修回日期: 2017-12-18
接受日期: 2017-12-19
在线出版日期: 2018-01-08
探讨麦滋林联合标准三联疗法治疗幽门螺杆菌(Helicobacter pylori, H. pylori)阳性消化性溃疡(peptic ulcer, PU)患儿的疗效及对血清胃蛋白酶原(pepsinogen, PG)、胃肠激素水平的影响.
入选144例H. pylori阳性PU患儿采用随机数字表法分为观察组与对照组, 每组72例. 对照组给予标准三联疗法(奥美拉唑+克拉霉素+阿莫西林)治疗, 观察组在对照组基础上加用麦滋林治疗. 比较两组临床疗效、H. pylori根除率及药物不良反应, 治疗前后检测血清PGⅠ、PGⅡ、胃泌素(gastrin, GAS)、生长抑素(somatostatin, SS)水平, 并与30例健康体检儿童(健康组)进行比较.
观察组治疗总有效率优于对照组(97.22% vs 84.72%), 组间比较差异有统计学意义(P<0.05). 与健康组比较, 两组治疗前血清PGⅠ、PGⅡ、SS均明显升高而SS明显降低(P<0.05). 与本组治疗前比较, 两组治疗后血清均明显升高, GAS均明显降低(P<0.05); 与对照组同期比较, 观察组治疗后血清PGⅠ、PGⅡ、SS明显升高, 而GAS均明显降低, 差异均有统计学意义(P<0.05). 观察组药物不良反应发生率为4.17%, 与对照组(6.94%)比较, 差异无统计学意义(P>0.05).
麦滋林联合标准三联疗法治疗H. pylori阳性PU患儿能够有效调节血清PG及胃肠激素水平, 提高临床疗效, 且药物不良反应少.
核心提要: 儿童因消化系统功能及免疫能力发育不全, 极易感染幽门螺杆菌而消化性溃疡. 新型胃黏膜保护剂麦滋林辅助治疗儿童消化性溃疡具有良好疗效, 但既往研究报道缺乏对其胃黏膜保护作用的研究.
引文著录: 王金珠, 贾彩华. 麦滋林联合标准三联疗法治疗儿童幽门螺杆菌阳性消化性溃疡的疗效及对血清胃蛋白酶原、胃肠激素的影响. 世界华人消化杂志 2018; 26(1): 41-46
Revised: December 18, 2017
Accepted: December 19, 2017
Published online: January 8, 2018
To evaluate the efficacy of marzulene-S combined with standard triple therapy in the treatment of children with Helicobacter pylori (H. pylori) positive peptic ulcer (PU), and to observe the effect on serum pepsinogen (PG) and gastrointestinal hormones.
A total of 144 children with H. pylori positive PU were randomly divided into either an observation group or a control group, with 72 cases in each group. Both groups were treated with standard triple therapy (omeprazole + clarithromycin + amoxicillin), and the observation group was additionally given marzulene-S. The clinical efficacy, eradication rate of H. pylori and adverse drug reaction rate were compared between the two groups. Serum levels of PG Ⅰ, PG Ⅱ, gastrin (GAS), and somatostatin (SS) were measured in all patients before and after treatment, and the results were compared with those of 30 healthy children who received physical examination at our hospital.
The total effective rate was significantly higher in the observation group than in the control group (97.22% vs 84.72%, P < 0.05). Compared with the healthy control group, serum levels of PG Ⅰ, PG Ⅱ, and SS were significantly higher, and that of SS was significantly lower in the two patient groups before treatment (P < 0.05). Serum levels of PG Ⅰ, PG Ⅱ, and SS significantly decreased, and that of SS significantly increased in the two patient groups after treatment compared with pretreatment levels (P < 0.05). Compared with the control group, serum levels of PG Ⅰ, PG Ⅱ, and SS were significantly lower, and that of SS was significantly higher in the observation group after treatment (P < 0.05). The incidence of adverse drug reactions was 4.17% in the observation group and 6.94% in the control group, which showed no statistical difference (P > 0.05).
