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世界华人消化杂志. 2018-05-28; 26(15): 926-931
在线出版日期: 2018-05-28. doi: 10.11569/wcjd.v26.i15.926
食管癌中淋巴结转移与VEGF, CD44v6, MMP-2水平变化的相关性
张宏伟
张宏伟, 浙江省长兴县人民医院消化内科 浙江省湖州市 313100
张宏伟, 副主任医师, 主要从事食管癌转移途径的研究.
ORCID number: 张宏伟 (0000-0002-5733-4509).
作者贡献分布: 本文由张宏伟写作完成.
通讯作者: 张宏伟, 副主任医师, 313100, 浙江省湖州市长兴县太湖中路66号, 浙江省长兴县人民医院消化内科. zhuhongwei3131@163.com
收稿日期: 2018-03-16
修回日期: 2018-04-18
接受日期: 2018-04-25
在线出版日期: 2018-05-28

目的

研究食管癌患者的癌组织发生淋巴结转移与病变组织中血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF), 细胞黏附分子(cell adhesion molecule, CAM)变异体v6(CD44v6)及基质金属蛋白酶-2(matrix metalloproteinase-2, MMP-2)的水平的关系.

方法

2016-03/2017-09经浙江省长兴县人民医院确诊为食管癌的患者纳入104例, 根据良恶性分为食管癌组83例和良性组21例, 比较两组患者中VEGF, CD44v6及MMP-2三者的阳性水平, 并对不同表达食管癌组织患者的淋巴结是否发生转移进行分析.

结果

食管癌组VEGF, CD44v6及MMP-2阳性表达率分别为77.11%, 73.49%, 59.04%, 良性组织的阳性表达率分别为14.29%, 23.81%, 14.29%, 三者在食管癌组中的阳性表达情况显著高于良性组, 差异具有统计学意义P<0.05; VEGF, CD44v6及MMP-2在发生淋巴结转移的食管癌患者中阳性率依次为85.48%, 82.26%, 66.13%, 而未发生淋巴结转移的患者粘膜组织中的阳性率为52.38%, 52.38%, 38.10%, 发生淋巴结转移的食管癌组织标本中三者阳性表达率显著高于未发生转移组织, 差异显著P<0.05.

结论

EGF, CD44v6及MMP-2在食管癌患者癌变组织中的水平与其淋巴结是否发生转移具有一定关系, 对食管癌患者的早期正确诊断, 治疗以及预后效果评估具有重要意义.

关键词: 淋巴结转移; 食管癌; VEGF; CD44v6; MMP-2

核心提要: 恶性肿瘤细胞在繁殖与扩散转移的过程中与体内的粘附因子水平, 基质降解酶含量以及血管通透能力等都有紧密的联系, 本研究对食管癌患者病变组织中的VEGF, CD44v6以及MMP-2的表达水平与淋巴结转移的关系进行了研究, 为食管癌患者的早期诊断提供指导.
引文著录: 张宏伟. 食管癌中淋巴结转移与VEGF, CD44v6, MMP-2水平变化的相关性. 世界华人消化杂志 2018; 26(15): 926-931
Correlation between lymph node metastasis and expression of VEGF, CD44v6, and MMP-2 in esophageal carcinoma
Hong-Wei Zhang
Hong-Wei Zhang, Department of Gastroenterology, the People's Hospital of Changxing County, Huzhou 313100, Zhejiang Province, China
Correspondence to: Hong-Wei Zhang, Associate Chief Physician, Department of Gastroenterology, the People's Hospital of Changxing County, 66 Taihu Middle Road, Huzhou 313100, Zhejiang Province, China. zhuhongwei3131@163.com
Received: March 16, 2018
Revised: April 18, 2018
Accepted: April 25, 2018
Published online: May 28, 2018

AIM

To analyze the relationship between lymph node metastasis and expression of vascular endothelial growth factor (VEGF), cell adhesion molecule v6 (CD44v6), and matrix metalloproteinase-2 (MMP-2) in esophageal cancer.

METHODS

One hundred and four patients with esophageal neoplasms diagnosed at the People's Hospital of Changxing County from March 2016 to September 2017 were included, including 83 cases with esophageal cancer and 21 with benign esophageal neoplasms. The expression of VEGF, CD44v6, and MMP-2 was detected and compared between the two groups, and their correlation with lymph node metastasis was analyzed.

