修回日期: 2018-04-01
接受日期: 2018-04-04
在线出版日期: 2018-04-28
观察枯草杆菌二联活菌肠溶胶囊联合美沙拉嗪治疗溃疡性结肠炎的疗效及对血清相关因子的影响.
选取湖州市安吉县人民医院消化内科在2014-08/2016-11收治的溃疡性结肠炎患者86例, 按照随机数字表法分为观察组和对照组, 各43例, 对照组患者给予美沙拉嗪肠溶片口服治疗; 观察组在对照组基础上联用枯草杆菌二联活菌肠溶胶囊口服治疗; 连续治疗2 mo. 观察两组患者临床疗效、症状缓解时间、Rachmitewitz评分、Sutherland评分; 检测血清白介素-6(interleukin 6, IL-6)、IL-8、IL-10、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor α, TNF-α)炎症因子水平和丙二醛(malondialdehyde, MDA)、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase, SOD)、环氧合酶-2(cyclooxygenase-2, COX-2)、核因子-κB(nuclear factor-κB, NF-κB)水平, 随访6 mo, 记录两组患者复发情况.
观察组临床总有效率高于对照组(93.02% vs 76.74%), 差异具有统计学意义(Z = 4.440, P = 0.035); 观察组腹泻缓解时间、腹痛缓解时间、黏液脓血便缓解时间短于对照组, 差异显著(P<0.05); 治疗后两组患者Rachmitewitz、Sutherland评分与治疗前比较明显下降, 观察组评分低于对照组(P<0.05); 治疗后, 观察组IL-6、IL-8、TNF-α水平低于对照组, IL-10水平高于对照组, 差异显著(P<0.05); 治疗后观察组MDA、COX-2、NF-κB水平低于对照组, SOD水平高于对照组, 差异显著(P<0.05); 随访6 mo, 观察组复发率为11.63%, 对照组复发率为16.28%, 比较无统计学差异.
枯草杆菌二联活菌肠溶胶囊与美沙拉嗪联合治疗溃疡性结肠炎效果优于单一采用美沙拉嗪治疗, 能够促进患者临床症状缓解, 降低血清炎症因子水平, 改善机体氧化应激状态, 但对远期复发无明显影响.
核心提要: 肠道菌群紊乱在溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC)的发生发展中发挥着重要作用, 采用益生菌调节肠道菌群平衡在UC的治疗中得到了业内的广泛认可. 枯草杆菌二联活菌肠溶胶囊是一种含有枯草杆菌的生物制剂, 本研究旨在观察美常安联合美沙拉嗪治疗UC的临床效果, 为临床提供客观参考.
引文著录: 石晓红, 谈丰平, 江文华. 美常安联合美沙拉嗪在UC患者中的应用效果及其对患者SOD、MDA、白细胞介素和TNF-α的影响. 世界华人消化杂志 2018; 26(12): 748-754
Revised: April 1, 2018
Accepted: April 4, 2018
Published online: April 28, 2018
To observe the curative effect of Bacillus subtilis and Enterococcus faecium enteric-coated capsules and mesalazine in patients with ulcerative colitis and their impact on serum levels of interleukin (IL)-6, IL-8, IL-10, tumor necrosis factor α (TNF-α), malondialdehyde (MDA), superoxide dismutase (SOD), cyclooxygenase-2 (COX-2), and nuclear factor-κB (NF-κB).
Eighty-six patients with ulcerative colitis admitted to our hospital from August 2014 to November 2016 were selected and randomly divided into an observation group and a control group, with 43 cases in each group. Both groups were given mesalazine enteric-coated tablets, and the observation group was additionally given Bacillus subtilis and Enterococcus faecium enteric-coated capsules. After continuous treatment for 2 mo, the clinical curative effect, time to symptom relief, Rachmitewitz score, and Sutherland score were recorded. Serum levels of IL-6, IL-8, IL-10, TNF-α, MDA, SOD), COX-2, and NF-κB were measured. The patients were followed for 6 mo to record the recurrence.
