修回日期: 2018-05-07
接受日期: 2018-05-09
在线出版日期: 2018-05-18
恶性肿瘤已成为继心血管疾病外全球第二大死亡原因. 消化系统恶性肿瘤的发病率和死亡率在我国恶性肿瘤排名中均位居前列. 肿瘤的发生发展是一个多因素参与、多阶段的过程, 蛋白质的乙酰化和去乙酰化在肿瘤的发生发展中起着重要作用. 蛋白质的去乙酰化由组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylases, HDACs)调控. 目前共发现18个HDACs, 其中HDAC6是该家族中研究最广泛的一类亚型. HDAC6已被证实在多种肿瘤组织中呈高表达状态, 并与患者临床病理特征密切相关, HDAC6选择性抑制剂可抑制多种肿瘤细胞生长. 本文就HDAC6在消化系统原发恶性肿瘤中的作用及潜在应用价值进行作一述评.
核心提要: 随着肿瘤生物学研究的不断进展, 遗传学和表观遗传学改变引起癌基因活化和抑癌基因失活是肿瘤发生的核心生物学进程. 蛋白质去乙酰化修饰是表观遗传学改变中的重要方式, 可通过多种途径参与肿瘤的形成. 本文通过阐述组蛋白去乙酰化酶6在消化系统恶性肿瘤中的作用及其机制, 旨在为消化系统恶性肿瘤的防治提供新的靶点.
引文著录: 张诗岚, 李琛, 刘德良, 谭玉勇. HDAC6在消化系统原发恶性肿瘤中的研究进展. 世界华人消化杂志 2018; 26(14): 827-833
Revised: May 7, 2018
Accepted: May 9, 2018
Published online: May 18, 2018
Cancer has become the second leading cause of death around the world following cardiovascular disease. The morbidity and mortality of digestive system malignancies rank among the top in malignant tumors. Cancer occurrence and development are a multi-factor and multi-stage process. Acetylation and deacetylation play an important role in the development of cancer. Deacetylation of proteins is regulated by histone deacetylases (HDACs). A total of 18 human HDACs have been discovered, among which HDAC6 is the most widely studied. It has been demonstrated that HDAC6 is highly expressed in a variety of tumor tissues and associated with the clinicopathological characteristics of these tumors. What's more, HDAC6 selective inhibitors can inhibit the growth of many cancer cells. In the present review, we summarize the role of HDAC6 in primary digestive system malignancies.
- Citation: Zhang SL, Li C, Liu DL, Tan YY. Role of HDAC6 in primary digestive system malignancies. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2018; 26(14): 827-833
- URL: https://www.wjgnet.com/1009-3079/full/v26/i14/827.htm
- DOI: https://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v26.i14.827
2016年全球疾病负担报告显示, 恶性肿瘤已成为继心血管疾病外全球第二大死亡原因. 消化系统恶性肿瘤如肝癌、胃癌、食管癌、结直肠癌等常见恶性肿瘤, 每年全球新发病例约4100万, 死亡病例达300万. 消化系统恶性肿瘤多为上皮来源, 多经历"正常上皮－不典型增生－早期癌－进展期癌"这一经典变化过程, 在这一变化过程的不同阶段, 常伴随着不同的分子表达和信号通路的变化.
蛋白质翻译后修饰在肿瘤的发生发展中起着至关重要作用. 蛋白质乙酰化和去乙酰化是一种重要的翻译后修饰, 正常机体内其常处于动态平衡状态, 当其失衡时可通过多种途径参与肿瘤的发生发展. 蛋白质的去乙酰化由组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylases, HDACs)调控. 目前已发现的人类HDACs共有18个, 根据其与酵母去乙酰化酶的同源性, 可将其分为四个亚型(Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ), 其中Ⅱ型又分为Ⅱa和Ⅱb. HDAC6属于Ⅱb类HDACs, 与其他HDACs亚型不同的是, HDAC6主要位于细胞质, 且其N端含有两个酶催化区域(catalytic domain, CD)[1]. HDAC6在睾丸、肾脏、脑组织中表达量很高, 在脂肪组织中几乎不表达, 在胃肠道等组织中表达量中等[2]. 目前, 研究结果显示HDAC6在多种肿瘤组织(如大肠癌、胃癌、食管癌、肝癌、乳腺癌等)中呈高表达状态, 并与患者的临床病理特征密切相关, HDAC6选择性抑制剂可抑制多种肿瘤细胞生长. 本文就HDAC6在消化系统原发恶性肿瘤中的作用及其机制做一述评, 旨在为消化系统原发恶性肿瘤的防治提供新的靶点.