RESULTS

In esophageal cancer, the positive rates of VEGF, CD44v6, and MMP-2 were 77.11%, 73.49%, and 59.04%, respectively; the corresponding rates in patients with benign diseases were 14.29%, 23.81%, and 14.29%. The positive rates of VEGF, CD44v6, and MMP-2 were significantly higher in the esophageal cancer group than in the benign group (P < 0.05). The positive rates of VEGF, CD44v6, and MMP-2 in esophageal cancer patients with lymph node metastasis were 85.48%, 82.26%, and 66.13%, respectively; the corresponding rates in patients without lymph node metastasis were 52.38%, 52.38%, and 38.10%. There was a significant difference in the above rates between esophageal cancer patients with and without lymph node metastasis (P < 0.05).

CONCLUSION

The expression of VEGF, CD44v6, and MMP-2 in esophageal cancer is related to lymph node metastasis, and they are important for early diagnosis, treatment, and prognosis evaluation of esophageal cancer.

Key Words: Lymph node metastasis; Esophageal cancer; Vascular endothelial growth factor; CD44v6; Matrix metalloproteinase-2
0 引言

食管癌病发前无任何明显症状, 因此通常食管癌经确诊后部分患者均为晚期, 严重影响了临床预后. 目前, 影响肿瘤发展和发生的情况较多, 具体影响机制尚未明确[1,2]. 肿瘤出现浸润以及淋巴结发生转移是恶性肿瘤治疗以及预后效果有直接关系的两个主要生物行为特征, 恶性肿瘤细胞在繁殖与扩散转移的过程中与体内的粘附因子水平, 基质降解酶含量以及血管通透能力等都有紧密的联系, 且已有研究表明恶性肿瘤病变组织中的的各项因子, 如血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF), 细胞粘附分子(cell adhesion molecule, CAM)变异体v6(CD44v6)及基质金属蛋白酶-2(Matrix metalloproteinase-2, MMP-2)的阳性表达情况与癌组织中淋巴结是否发生转移有一定的相关性[3-5]. 因此, 本文对浙江省长兴县人民医院治疗的83例食管癌患者病变组织中的VEGF, CD44v6以及MMP-2的表达水平与淋巴结转移的关系进行了研究, 为食管癌患者的早期诊断提供相应的指导和临床依据, 现报道如下.

1 材料和方法
1.1材料

2016-03/2017-09经浙江省长兴县人民医院确诊为食管癌且在浙江省长兴县人民医院治疗的患者纳入83例为食管癌组, 均行手术治疗, 术后病理均为腺癌, 同期经手术切除组织检查后为良性(食管纤维瘤或食管脂肪瘤)的患者纳入21例为良性组. 其中食管癌组男53例, 女30例, 年龄为41-71岁, 平均年龄(52.43岁±6.9岁. 纳入的患者中淋巴结发生转移的有62例, 未发生转移21例. 纳入患者行手术治疗前, 均未使用放化疗治疗.

1.2 方法

本研究兔抗VEGF[艾博抗(上海)贸易有限公司生产], 鼠抗CD44v6及MMP-2(美国的Chemicon公司生产), 免疫组化化学染色依据说明书严格操作, 首先将制作的切片标本进行脱蜡和水化处理, 然后使用浓度为3%的双氧水进行处理, 利用微波对抗原进行修复, 并滴加一定量抗体后, 利用DAB显色液进行显色. 实验中所使用的阳性对照标本为VEGF, CD44v6和MMP-2表达显示结果为阳性的食管癌组织, 所采用阴性对照标本为使用PBS缓冲液代替一抗染色标本.

1.3 观察指标

根据细胞染色的程度及阳性细胞的总数量来判定实验结果, 根据细胞着色程度进行评分[6], 如细胞未出现显色情况则记录为0分, 细胞染色显示为黄色1分, 细胞染色后显示为棕黄色2分, 如细胞染色后出现了 = 明显的棕褐色时为3分; 观察VEGF, CD44v6及MMP-2阳性细胞数目在同一类细胞总数目中所占的比例对其评分: 其中阳性细胞数目所占比例未超过5%时为0分, 未超过25%为1分, 尚未超过50%为3分, 超过75%后为4分. 将两种评分的分数进行相加, 结果在3分以上判定为阳性, 结果为3分或以下时为阴性.

统计学处理 采用数据处理的软件SPSS18.处理数据, 采计数资料采用频数和频率的方式表示, 并分别进行t, χ2方法检验, P<0.05为差异具有统计学意义.

2 结果
2.1 VEGF, CD44v6以及MMP-2在不同食管组织中的阳性表达率比较

图1中显示VEGF和MMP-2的阳性表达大都发生于病变细胞的胞浆中, 而CD44v6的阳性表达则大都发生于病变细胞的胞膜中. 从表1中可看出VEGF, CD44v6及MMP-2在食管癌患者病变组织标本中的阳性表达率分别为77.11%, 73.49%, 59.04%, 而良性食管组织标本中的阳性表达率分别为14.29%, 23.81%, 14.29%, 三者在食管癌组病变组织标本中的阳性表达情况显著高于良性组, 其比较差异有显著性(P<0.05).