The total effective rate in the observation group was 93.02%, which was significantly higher than that in the control group (76.74%; Z = 4.440, P = 0.035). The time to relief of symptoms such as diarrhea, abdominal pain, and mucus and blood in stool was significantly shorter in the observation group than in the control group (P < 0.05). After treatment, Rachmitewitz and Sutherland scores of both groups decreased significantly compared with those before treatment, and the scores of the observation group were significantly lower than those of the control group (P < 0.05). After treatment, the levels of IL-6, IL-8, and TNF-α in the observation group were significantly lower and that of IL-10 was significantly higher in the observation group than in the control group (P < 0.05). Moreover, the levels of MDA, COX-2, and NF-κB were significantly lower and that of SOD was significantly higher in the observation group than in the control group (P < 0.05). During a follow-up period of 6 months, the recurrence rate was lower in the observation group than in the control group (11.63% vs 16.28%).
Bacillus subtilis and Enterococcus faecium enteric-coated capsules combined with mesalazine is better than mesalazine alone in reducing clinical symptoms and improving serum levels of inflammatory cytokines and oxidative stress in patients with ulcerative colitis, with no significant effect on long-term recurrence.
- Citation: Shi XH, Tan FP, Jiang WH. Bacillus subtilis and Enterococcus faecium enteric-coated capsules combined with mesalazine for treatment of patients with ulcerative colitis: Efficacy and impact on serum levels of SOD, MDA, interleukins, and TNF-α. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2018; 26(12): 748-754
- URL: https://www.wjgnet.com/1009-3079/full/v26/i12/748.htm
- DOI: https://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v26.i12.748
溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC)是一种多发于乙状结肠和直肠的非特异慢性炎症性疾病. 近年来随着人们生活节奏的加快和生活方式的改变, UC的发病率逐年升高, 临床上多表现为黏液脓血便、腹痛、里急后重等, 严重影响患者的生活质量[1]. 目前UC的发病机制尚不明确, 遗传因素、免疫调节、肠道菌群紊乱、感染等因素均与UC的发病有关[2]. 临床上多采用生物免疫抑制剂、糖皮质激素等抗炎治疗. 近年来研究显示[3], 肠道菌群紊乱在UC的发生发展中发挥着重要作用, 采用益生菌调节肠道菌群平衡在UC的治疗中得到了业内的广泛认可. 美沙拉嗪作为治疗UC的首选抗炎药物, 对肠壁的炎症具有很好的疗效; 枯草杆菌二联活菌肠溶胶囊(商品名: 美常安)是一种含有枯草杆菌的生物制剂, 在肠道内科补充正常的生理菌群, 抑制肠道有害菌群的繁殖, 起到调节肠道菌群平衡的作用[4]. 本研究旨在观察美常安联合美沙拉嗪治疗UC的临床效果, 为临床提供客观参考, 报告如下:
选取我院消化内科在2014-08/2016-11收治的溃疡性结肠炎患者86例, 男31例, 女55例, 年龄30-63岁, 平均年龄47.2岁±5.8岁, 病程1-3年, 平均病程1.4年±0.7年; 纳入标准: 均符合中华医学会消化病学分会炎症性肠病协作组制定的《中国炎症性肠病诊断治疗规范的共识意见》中关于溃疡性结肠炎的诊断标准[5], 具有典型的临床表现(腹泻、黏液脓血便、里急后重等)和结肠镜表现(溃疡面呈连续、弥漫性分布); 患者同意本研究并签署知情同意书; 排除标准: 存在本研究使用药物禁忌症者; 治疗期间依从性差者; 其他原因不适合纳入本研究者. 本研究报批医院伦理委员会并获得批准. 按照随机数字表法将患者分为观察组和对照组, 各43例, 两组患者在性别、年龄、病程等基线资料方面比较差异无统计学意义, 具有可比性(表1).
