; Gastroentero-pancreatic neuroendocrine tumors; colonoscopy screening; Endoscopic mucosal resection; Endoscopic submucosal dissection

0 引言

胃肠胰神经内分泌肿瘤(gastroenteropancreatic neuroendocrine tumor, GEP-NETs)是一组起源于胃肠道和胰腺神经内分泌细胞的异质性肿瘤. 其能产生5-羟色胺代谢产物或多肽激素, 如胰高血糖素、胰岛素、胃泌素或促肾上腺皮质激素等. 2010年WHO启用新的分类方法, 根据异型程度将GEP-NETs分为神经内分泌瘤G1、G2级, 神经内分泌癌和混合型腺-神经内分泌癌等四种. G1、G2级属于高分化的NETs. 过去临床上常用的"类癌"(carcinoid tumor)一词泛指全身部位发生的NETs, 而在新的WHO分类中, "类癌"仅指分化程度最高的G1级GEP-NETs[1]. 需要指出的是, 虽然类癌由相似于正常神经内分泌细胞的特征的细胞所组成, 且生长缓慢, 大多不引起明显的临床症状, 但其仍然具有一定的转移能力, 故仍属于恶性肿瘤范畴[1]. 消化道NETs可发生在从食管到直肠的消化道的任何部位, 以阑尾、回肠和直肠最为多见[2,3]. 世界范围内, 发生在直肠的NETs占所有部位NETs的12.6%. 在美国, 直肠NETs在消化道NETs的占比(34.6%)仅次于小肠(35.4%)[4]. 而奥地利的研究则提示直肠是该国消化道NETs第四常见的发生部位(15.4%)[5]. 相比之下, 亚洲的直肠NETs发生率则要更高(约50%), 这可能与种族差异和亚洲人接受更为频密的内镜筛查相关[6,7]. 我国尚缺乏准确的统计数据. 2012年有国内学者回顾了1954-2011年国内相关文献, 总结GEP-NETs共计11671例, 发现直肠(24.3%)是仅次于胰腺(49.8%)的第二好发部位[8]. 但就整体而言, 直肠NETs只占所有直肠来源恶性肿瘤的1.1%-1.3%, 在临床上少见[9].

1 直肠NETs内镜治疗前的评估

近年来, 随着消化内镜治疗技术的进展和普及, 直肠NETs的检出率显著上升. 白光内镜下, 直肠NETs通常表现为圆形或类圆形扁平隆起样, 表面黏膜光滑, 色泽正常或浅黄, 大部分直径在1 cm以下, 少数大于2 cm. 和增生性或腺瘤性息肉相比不同的是, NETs表面没有明显的腺管开口形态, 内镜下NBI染色有利于区分它们.

1.1 直肠NETs分期和转移危险因素

分期是直肠NETs预后的主要影响因素. AJCC/UICC在直肠NETs的TNM分期中对T1的定义为: 肿瘤局限于黏膜下层且长径≤20 mm. 研究发现, 局限期(T₁N₀M₀/Stage I)的直肠NETs患者术后5年生存率达到94%-100%, 而有淋巴结转移或远处转移的患者5年生存率分别只有54%-74%和15%-37%[10,11]. 近年来由于结肠镜筛查的普及, 直肠NETs的检出率显著升高[3,12], 且绝大多数(约80%)是无症状、无肌层侵犯和远处转移的早期局限期病变[3,13], 而检出时已有局部浸润或远处转移的进展期病变仅占2%-5%[4,10,14]. 此外, 一些病理特征也被证明对直肠NETs的转移和术后复发有预测作用. 这些转移危险因素包括: 肿瘤大小、病灶的溃疡或凹陷性改变、侵犯肌层、细胞有丝分裂指数和淋巴血管浸润等[15]. 一项大样本的预后研究(n = 347)发现, 肿瘤直径>14 mm、核分裂率≥2/10个高倍视野以及是否有淋巴血管浸润能够作为独立的肿瘤转移预测因子. 病变的溃疡样或中央凹陷样改变对肿瘤转移没有预测作用. 没有涉及上述预测因素的患者均没有发生淋巴结和远处器官转移, 而他们的3年生存率也达到100%[16]. 而另一项相似的研究则提出, 肌层侵犯与否也具有独立的转移预测作用[17].