Ras信号通路在细胞增殖、信号传导、肿瘤细胞侵袭、转移等方面有至关重要的作用. 研究显示在多种恶性肿瘤中均存在Ras基因突变, 最常见的为胰腺癌(＞90%)、结肠癌(＞50%)和肺癌(＞30%). Ras系统被激活后, 可激活其下游的信号通路(如Ras/Raf/MAPK/ERK, PI3K/Akt等)发挥促瘤效应[3]. 有研究表明: 敲除HDAC6后磷酸化的Akt和ERK均表达下调, 且与野生型相比, 敲除HDAC6后活化的Ras蛋白表达减少, 提示HDAC6为激活Ras系统所必需的, 这也意味着HDAC6可通过激活Ras系统来发挥促瘤效应[4,5].
此外, 研究表明HDAC6可通过影响转化细胞的锚定非依赖增殖而增强转化细胞成瘤能力, 且这一肿瘤转化机制受Ras系统调控. HDAC6缺失的成纤维细胞对致癌性Ras依赖性转化表现出抗性, 且HDAC6有助于维持多种肿瘤细胞系(如乳腺癌细胞系MCF7和SKBR3细胞, 卵巢癌细胞系SKOV3细胞等)的转化表型, 促进肿瘤细胞生长. 与此同时, 在注射HDAC6 shRNA的重度免疫缺陷小鼠中, 其瘤体生长速度较对照组相比明显减慢[5]. 以上细胞及动物实验均证明了HDAC6在Ras致癌基因诱导的促瘤转化中具有关键作用.
细胞周期是细胞生命活动的基本过程, 细胞周期紊乱是肿瘤发生发展的重要机制, 而细胞周期相关蛋白是抗肿瘤药物的主要靶点之一[6]. 研究显示, 多种选择性HDAC6抑制剂如ACY241、Azaindolylsulfonamides、Ricolinostat等可通过抑制肿瘤细胞周期发挥抗肿瘤作用[7-9], 其机制主要是通过阻滞细胞周期G1-S期来实现的[10].
Survivin是凋亡抑制蛋白家族的成员, 其作用主要是通过直接抑制凋亡终末效应酶Caspase-3和Caspase-7的活性或与周期蛋白激酶CDK4、CDK2相互作用来阻断凋亡信号转导通路. 同时有研究表明: Survivin只表达于肿瘤及胚胎组织中, 且与肿瘤细胞的分化、增殖、浸润及转移密切相关[11]. 近期研究显示: HDAC6可以去乙酰化Survivin, 增加细胞质内Survivin水平, 继而通过抑制细胞凋亡来促进肿瘤生长[12]. 此外, HDAC6还可以通过去乙酰化Ku70, 并促进其与促凋亡蛋白BAX的结合, 从而抑制细胞凋亡, 促进肿瘤形成[13].
上皮间充质转化(epithelial-mesenchymal transition, EMT)是上皮来源的恶性肿瘤获得侵袭和转移能力的重要过程, 其主要特征包括细胞黏附分子如E-钙黏蛋白表达的减少、细胞角蛋白细胞骨架转化为波形蛋白为主及形态上具有间充质细胞的特征等. 机体内有多条信号通路参与了EMT的过程, 包括Wnt信号通路、整合素信号通路、TGF-β信号通路、NF-κB信号通路、酪氨酸激酶受体信号通路等, 其中TGF-β信号通路起主导作用[14]. 研究发现: HDAC6是TGF-β信号通路诱导EMT的关键分子, 可促进EMT的发生. 反之, 使用HDAC6 siRNA或者HDAC6抑制剂-曲古菌素A后可下调EMT相关蛋白分子表达, 从而抑制肿瘤细胞的侵袭和转移, 继而发挥抑瘤作用[15-17].
细胞毒性T细胞是一种特异的CD8+T细胞, 可分泌多种细胞因子, 对肿瘤细胞的抗原物质具有杀伤作用, 且与自然杀伤细胞构成机体抗肿瘤免疫的重要防线. Tsuji等[18]发现小鼠CD8+T细胞中HDAC6呈高表达, HDAC6特异性抑制ACY1215可抑制CD8+T细胞的活性和功能, 抑制初始CD8+T细胞向效应T细胞的转化, 加强乙酰化Hsp90与淋巴细胞特异性蛋白酪氨酸激酶的结合, 抑制其磷酸化, 最终导致MAPK信号通路功能失调, 从而失去抗肿瘤作用.