| 分组 | 性别 (男/女) | 平均年龄 (岁) | 平均病程 (年) |
| 观察组 | 14/27 | 47.1 ± 4.9 | 1.3 ± 0.8 |
| 对照组 | 17/24 | 47.3 ± 6.2 | 1.4 ± 0.9 |
| χ2/t | 0.467 | 0.166 | 0.545 |
| P值 | 0.494 | 0.869 | 0.587 |
两组患者均给予一般对症治疗, 嘱患者多卧床休息, 避免摄入乳制品, 纠正患者水、电解质失衡状态. 对照组患者给予美沙拉嗪肠溶片(葵花药业, 国药准字: H19980148,规格: 0.25g/片), 口服, 1 g/次, 6 h/次; 观察组在对照组基础上联用枯草杆菌二联活菌肠溶胶囊(商品名: 美常安, 北京韩美药品有限公司, 国药准字: S20030087, 规格: 250 mg/粒), 500 mg, 口服, 3次/d; 两组患者连续用药2 mo.
(1)记录两组患者腹泻缓解时间、腹痛缓解时间、黏液脓血便缓解时间; (2)分别于治疗前、治疗结束后抽取患者静脉血5 mL, 离心静置后取上层血清, 采用ELISA法测定患者血清白介素-6(interleukin-6, IL-6)、IL-8、IL-10、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor α, TNF-α)水平; 检测患者血清丙二醛(malonaldehyde, MDA)、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase, SOD)、环氧合酶-2(cyclooxygenase-2, COX-2)及核转录因子-κB(nuclear transcription factor κB, NF-κB)水平; (3)采用Rachmitewitz与Sutherland评分系统分别对治疗前后患者的结肠镜检查情况、临床症状缓解情况进行评分; Rachmitewitz结肠镜评分标准为: 肠黏膜损伤(溃疡、渗出、糜烂等): 严重4分, 轻度2分, 无0分; 肠黏膜自发性出血倾向: 严重4分, 轻度2分, 无0分; 肠镜示颗粒状: 有2分, 无0分; 血管分布: 完全消失2分, 紊乱1分, 正常0分. Sutherland评分标准参照《亚太地区炎症性肠病处理共识意见》[6]进行.
根据中华中医药学会脾胃病分会制定的溃疡性结肠炎诊疗专家共识意见(2017)中关于疗效判定的标准[7], 分为三级评定制, 完全缓解: 腹痛、腹泻、黏液脓血便消失, 大便次数≤2次/d; 部分缓解: 腹痛、腹泻、黏液脓血便症状基本消失, 大便次数3-4次/d; 不缓解: 临床症状改善不明显, 仍具有明显的腹痛、腹泻、黏液脓血便症状, 大便次数>4次/d. 临床总有效率 = (完全缓解+部分缓解)/总例数×100%.
治疗结束后随访6 mo, 期间每隔3 mo行结肠镜检查1次, 观察两组患者复发情况.
统计学处理 采用SPSS21.0软件进行数据处理, 计量资料以mean±SD表示, 采用独立样本t检验; 计数资料以例/百分比表示, 采用卡方检验; 等级资料采用秩和检验; 检验水准设为0.05, P<0.05时差异具有统计学意义.
观察组临床总有效率为93.02%高于对照组76.74%, 差异具有统计学意义(Z = 4.440, P = 0.035), 见表2.
| 分组 | 完全缓解 | 部分缓解 | 不缓解 | 总有效率 |
| 观察组 | 15 (34.88) | 25 (58.14) | 3 (6.98) | 93.02 |
| 对照组 | 11 (25.58) | 22 (51.16) | 10 (23.26) | 76.74 |
| Z值 | 4.440 | |||
| P值 | 0.035 |
观察组腹泻缓解时间、腹痛缓解时间、黏液脓血便缓解时间短于对照组, 差异显著(P<0.05), 见表3.
| 分组 | 腹泻缓解时间 | 腹痛缓解时间 | 黏液脓血便缓解时间 |
| 观察组 | 2.32 ± 1.23 | 1.50 ± 0.48 | 2.57 ± 1.51 |
| 对照组 | 3.54 ± 2.10 | 2.24 ± 0.66 | 3.69 ± 1.14 |
| t值 | 3.287 | 5.946 | 3.882 |
| P值 | 0.001 | 0.000 | 0.000 |
治疗后两组患者Rachmitewitz、Sutherland评分与治疗前比较明显下降, 观察组评分低于对照组(P<0.05), 见表4.