由此可见, 结肠镜检查对于早期诊断直肠NETs, 提升患者预后具有重要意义. 而疾病分期和转移因素的评价, 也对治疗方式的选择和术后随访策略的制定有指导意义. 对于未侵及肌层且无周围区域转移证据的直肠局限期NETs, 即分期为T₁N₀M₀/Stage Ⅰ, 内镜切除是理想的治疗方式. 除此之外, 均应考虑外科手术切除. 而具有高转移风险的病变, 则需要密切的术后随访.

1.2 超声内镜和影像学评估的意义

过去在消化内镜普及应用前, 消化道NETs多在腹部外科手术过程中偶然发现, 或是由于病情进展引起类癌综合征的相关症状时才被诊断[18]. 而消化内镜筛查结合超声内镜(endoscopic ultrasonography, EUS)、MRI和CT等影像学技术的运用, 使得早期局限期类癌的检出率大大增加, 也显著提升了肿瘤分期的准确性[19]. 2012年欧洲神经内分泌肿瘤协会(ENETS)的共识指南中提出了对直肠NETs的诊断规范[14]. 对于内镜检查疑诊直肠NETs的病变, 如组织病理活检证实, 均应在切除前使用EUS评估病变的大小、深度(尤其是肌层的侵润情况)以及周围淋巴结的情况. 研究证实EUS对类癌病变的浸润深度评估的准确率高达91%-100%[16,20,21]. 扫查范围受限是EUS的缺陷, 而MRI对区域淋巴结敏感的优点则使得二者可以很好地互补. 对直径>10 mm的肿瘤, 除EUS外, 建议行盆腔MRI或CT扫描, 以进一步排外潜在淋巴结和远处转移[11]. 直径>20 mm的高分化NETs, 可行奥曲肽显像检查[11]. 对于内镜下切除后方通过病理证实为NETs的病变, 如病变直径<10 mm且不具有转移的危险因素, 则不再需要进一步处理[11,12]. 如具有转移的高危因素, 则应行EUS甚至MRI评估是否有病变残留以及潜在的淋巴结侵犯[11,16].

2 直肠NETs内镜治疗方法的选择

如上所述, 直肠NETs虽然生长缓慢, 但仍有转移的风险. 因此其治疗方式的选择取决于病变的大小和转移的风险评估[15,22]. 内镜下切除(endoscopic resection, ER)是目前直肠NETs治疗的主要方式. 但目前国内外指南提出的ER指征和临床实践似乎稍有出入. 多项临床研究均以"局限于黏膜下层, 直径<20 mm, 排除局部和远处转移"作为内镜治疗的标准[23-25]. 而2016年ENETS在结直肠NETs治疗指南的更新中则严格指出, 对于直径<10 mm的G1、G2级病变, 若局限于黏膜下层, 在排除局部和远处转移后, 可以选择ER治疗. 对于直径在10-20 mm之间的G1、G2级病变, 即使术前评估为T1分期, 也建议外科局部切除(local resection)[26]. 中国临床肿瘤学会(CSCO)2016年出版的《中国胃肠胰神经内分泌肿瘤专家共识》基本沿用了ENETS的标准. 但同时也指出, 对于<20 mm的病变建议先行EUS检查, 明确肿瘤的侵犯深度, 再决定是否经肛或内镜下局部切除[27]. 这可能是考虑到内镜治疗技术的不断成熟和普及, 以及患者对微创治疗方式的需求. 目前临床上采用的ER方法包括常规息肉切除术、内镜下黏膜切除术(endoscopic mucosa resection, EMR)、内镜黏膜下剥离术(endoscopic submucosal dissection, ESD)等.