杨晋等[19]首次使用免疫组化方法在食管鳞癌组织中检测了HDAC6蛋白的表达, 结果发现46例食管鳞癌患者中35例呈阳性表达(76.09%), 而相应的癌旁组织阳性表达率仅为8.69%(4/46), 提示HDAC6可能参与食管鳞癌的发生发展. 然而HDAC6阳性表达率与患者年龄、肿瘤大小、浸润程度、病理学分级和淋巴结转移无关. 而管克平[20]、张峰[21]、罗平[22]和任月霞[23]的研究均发现食管癌组织中HDAC6 mRNA和蛋白表达水平高于癌旁组织、正常黏膜和(或)不典型增生组织, 且HDAC6高表达与TNM分期、淋巴结转移呈正相关.
Li等[24]使用siRNA沉默食管鳞癌细胞系EC9706中HDAC6的表达, 发现沉默HDAC6可抑制EC9706细胞生长和迁移, 使其滞留在细胞周期的G0/G1期, 并发现沉默HDAC6后细胞周期关键因子p21和EMT关键蛋白E-钙黏蛋白的mRNA和蛋白水平均表达增加, 提示HDAC6可通过影响细胞周期和EMT过程参与食管癌发生发展.
李群等[25]和张文靖等[26]分别使用免疫组化方法检测了胃癌组织及胃正常组织中HDAC6的表达情况, 均发现HDAC6蛋白表达水平在胃癌组织中的阳性表达率均显著高于正常或黏膜慢性炎组织. 后者更进一步证明了HDAC6阳性表达率与肿瘤的浸润深度呈正相关, 有淋巴结转移者HDAC6蛋白表达水平显著高于无淋巴结转移者.
潘建华[27]的研究结果发现在幽门螺杆菌感染相关胃癌的各个阶段中(慢性炎症－肠上皮化生－不典型增生－胃癌), HDAC6的阳性表达率呈上升趋势, 提示HDAC6可能参与幽门螺杆菌(Helicobacter pylori, H. pylori)感染相关性胃癌的发生发展. 随后李文明等[28]亦发现胃癌组织中HDAC6蛋白阳性表达率高于正常及中－重度不典型增生组织, 且其阳性表达率与胃癌的浸润程度和淋巴结转移具有相关性.
李逸等[29]通过免疫组化、western blot和RT-PCR检测了82对配对胃癌、癌旁和正常组织中HDAC6蛋白和mRNA表达, 发现癌组织中HDAC6阳性表达率明显高于相应的癌旁和正常组织, 且与肿瘤的临床分期和淋巴结转移相关, 同时发现胃癌中HDAC6表达与高迁移率族蛋白2表达存在共存现象.
同期国外学者Park等[30]的研究发现: 与癌旁正常组织相比, HDAC6蛋白水平在胃癌组织中呈高表达, 且与永生化正常胃上皮细胞相比, 胃癌细胞中(MKN-1、MKN-45、AGS、SNU-620)HDAC6蛋白表达水平均明显升高. 该学者通过收集NCBI和GEO数据库中胃癌资料, 发现胃癌组织中HDAC6基因表达水平明显高于正常组织. 敲低HDAC6可抑制胃癌细胞的生长和增殖, 但对其细胞周期和凋亡无明显影响, 提示HDAC6可能通过其他信号通路调控胃癌细胞增殖. 随后的研究进一步表明: HDAC6可抑制EGFR的泛素化降解从而激活EGFR信号通路, 抑制Rabaptin-5介导的早期内体融合, 最终促进胃癌细胞的生长、增殖、侵袭.
与上述研究结果不同的是, He等[31]发现HDAC6在胃癌中的表达水平低于正常组织或癌前病变, 正常胃上皮细胞中HDAC6表达水平高于相应的胃癌细胞系(BGC823, MGC803, SGC7901, AGS, N87), 且HDAC6低表达与H. pylori感染和TNM分期相关, 并提示HDAC6低表达是胃癌患者预后不良的高危因素.