治疗后, 观察组IL-6、IL-8、TNF-α水平低于对照组, IL-10水平高于对照组, 差异显著(P<0.05), 见表5; 治疗后观察组MDA、COX-2、NF-κB水平低于对照组, SOD水平高于对照组, 差异显著(P<0.05), 见表6.
| 时间点 | 分组 | IL-6 (ng/mL) | IL-8 (ng/mL) | IL-10 (ng/mL) | TNF-α (ng/mL) |
| 治疗前 | 观察组 | 185.48 ± 25.37 | 293.16 ± 25.12 | 21.76 ± 8.45 | 32.81 ± 5.43 |
| 对照组 | 184.42 ± 30.10 | 292.47 ± 27.91 | 22.17 ± 7.52 | 33.48 ± 5.19 | |
| t | 0.177 | 0.120 | 0.238 | 0.585 | |
| P | 0.860 | 0.904 | 0.813 | 0.560 | |
| 治疗后 | 观察组 | 93.70 ± 13.25a | 154.94 ± 31.83a | 67.64 ± 6.46a | 1.22 ± 0.20a |
| 对照组 | 141.44 ± 18.62a | 210.42 ± 35.27a | 45.81 ± 4.34a | 1.59 ± 0.18a | |
| t | 13.698 | 18.481 | 18.394 | 9.017 | |
| P | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.000 |
| 时间点 | 分组 | MDA (nmol/mL) | SOD (U/mL) | NF-κB (nmol/mL) | COX-2 (nmol/mL) |
| 治疗前 | 观察组 | 8.41 ± 1.37 | 1.13 ± 0.16 | 0.37 ± 0.09 | 0.42 ± 0.07 |
| 对照组 | 8.33 ± 1.46 | 1.14 ± 0.17 | 0.39 ± 0.10 | 0.43 ± 0.06 | |
| t | 0.262 | 0.281 | 0.945 | 0.711 | |
| P | 0.794 | 0.779 | 0.332 | 0.479 | |
| 治疗后 | 观察组 | 6.06 ± 0.84a | 1.78 ± 0.14a | 0.19 ± 0.04a | 0.19 ± 0.05a |
| 对照组 | 6.98 ± 0.78a | 1.39 ± 0.10a | 0.25 ± 0.06a | 0.23 ± 0.06a | |
| t | 5.263 | 14.865 | 5.456 | 3.358 | |
| P | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.001 |
随访6 mo, 观察组复发率为11.63%(5/43), 对照组复发率为16.28%(7/43), 比较无统计学差异.
引起UC的因素众多, 其中黏膜免疫受损是主要因素. 研究认为[8,9], UC发病人群不合理的生活方式导致肠道菌群失调, 降低了肠道微生物种类的复杂性, 一些非肠道菌群的细菌在肠道内定植, 诱发宿主肠道黏膜发生免疫反应, 导致炎症细胞聚集、炎症介质释放, 最终引发黏膜免疫损伤. 因此业内医生在治疗UC时主张在抗炎治疗的同时, 通过微生态制剂恢复肠道微生物生态平衡系统, 提高对外来病菌的抵抗力, 进而降低肠道黏膜的免疫损伤作用[10].