2.1 EMR-C、EMR-L的原理与优势

常规息肉切除术和普通的EMR是标准的直肠NETs内镜切除方法, 但研究发现二者不能保证足够的切缘范围, 有肿瘤残余的风险[28,29]. 故在EMR的基础上改良形成了透明帽辅助内镜下黏膜切除术(cap-assisted EMR, EMR-C)和套扎器法内镜黏膜下切除术(EMR with ligation device, EMR-L)[30,31]. EMR-C通过盐水注射分离黏膜及黏膜下组织, 利用负压将病灶黏膜吸入透明帽内, 再使用电圈套器切除. EMR-L则先将病变用套扎器吸起, 再使用橡皮筋结扎病变基底部, 最后利用电圈套器在皮筋下方将病变切除. 相比常规息肉切除术/普通EMR, EMR-C和EMR-L能够切得更深以提高切除效果. 对比研究发现, 二者的完整切除率均高于常规息肉切除术/普通EMR(59.1%), 但EMR-L对病变的完整切除率要显著高于EMR-C(94.8% vs 72.4%)[32-34].

2.2 ESD的优势与劣势

ESD的优势在于能够对病变黏膜进行整块切除, 而且其对病变的完整切除率与EMR-L几乎一致(94.8% vs 93.9%)[33,34]. 近期Wang等[35]的研究报道, ESD(n = 25)对直径在7-16 mm的直肠NETs, 其完整切除率和术后的病理完全缓解率(pathological complete response)均为100%, 显著高于EMR-C(n = 30)的83.3%和70%. Arezzo等[36]纳入11项相关研究进行meta分析后也得出, 对于直径5-20 mm之间并于术前评估没有浸润转移情况的结直肠NETs, ESD的整块黏膜切除率、根治切除率均高于EMR(89.9% vs 34.9%和79.6% vs 36.2%), 但并发穿孔的发生率也高于EMR(4.9% vs 0.9%). 由此可看出, 对于较大的病变, ESD相比器械辅助的EMR(EMR-C和EMR-L)切得更深、面积更大, 故能获得更高的完整切除率. 但ESD并发穿孔的风险明显高于EMR, 因而对内镜医师的技术要求更高. 对于较小的病变(直径<10 mm), Choi等[24]的研究没有发现ESD和EMR-L在完整切除率方面的区别(80.6% vs 82.8%, P = 0.833), 但EMR-L无论手术耗时、操作难易程度都比ESD更低. 对二种术式均未能行完全切除的患者进行为期3年的随访, 均没有患者出现复发或转移. 另一项由Niimi等[33]完成的研究也获得了相似的结果. 说明EMR-L对于治疗较小的直肠NETs更有优势. 且由于较低的穿孔风险, EMR-L更适合用于处理低位直肠的病变.

2.3 补救性内镜切除的选择

由于小的NETs大多像增生性息肉或脂肪瘤一样显示出良性的生物学行为, 有时医师在处理病变时为了方便会选择活检钳摘除或圈套器勒除这样的方法. 但在没有使用盐水分离抬高黏膜层, 或没有透明帽、套扎器辅助的情况下, 上述方法并不能保证切除深度. 一旦病变切缘不净, 必须要评估补救性的处理措施. 对于首次切除失败或未完全切除的病变均应行第二次补救性切除. 在补救性切除前, 需要对上次切除形成的疤痕部位行EUS检查, 以评估是否有病变残余或淋巴结浸润, 这一点对于较大的病变(直径>5 mm)尤为重要[21]. 此外, 盆腔MRI对未完全切除的病灶也有较高的敏感性. 对于补救性处理术式的选择, Jeon等[37]的认为EMR-C是有效而可行的: 他们使用EMR-C对31例首次切除失败(常规息肉切除法或普通EMR)的直肠类癌进行补救性切除, 病理结果证实所有病变均被完全切除. 另一项类似的研究则指出ESD也是一种有效的补救性切除方法[38], 但其较高的并发症风险, 耗时费力等缺陷使其在与EMR-C甚至外科手术的比较中缺乏竞争力.