HDAC6在肝癌发病过程中发挥的具体作用尚存在一定争议. 李斌等[32]使用激光显微切割和PCR方法检测了48例肝癌及癌旁组织中HDAC6蛋白和mRNA的表达水平, 发现肝癌组织中HDAC6表达较癌旁组织升高, 且与肿瘤分级、有无包膜、甲胎蛋白的量及有无转移相关. Kanno等[33]得出了类似的研究结论并证明HDAC6的高表达与肿瘤临床分期、数量、血管转移、肝内转移呈正相关. 后续的细胞实验也证明了在HCC细胞系(HLF、Hep3B、PLC)中HDAC6表达高于正常肝细胞, 且敲低HDAC6后肝癌细胞系的增殖和侵袭迁移能力均减弱. Ding等[34]不仅得出了上述类似实验结果, 并在随后的研究中进一步证明了HDAC6可促进MDM2介导的p53的泛素化降解, 从而促进肝癌的发生发展.
与上述研究结果相反的是, Jung等[35]研究发现HDAC6 mRNA和蛋白水平在肝癌组织中表达明显低于肝脏不典型增生结节组织及正常肝组织, 且HDAC6低表达的肝癌患者的5年生存率、无病生存率和无复发生存率均低于HDAC6高表达的肝癌患者. 过表达HDAC6可激活JNK, 促进Beclin1介导的自噬, 促进Hep3B肝癌细胞的自噬, 最终抑制肝癌细胞的生长和增殖[36]. Lv等[37]研究发现与正常肝细胞系(LO2)相比, 所测6种肝癌细胞系(HepG2、BEL-7402、Huh7、LM3、Hep3B、PLC)中HDAC6表达量明显降低, 蛋白印迹和免疫组化实验均发现HDAC6在肝癌组织中表达量明显低于正常肝组织, 且HDAC6低表达是肝癌患者肝移植术后复发和预后不佳的高危因素. 敲低HDAC6可促进肝癌细胞增殖、迁移, 抑制其凋亡, 其机制之一则认为敲低HDAC6可上调肝癌细胞中HIF-1a和VEGFA的表达, 从而促进血管新生, 促进肝癌细胞发生发展.
Boonjaraspinyo等[38]收集了50例胆管癌及癌旁组织, 并使用RT-PCR检测癌及癌旁组织中HDAC6 mRNA的表达水平, 发现98%患者癌组织中HDAC6 mRNA水平表达下调, 且其下调程度与胆管癌分期相关. 但是, HDAC6 mRNA表达水平与患者病理类型、分化程度、远处转移及预后无明显相关性.
然而, Gradilone等[39]的研究发现: 虽然正常胆管上皮细胞(H69)和胆管癌细胞(Hucct-1 and KMCH)HDAC6 mRNA表达水平无明显差异, 但HDAC6蛋白表达水平在胆管癌组织中要明显高于正常胆管上皮组织. 进一步研究发现: HDAC6的表达水平可能与胆管上皮细胞原纤毛的缺失相关, 过表达HDAC6可减少纤毛数量表达, 促进胆管上皮细胞增殖, 促进其肿瘤表型转化. 而使用HDAC6 shRNA或HDAC6抑制剂曲古菌素A处理胆管上皮细胞后, 可使其原纤毛数量表达增加, 且原纤毛表达的增加能够抑制肿瘤相关信号通路的活化, 从而阻碍肿瘤细胞的增殖和侵袭.
Li等[40]使用免疫组化和RT-PCR技术, 发现胰腺癌中HDAC6蛋白和mRNA表达水平均高于相应正常组织和癌旁组织. 然而进一步的细胞增殖和细胞周期实验结果显示: 敲减HDAC6对PANC-1胰腺癌细胞的生长、增殖和细胞周期无明显影响, 但可延缓划痕试验中划痕闭合, 在使用HDAC6选择性抑制剂(tubacin)处理PANC-1胰腺癌细胞后可使细胞迁移数量减少, 而过表达HDAC6则促进划痕愈合, 增加迁移细胞数量, 这提示HDAC6能够通过影响胰腺癌细胞运动而促进胰腺癌细胞发展.