枯草杆菌二联活菌肠溶胶囊(商品名: 美常安)是近年来新研制的一种微生物制剂, 其主要成分为两种枯草杆菌活菌+屎肠球菌, 这两种细菌均为人体肠道内的正常菌群, 口服进入人体后可弥补肠道内正常菌群的不足, 对致病菌的大量繁殖起到抑制作用[11]. 美沙拉嗪作为治疗UC的首选药物, 其在体内经代谢产生的乙酰水杨酸可直达结肠, 抑制结肠黏膜产生前列腺素和白三烯, 阻断炎症进程, 特别是对于正处于活动期的UC效果更佳[12,13]. 本研究结果显示, 观察组临床总有效率明显高于对照组, 且临床症状缓解时间明显短于对照组(P<0.05); 分析认为: 枯草杆菌二联活菌肠溶胶囊与美沙拉嗪胶囊联合应用, 能够标本兼治. 枯草杆菌二联活菌肠溶胶囊通过降低肠道局部氧浓度和氧还原电位促进了肠道厌氧正常菌群繁殖, 抑制有害细菌, 抑制肠道黏膜细胞继续受到免疫损伤, 阻止肠道黏膜细胞分泌大量炎性液体; 美沙拉嗪可对已经形成的溃疡面的炎症起到很好的促恢复作用, 进而在最短时间内缓解患者临床症状.
Rachmitewitz与Sutherland两个评分系统是临床上评价结肠炎症最为常用的两项评分系统, 其中Rachmitewitz评分能够客观的反应肠道内结肠镜检查情况, Sutherland评分是对患者各项临床症状进行一个综合性的评价[14]. 本研究结果显示, 治疗后两组患者Rachmitewitz、Sutherland评分与治疗前比较明显下降, 观察组评分低于对照组(P<0.05), 说明二者联合应用效果更佳. 枯草杆菌二联活菌肠溶胶囊是益生菌, 在肠道内能够降低局部氧浓度, 抑制需氧菌生长, 而且还有较高的耐酸性和耐胆盐 , 增强了枯草杆菌二联活菌肠胶囊在消化系统的存活率 ,并使生物学效应得到充分发挥.
治疗UC的关键在于调节肠道正常菌群, 抑制异常的黏膜免疫反应, 尽快降低肠道黏膜因炎症损伤产生的炎症因子水平和氧化应激反应[15]. 研究显示[12], 细胞因子失衡是UC患者产生非特异性炎症的核心环节, 表现为抑炎因子分泌不足, 促炎因子水平升高; 人体内IL-10作为多功能的负性调节因子, 能够明显抑制巨噬细胞、中性粒细胞趋化作用, 被公认为抑炎因子; 有报道指出[16], 活动期UC患者体内IL-10水平较正常人群明显降低, 静置其IL-10可恢复至正常水平. IL-6是启动机体炎症反应的关键因子, 具有强烈的致炎作用, 肠道受到外来细菌感染时, IL-6可过度表达, 引起肠道内环境紊乱; IL-8在中性粒细胞介导的炎症反应中发挥决定性作用, 能够诱导中性粒细胞释放蛋白水解酶, 抑制细胞凋亡, 加重炎症反应; TNF-α也是一种常见的炎症细胞因子, 其在机体出现炎症反应和氧化应激反应时表达水平增高. 另外, 结肠黏膜的氧化应激反应也是导致黏膜损伤的一个重要因素, MDA、环氧合酶-2是重要的氧化应激因子; 超氧化物歧化酶则能够抑制机体氧化应激反应, 还原体内多余的氧自由基, 避免肠道黏膜受到氧自由基的攻击[17]. 国外研究表明[15], 溃疡性结肠炎患者结肠黏膜NF-κB水平与疾病严重程度呈正相关, 美常安与美沙拉嗪联合应用组NF-κB浓度下降更明显, 证实了结肠黏膜NF-κB在溃疡性结肠炎发病中的作用. 本研究结果显示, 治疗后, 观察组IL-6、IL-8、TNF-α水平低于对照组, IL-10水平高于对照组; 观察组MDA、COX-2、NF-κB水平低于对照组, SOD水平高于对照组, 差异显著(P<0.05); 国内有研究报道[18], COX-2通过在上皮细胞、炎症细胞中的表达, 与TNF-α一起共同促进UC的进展. 患者服用美沙拉嗪后能够快速进入血液, 通过肠系膜作用与炎症肠道黏膜, 抑制肥大细胞释放炎症因子, 抑制激活的白细胞产生炎症递质, 进而减轻炎症反应; 还可有效抑制细胞体内过氧化物酶的活性, 拮抗活性氧的生存. 枯草杆菌二联活菌肠溶胶囊能够降低局部氧浓度, 减少氧自由基产生, 降低氧还原电位.