保证切缘阴性是直肠NETs内镜治疗所必须达到的目标. 部分病变在第一次切除治疗后, 显微镜下仍能发现个别或少数的肿瘤细胞. 即使这种显微镜下的切缘阳性表现并不是疾病复发或转移的预测因素, 仍有必要在病变切除后对周边切缘行电灼处理以彻底净化切缘[16,39]. 值得一提的是, Park等[16]研究指出, 对于是否达到病变完整切除, 内镜下观察评估和病理学评估的敏感性和特异性分别为81% vs 100%和99% vs 70%. 病理评估的特异性低于内镜下评估. 在这种情况下, 病理报告认定的切除不干净有可能导致不必要的追加手术.

2.4 外科手术切除

对不适合内镜下切除的直肠NETs可以选择外科手段切除. 目前常用的外科术式为经肛门切除和传统的根治性切除. 经肛门切除适用于直径20 mm左右且没有肌层浸润和淋巴结侵犯的病变: 对于距肛缘5 cm以内的低位病变, 传统的经肛局部切除术(local transanal resection, TAR)效果较好[40]. 而中位和高位直肠的病变则可选择经肛内镜微创手术治疗(transanl endoscopic microsurgery, TEM)[41]. 经肛门切除的优势在于术野更清晰, 切除范围更深更广. TEM也可以作为消化内镜下未能完全切除后的补救治疗. 而对于20 mm以上, 伴有肌层侵犯或淋巴结受累甚至远处转移的病变, 外科根治性切除(经腹骶直肠切除术或经腹会阴直肠切除术)是唯一选择, 其可降低肠出血、肠梗阻等并发症风险, 但并不能延长患者生存期[22].

2.5 术后随访

直肠NETs内镜术后的随访方案制定需要考虑病变大小、深度、淋巴血管浸润、神经周围侵犯等转移危险因素. 现行的ENETS的指南指出[14], 在保证完整切除的情况下, 直径<10 mm的G1、G2级直肠NETs, 复发可能极低, 不需要随访. G3级的神经内分泌癌则最少每年1次结肠镜复查, 持续5年. 直径10-20 mm的病变, 无论病理分级如何, 术后第12、24个月应行结肠镜、EUS和MRI检查. 直径>20 mm的G1、G2级病变, 完整切除后应于术后每6-12 mo复查结肠镜、EUS和MRI, >20 mm的G3级病变应在术后1年内每4-6 mo随访, 1年后改为每年随访. 需要注意的是, Holinga等[42]的研究观察到, 少数完整切除的, 直径>10 mm的病例(2/24)在术后26 mo出现了淋巴结转移. 因此, 为了慎重起见, 该类患者可在术后3年内每6 mo行EUS检查. 而对存在转移危险因素的病变, 推荐于术后前3年应每6 mo行结肠镜和EUS, 此后改为每年复查[14,16]. 理论上, 结肠镜随访中对手术部位取材活检有助于早期发现复发病变, 但目前尚无研究证实其价值. 此外, ENETS还推荐术后5年内每年行肝脏MRI或CT扫描, 以排除肝转移[14]. 由于缺乏相关临床研究资料, 对于随访时长目前仍无定论. 有的研究中心建议对具有转移风险的病变术后持续5-10年的随访[22].

由于NETs构成细胞的神经内分泌特性, 其特异性分泌的多种蛋白作为标记物对NETs的诊断和随访均有重要意义. 最具代表性的是则是嗜铬粒蛋白(CgA)和5-羟吲哚乙酸(5-HIAA). 其中5-HIAA是5-羟色胺(5-HT)的代谢终产物. 监测血清CgA和尿5-HIAA水平可以作为NETs的一种随访手段, 其表达水平的升高提示可能有NETs的复发. 但由于内镜治疗的直肠NETs一般体积较小且为局限性, 大多不具有分泌特性, 故监测CgA和5-HIAA水平并不作为常规随访手段.