表1 VEGF, CD44v6及MMP-2在不同食管组织标本中的阳性检出情况比较.
分组nVEGF
阳性率 (%)CD44v6
阳性率 (%)MMP-2
阳性率 (%)
阳性患者数量阳性患者数量阳性患者数量
良性组21314.29523.81314.29
食管癌组836477.116173.494959.04
χ26.3567.5969.369
P< 0.05< 0.05< 0.05
VEGF: 血管内皮生长因子; CD44v6: 细胞粘附分子变异体v6; MMP-2: 基质金属蛋白酶-2.
图1
图1 VEGF(A), CD44v6(B)及MMP-2(C)在食管癌患者的病变组织标本中染色显示图(×400).
2.2 病变组织标本中的淋巴结转移情况及其与VEGF, CD44v6, MMP-2水平的关系研究

由表2可看出, VEGF, CD44v6及MMP-2在发生了淋巴结转移的食管癌患者中的阳性率依次为85.48%, 82.26%, 66.13%, 未发生淋巴结转移的患者粘膜组织中的阳性率依次为52.38%, 52.38%以及38.10%, 发生淋巴结转移的食管癌患者病变组织标本中三者的阳性表达率显著高于未发生转移组织, 差异具有统计学意义(P<0.05).

表2 淋巴结转移和未发生转移与VEGF, CD44v6, MMP-2水平的相关性研究 n (%).
不同表达情况n淋巴结发生转移 (62)未发生转移 (21)χ2P
VEGF(+)6453 (85.48)11 (52.38)9.624<0.05
CD44v6(+)6151 (82.26)10 (52.38)5.362<0.05
MMP(+)4941 (66.13)8 (38.10)8.269<0.05
VEGF: 血管内皮生长因子; CD44v6: 细胞粘附分子变异体v6; MMP-2: 基质金属蛋白酶-2.
2.3 VEGF与CD44v6, MMP-2的相关性的分析

将VEGF与CD44v6进行spearman的关联性分析, r值为0.258, P值为0.004, 食管癌病变组织标本中VEGF的水平与CD44v6的水平呈现出了正相关的关系, 将VEGF与MMP-2的表达进行了Spearman的关联性分析, 其中r值为0.598, P值为0.002, 食管癌病变组织标本中VEGF的水平与MMP-2的水平也呈现出了正相关的关系.

3 讨论

恶性肿瘤病变的出现是一个极其复杂的过程, 其包括了肿瘤的形成, 繁殖, 扩散以及转移等, 这些过程大都会伴随着基因的突变, 血管的产生, 细胞的凋亡以及病灶的转移等. 因此, 在肿瘤出现过程中必定大量的蛋白类物质及细胞因子等参与到该过程中[7-9]. 其中VEGF, CD44v6及MMP-2的表达水平是目前在研究肿瘤的发生以及是否发生转移关注的重点[10-12].

本研究结果表明, VEGF, CD44v6和MMP-2在食管癌患者粘膜组织中的阳性表达率分别为77.11%, 73.49%和59.04%, 而良性组标本中的阳性表达率依次为14.29%, 23.81%, 14.29%, 三者在食管癌病变组织标本中的阳性表达率显著高于良性标本的表达率. 其中VEGF是最常见的并且具有较高特异性的一种血管通透性因子, 通常是在血管的通透能力提高后导致新血管的快速生长并产生腹水时产生的, VEGF在大肠癌, 乳腺癌以及其他恶性肿瘤中都具有很高的表达情况, 且表达与肿瘤是否发生侵袭性转移以及患者手术治疗后的预后效果都有着紧密的联系[13,14]. 目前, 已经有大量研究证实, VEGF的表达情况不仅可评价病变处血管上皮细胞的增殖, 转移及生长情况, 还可对病灶的生长速度及转移的方向进行评估[15-18]. 本研究结果表明, VEGF在淋巴结发生和没有发生转移的食管癌病变组织标本中的阳性率依次为85.48%以及52.38%, 证实食管癌患者病变粘膜组织VEGF的水平与淋巴结是否发生了转移是有一定关系的[19-21].