Kumagai等[41]率先研究了HDAC6抑制剂(SAHA)对胰腺癌细胞增殖的影响, 研究结果显示SAHA可抑制多种胰腺癌细胞(PANC-1, AsPC-1, BxPC-3, Capan-2, HPAC, HPAF-Ⅱ)的增殖, 且联合DNA甲基化酶抑制剂5-氮杂-2'-脱氧胞苷可增强SAHA的抗肿瘤增殖作用. PANC-1细胞经SAHA处理后, 细胞内p21、E-钙黏蛋白、RARα表达水平上调, 而c-myc、cyclin B1和cyclin D1的表达水平下调, 从而促进细胞凋亡、细胞周期阻滞、促进细胞分化, 最终抑制肿瘤细胞增殖. 随后多项研究证实多种HDAC6选择性抑制剂可抑制胰腺癌细胞的生长和增殖, 例如长链异羟肟酸类化合物7和9可抑制多种胰腺癌细胞的生长和增殖, 其中对Mia paca-2和Panc04.03细胞的抑制作用最为明显[42]; 异羟肟酸类化合物17b和23可抑制多种胰腺癌细胞(BxPC-3、HupT3、Mia paca-2、Panc04.03、SU86.86)的生长和增殖[43]; 在修饰三氮唑衍生物的CAP区域得到的一系列化合物中, 化合物6b可选择性抑制HDAC6, 且可抑制Mia paca-2细胞的增殖[44].
小肠恶性肿瘤仅占胃肠道全部恶性肿瘤的2%-3%. 宁静[45]使用免疫组化方法检测了46例小肠腺癌组织、5例小肠癌旁组织和5例小肠正常组织中HDAC6的表达情况, 发现小肠腺癌组织中 HDAC6 蛋白表达的阳性率显著高于癌旁组织及正常组织(71.74% vs 20% vs 20%, P<0.01), 提示HDAC6可能促进小肠癌的发生发展.
刘轩等[46]使用免疫组化方法检测了86例大肠癌及癌旁组织中HDAC6的表达, 发现癌组织中表达阳性率高于癌旁组织, 且TNM分期分期高、有淋巴结转移者HDAC6表达阳性率高, HDAC6阳性表达者5年生存率低于阴性表达者.
Gotze等[47]的研究结果表明: 敲低HDAC6可通过抑制Wnt信号通路从而发挥抗结肠癌作用. Ryu等[48]发现白桦提取物Aceroside Ⅷ, Paltyphyllone, or Centrolobol可通过促进Caspase介导的细胞凋亡, 且与HDAC6选择性抑制剂(A452)介导的抗结肠癌效应(HT-29)起协同作用. Fang等[49]对1例结肠癌肺转移的患者进行全外显子测序, 发现71个非同义序列, 其中HDAC6发生移码缺失, 并推测其可能通过磷脂酶C信号通路促进结肠癌转移. 随后的细胞实验和/或动物实验均证实多种HDAC6抑制剂能够抑制结肠癌细胞生长、增殖和侵袭, 如Azaindolylsulfonamides化合物12[7]、化合物23bb[50]、化合物6[51](详见表1).
| IC50 | 实验水平 | 实验对象 | 实验效应 | |
| 化合物12 | 5.2 nmol/L | 细胞、动物 | HCT116 | 抑制细胞生长、细胞周期阻滞、促进凋亡 |
| 化合物23bb | 17 nmol/L | 细胞、动物 | HCT116, HT29 | 抑制细胞生长 |
| 化合物6 | 12.4 nmol/L | 细胞、动物 | HCT116 | 抑制细胞生长、细胞周期阻滞、促进凋亡 |
HDAC6可通过激活Ras信号通路、影响细胞周期、抑制细胞凋亡、调节细胞免疫及促进癌细胞的侵袭、转移等多种方式促进肿瘤的发生发展, 且HDAC6选择性抑制剂可抑制多种肿瘤细胞生长. 目前, HDAC6选择性抑制剂在多发性骨髓瘤中已进行Ⅱ期临床试验, 并取得了满意的疗效. 既往研究提示HDAC6在多种消化系统原发恶性肿瘤呈高表达, 然而其具体机制尚未完全明确. 因此, 深入探讨HDAC6在消化系统原发恶性肿瘤发生发展中的作用, 可为探讨消化系统原发恶性肿瘤的发生机制提供新的思路, 并为HDAC6选择性抑制剂在消化系统原发恶性肿瘤治疗中的作用提供理论依据.
学科分类: 胃肠病学和肝病学
手稿来源地: 湖南省
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编辑:马亚娟 电编:张砚梁
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