3 一些值得探讨的问题

3.1 内镜治疗指征的判定

国际权威的欧洲(ENETS)和美国(NCCN)指南, 以及我国(CSCO)指南中对于直肠NETs的内镜处理原则略有差异. 譬如, CSCO共识和ENETS指南均提出对直肠NETs应先分大小、级别, 再分期, 最后决定是否内镜治疗. 而NCCN则要求先分期, 再分大小、级别. 但使用两套标准最终对于同一个病灶所确定的治疗方式基本相同[43]. 内镜治疗直肠NETs的前提必须是局限期病变, 即临床分期中的T₁N₀M₀/Stage I. 但上述3个共识或指南对推荐内镜治疗的局限期直肠NETs在病变大小上似乎限定严格, 均为<10 mm. 对于直径10-20 mm的病变更推荐使用外科局部切除或经肛切除. 而在国内外的临床研究或临床实践中, 更多将病变直径20 mm设为直肠NETs内镜治疗的上限[23-25], 一方面是因为20 mm以下的病变其转移风险最多为30%, 而˃20 mm的病变其转移风险陡增到57%-80%[44,45]. 另一方面则可能是考虑到ESD等技术极高的完整切除率, 以及微创、并发症发生率相对外科手术较低等优点.

此外我们在临床实践中, 也偶尔能碰到>20 mm的局限性病变, 如果严格按照现行标准寻求外科处理, 从经济性、患者接受度等方面会存在争议. 随着内镜治疗技术手段的不断创新, 以及EUS、MRI等辅助评估手段的发展, >20 mm的直肠NETs是否也可以在严格术前评估的前提下, 选用内镜下切除, 而后再通过严密的随访观察及时发现并处理复发转移？这个问题值得内镜医师思考.

3.2 术前活检的价值

术前病理活检有助于明确直肠NETs的病理组织学特点, 并进行病理学分级. 而分级是指导治疗方法选择的重要因素. 譬如我国2016年版的胃肠胰神经内分泌肿瘤专家共识就指出, G3级的直肠神经内分泌癌应按照结肠腺癌的规范进行手术[27]. 直肠NETs起源于黏膜下层, 对于较小的病变(<5 mm), 如未经过细致镜下辨别而进行活检甚至钳除, 可能切除不完全且影响下次镜下治疗时的定位. 对于较大的(>5 mm), 或具有不典型外观(带蒂、伞状、表面凹陷等)的疑诊NETs, 在不影响接内镜治疗的前提下, 可以选择术前活检. 随着内镜医师对直肠NETs的深入认识, 大部分病变通过镜下观察即可初步诊断, 加之ESD等方法能够保证极高的完整切除率, 术前活检不再是必需, 而术后整体切除标本的详细病理组织学评估则更有价值.

3.3 我国消化道NETs内镜治疗和随访的规范

我国的消化内镜治疗水平位居世界前列, 消化道NETs的数量庞大. 但现实情况是, 我国有关消化道NETs的内镜治疗的研究分析甚少. 虽然我国CSCO的指南也对消化道NETs的内镜治疗各方面进行了规范, 但支撑的研究证据更多来源于国外. 国内的诊疗中心由于技术能力、执行程度、地域经济水平等方面的差异限制了研究工作的顺利开展. 下一步, 开展更多基于我国患者资料的NETs内镜治疗研究具有重要意义.

4 结论

随着内镜筛查的普及, 直肠NETs的发病率较过去有了极大的增加, 随之而来的是该病流行病学特征、诊断标准、治疗策略的改变, 以及治疗手段的进步. 目前, 绝大多数早期发现的局限期病变能够通过内镜下治疗以达到完全切除, EMR、ESD甚至TEM等微创治疗技术各有优势, 适用于具有不同病理特点的病变. 而MRI、EUS等检查则是必不可少的术前评估手段, 它们能对病变的侵润深度、是否侵犯血管、淋巴结等情况进行精确评价. 为了达到治疗效果的最大化, 内镜医师应当严格遵照诊断标准, 对病变的病理特点进行充分评估, 以选择最适合的术式, 获得最优的治疗效果. 在不断的临床实践中, 我们也遇到了一些新的问题, 比如治疗指征的掌握, 内镜治疗和术后随访的规范等. 从临床指导的角度, 我们希望国内多进行一些大样本的相关研究, 为我国消化道NETs的内镜治疗体系的建立提供更多的理论依据.

备注

学科分类: 胃肠病学和肝病学

手稿来源地: 云南省

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编辑:马亚娟 电编:张砚梁

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