Marzulene-S combined with standard triple therapy can regulate serum levels of PG and gastrointestinal hormones in children with H. pylori positive PU, improve the clinical curative effects, and has few adverse drug reactions.
- Citation: Wang JZ, Jia CH. Marzulene-S combined with standard triple therapy for treatment of children with Helicobacter pylori positive peptic ulcer: Efficacy and influence on serum pepsinogen and gastrointestinal hormones. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2018; 26(1): 41-46
- URL: https://www.wjgnet.com/1009-3079/full/v26/i1/41.htm
- DOI: https://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v26.i1.41
幽门螺杆菌(Helicobacter pylori, H. pylori)是一种微需氧革兰阴性菌, 感染部位主要见于消化道, 与多种消化道疾病的发生及发展密切相关[1]. 儿童时期由于各脏器系统功能尚未发育成熟, 机体免疫力和抵御病原菌侵袭能力较低, 极易感染H. pylori, 诱发消化性溃疡(peptic ulcer, PU)、胃炎等[2]. 目前, 临床治疗H. pylori阳性PU首推标准三联疗法, 且经诸多研究证实其疗效确切, 但容易导致细菌耐药及肠道菌群失调等, 对儿童H. pylori阳性PU的疗效有限, 且H. pylori根除率下降, 长期用药还可导致恶心、呕吐等不良反应[3]. 麦滋林(L-谷氨酰胺呱仑酸钠颗粒)是一种新型胃黏膜保护剂, 具有刺激胃黏膜上皮细胞增生及溃疡周围组织修复等作用. 目前, 麦滋林在儿童消化性疾病的治疗中逐步受到重视, 且已有研究显示其辅助治疗儿童PU具有良好疗效[4]. 但既往研究多集中于症状观察, 缺乏对其胃黏膜保护相关指标的观察. 本研究对H. pylori阳性PU患儿采用麦滋林联合标准三联疗法治疗, 观察了患儿的血清胃蛋白酶原(pepsinogen, PG)及胃肠激素水平变化, 为儿童H. pylori阳性PU的治疗提供参考依据.
选取2014-06/2017-06在天津市宁河区医院儿科接受治疗的H. pylori阳性PU患儿144例, 采用前瞻性随机数字表法将患儿分为观察组与对照组, 每组72例. 观察组中男性41例, 女性31例, 年龄6-14岁, 平均年龄8.14岁±1.67岁; 体质量14.3-55.6 kg, 平均体质量29.12 kg±4.27 kg; PU类型: 40例胃溃疡, 24例十二指肠溃疡, 8例复合性溃疡; 病程3 mo-3年, 平均病程1.42年±0.35年. 对照组中男性45例, 女性27例, 年龄6-14岁, 平均年龄8.43岁±1.82岁; 体质量14.2-54.9 kg, 平均体质量29.95 kg±4.43 kg; PU类型: 41例胃溃疡, 26例十二指肠溃疡, 5例复合性溃疡; 病程2 mo-3年, 平均病程1.27年±0.31年. 同期健康体检儿童在征得患儿及其家长知情同意, 且符合伦理要求的年龄、性别匹配儿童30名作为健康组, 其中男性17例, 女性13例, 年龄6-14岁, 平均年龄8.56岁±2.03岁; 体质量14.0-56.5 kg, 平均体质量31.02 kg±4.72 kg. 各组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05). 药物: 奥美拉唑肠溶片(江苏联环药业股份有限公司, 国药准字H10980267); 克拉霉素分散片(扬子江药业集团有限公司, 国药准字H19990376); 阿莫西林克拉维酸钾颗粒[葵花药业集团(衡水)得菲尔有限公司, 国药准字H20066275]; 麦滋林(L-谷氨酰胺呱仑酸钠颗粒, 日本寿制药株式会社, 注册证号H20091052).