CD44v6是一种在肿瘤组织中大量存在的跨膜糖蛋白类物质, 它具有良好的分子粘附的作用, 能够在肿瘤细胞与周围的基质中存的各类结构性蛋白产生反应, 当CD44v6在体内的表达水平过量后会导致周围的基质发生构型上的改变, 进而导致肿瘤细胞的位置发生转移, 增加了肿瘤细胞生长和迁移[22-24]. 因此目前大部分研究认为CD44v6作为一种反应蛋白参与了病灶处细胞的生长以及迁移, 且研究已证实, CD44v6蛋白在大肠癌及胃癌患者的病变组织中均有较高的表达, 且与恶性肿瘤的浸润及转移都有密不可分的关系[25-27]. 本研究CD44v6在淋巴结发生和未发生转移的食管癌病变组织中的阳性表达率依次为82.26%, 52.38%, 两者的比较有明显差异(P<0.05), 证实食管癌患者病变粘膜组织中CD44v6表达与淋 巴结是否发生转移是由一定关系的, 这一结果与目前已有的研究结果一致.

MMP-2是一种未被糖化的明胶酶,作为一种关键未参与肿瘤细胞外基质和基底膜中存在的Ⅳ型胶原的降解过程[28,29] 从而对细胞外基质造成了损伤, 在一定程度上加快了恶性肿瘤细胞向其它组织的侵润和扩散. 由于其在Ⅳ型胶原的降解过程中的特异性, MMP-2已经成为了评价肿瘤侵袭程度及是否转移主要的一种基质金属蛋白酶指标. 研究已发现, MMP-2在消化道肿瘤, 泌尿系统中流以及乳腺癌中具有较高的表达, 并且与病灶的转移, 浸润有密切的关系[30-32]. 本研究MMP-2在淋巴结发生和未发生转移的食管癌病变组织标本中的阳性表达率依次为66.13%, 38.10%, 证实食管癌患者病变组织中MMP-2的表达也与淋巴结是否发生转移是由一定关系, 认为如食管癌组织中的MMP-2的分泌量越多, 那肿瘤细胞及淋巴结的转移发生率会逐渐升高[33].

研究表明, VEGF, CD44v6与MMP-2对血管的形成, 病灶生长, 迁移等不良的生物学行为起到了一定的促进作用[34]. 结果显示, VEGF, CD44v6, MMP-2均在食管癌患者癌变组织中有相对较高的表达水平, 且与肿瘤中的淋巴结是否发生了转移有一定关系. 本文进一步对三者之间进行了研究, 发现食管癌病变组织标本中VEGF的水平与CD44v6, MMP-2的水平呈现正相关性, 这表明三者同时与淋巴结是否发生了转移具有相关性[14,15].

总之, EGF, CD44v6与MMP-2在食管癌患者癌变组织中的水平与其淋巴结是否发生转移具有一定的关系, 其对食管癌患者的早期正确诊断, 治疗以及预后效果评估中具有重要的意义.

文章亮点
实验背景

由于食管癌在病发前无明显症状, 因此食管癌通常经确诊后部分患者均为晚期, 严重影响了临床预后. 目前, 影响肿瘤发展和发生的因素较多, 具体机制尚未明确.

实验动机

本研究对我院食管癌患者病变组织中的血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF), 细胞粘附分子(cell adhesion molecule, CAM)变异体v6(CD44v6)及基质金属蛋白酶-2(matrix metalloproteinase-2, MMP-2)的表达水平与淋巴结转移的关系进行了研究, 为食管癌患者的早期诊断提供相应的指导和临床依据.

实验目标

食管癌患者病变组织中的VEGF, CD44v6以及MMP-2的表达水平与淋巴结转移是否相关, 能否为食管癌淋巴转移的诊断提供依据.

实验方法

通过对食管癌组织以及食管良性病变组织进行免疫组化染色, 比较各组间VEGF, CD44v6以及MMP-2的表达水平, 进行统计学分析.

实验结果

本篇论文的研究达到实验目标, VEGF, CD44v6, MMP-2均在食管癌患者癌变组织中有相对较高的表达水平, 且与肿瘤中的淋巴结是否发生了转移有一定关系, 其对食管癌患者的早期正确诊断, 治疗以及预后效果评估中具有重要的意义.

实验结论

EGF, CD44v6与MMP-2在食管癌患者癌变组织中的水平与其淋巴结是否发生转移具有一定的关系. EGF, CD44v6与MMP-2对食管癌患者的早期正确诊断, 治疗以及预后效果评估中具有重要的意义.

展望前景

本研究样本数较少, 实验方法单一. 研究EGF, CD44v6与MMP-2在食管癌淋巴结转移中的具体作用及相互关系. 通过设置抑制组观察下游指标变化情况, 在动物体内进行观察, 研究.

学科分类: 胃肠病学和肝病学

手稿来源地: 浙江省

同行评议报告分类

A级 (优秀): 0

B级 (非常好): 0

C级 (良好): C, C

D级 (一般): 0

E级 (差): E

编辑:崔丽君 电编:张砚梁

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