从随访情况看, 二者联合应用对于UC的复发并无明显影响, 但国外有研究指出[19], 肠道正常菌群的建立能够有效减少UC的复发, 缓解患者临床症状. 分析可能与本研究例数较少, 随访时间较短所致.
总之, 枯草杆菌二联活菌肠溶胶囊与美沙拉嗪联合治疗溃疡性结肠炎效果优于单一采用美沙拉嗪治疗, 能够促进患者临床症状缓解, 降低血清炎症因子水平, 改善机体氧化应激状态, 但对远期复发无明显影响.
引起溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC)的因素众多, 其中黏膜免疫受损是主要因素. 研究认为, UC发病人群不合理的生活方式导致肠道菌群失调, 降低了肠道微生物种类的复杂性, 一些非肠道菌群的细菌在肠道内定植, 诱发宿主肠道黏膜发生免疫反应, 导致炎症细胞聚集、炎症介质释放, 最终引发黏膜免疫损伤. 因此业内医生在治疗UC时主张在抗炎治疗的同时, 通过微生态制剂恢复肠道微生物生态平衡系统, 提高对外来病菌的抵抗力, 进而降低肠道黏膜的免疫损伤作用.
肠道菌群紊乱在UC的发生发展中发挥着重要作用, 采用益生菌调节肠道菌群平衡在UC的治疗中得到了业内的广泛认可. 美沙拉嗪作为治疗UC的首选抗炎药物, 对肠壁的炎症具有很好的疗效; 枯草杆菌二联活菌肠溶胶囊是一种含有枯草杆菌的生物制剂, 在肠道内科补充正常的生理菌群, 抑制肠道有害菌群的繁殖, 起到调节肠道菌群平衡的作用. 本研究旨在观察美常安联合美沙拉嗪治疗UC的临床效果,
本研究通过观察美常安联合美沙拉嗪对溃疡性结肠炎患者的治疗效果及对氧化应激反应和炎症因子的影, 为临床治疗提供参考.
选取溃疡性结肠炎患者86例, 平均分为观察组和对照组, 对照组患者给予美沙拉嗪肠溶片口服治疗; 观察组在对照组基础上联用枯草杆菌二联活菌肠溶胶囊口服治疗; 连续治疗2 mo. 观察两组患者临床疗效、症状缓解时间、Rachmitewitz评分、Sutherland评分; 检测血清白介素-6、白介素-8、白介素-10、肿瘤坏死因子-α炎症因子水平和丙二醛、超氧化物歧化酶、环氧合酶-2、核转录因子-kB水平; 随访6 mo, 记录两组患者复发情况.
观察组总有效率由于对照组, 且临床症状缓解时间短于对照组, 症状和结肠镜评分明显高于对照组, 炎症因子水平和氧化应激反应明显由于对照组. 两者复发率比较无差异.
本研究对比研究了美常安联合美沙拉嗪与单纯应用美沙拉嗪治疗UC的疗效, 且重点研究了对炎症因子和机体氧化应激反应的影响, 得出了联合用药效果优于单一用药, 能够促进肠道正常菌群的建立, 且患者主观症状感受较佳.
本研究对比研究了美常安联合美沙拉嗪与单纯应用美沙拉嗪治疗UC的疗效, 得出了一定的结论, 但本研究样本量较小, 科学性有限, 且随访时间短, 后期仍需要大样本前瞻性随机对照研究进一步论证此结论.
学科分类: 胃肠病学和肝病学
手稿来源地: 浙江省
同行评议报告分类
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编辑:闫晋利 电编:张砚梁
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