1.2.1 纳入与排除标准: 纳入标准: (1)符合中华医学会儿科学分会感染消化学组[5]提出的PU诊断标准, 经胃镜检查确诊; (2)胃窦黏膜组织切片、快速尿素酶检查、碳13呼气试验(13C-UBT)或碳14呼气试验(14C-UBT)检查H. pylori呈阳性; (3)年龄6-14岁, 性别不限; (4)患儿家长自愿参与本研究并签署了知情同意书, 研究获得医院伦理委员会审批. 排除标准: (1)合并胃、十二指肠畸形或肿瘤、胰腺疾病、既往胃肠道手术史者; (2)入组前3 mo内接受PU相关治疗者; (3)合并严重心、脑、肝、肺、肾等脏器功能障碍或原发病者; (4)合并免疫系统疾病、凝血功能障碍者; (5)对本研究用药过敏或禁忌者.
1.2.2 治疗: 对照组患儿予以标准三联疗法进行H. pylori根除治疗, 即奥美拉唑肠溶片口服, 0.8-1.0 mg/(kg•次), 1次/d; 克拉霉素分散片口服, 15-20 mg/(kg•次), 2次/d; 阿莫西林克拉维酸钾颗粒口服, 20-30 mg/(kg•次), 2次/d. 观察组在对照组基础上加用麦滋林口服, 0.67 g/次, 2次/d, 疗程8 wk, 其余药物均用药2 wk.
1.2.3 观察指标: 治疗8 wk后, 复查胃镜观察溃疡愈合情况, 统计H. pylori根除率及治疗期间药物不良反应发生率. 治疗前及治疗8 wk后, 晨取空腹静脉血5 mL于凝血管中, 在室温下3000 r/min离心10 min, 留取血清置于-80 ℃冰箱中保存待测. 采用时间分辨荧光免疫分析法测定血清PGⅠ和PGⅡ水平, 试剂盒由无锡江原实业技贸公司提供; 采用放射免疫法测定血清胃泌素(gastrin, GAS)与生长抑素(somatostatin, SS)水平, 试剂盒由上海逸峰生物科技有限公司提供, 操作均严格按照试剂说明书执行.
1.2.4 疗效标准: 治疗8 wk后根据临床症状及胃镜复查情况进行疗效评价. 痊愈: 临床症状及体征完全消失, 胃镜复查显示黏膜充血、水肿、红晕、出血及萎缩等消失, 溃疡面愈合; 有效: 临床症状及体征大部分消失或明显减轻, 胃镜复查显示溃疡黏膜表现减轻, 溃疡面缩小≥50%; 无效: 临床症状及体征无明显改善甚至加重, 胃镜复查显示溃疡面缩小不足50%甚至扩大. 计算总有效率 = (痊愈+有效)/总例数×100%.
统计学处理 采用SPSS19.0版统计学软件进行数据分析, 计量资料以mean±SD表示, 组间比较均经独立样本t检验, 组内比较经配对t检验; 计数资料以频率或百分率(%)表示, 比较经χ2检验, 等级资料经Mann-whitney检验, P<0.05为差异有统计学意义.
观察组患儿的临床疗效明显优于对照组, 组间比较差异有统计学意义(Z = 9.002, P = 0.011<0.05, 表1).
| 分组 | 痊愈 | 有效 | 无效 | 总有效 |
| 观察组 | 53 (73.61) | 17 (23.61) | 2 (2.78) | 70 (97.22) |
| 对照组 | 39 (54.17) | 22 (30.56) | 11 (15.28) | 61 (84.72) |
观察组68例(94.44%)H. pylori根除, 对照组57例(79.17%)H. pylori根除, 观察组的H. pylori根除率显著高于对照组(χ2 = 7.336, P = 0.007<0.05).
治疗前, 两组患儿的血清PGⅠ、PGⅡ、GAS水平显著高于健康组, SS水平显著低于健康组(P<0.05), 而观察组与对照组间比较差异无统计学意义(P>0.05); 治疗后, 两组患儿的血清PGⅠ、PGⅡ、GAS均较治疗前明显降低, 且观察组显著低于对照组(P<0.05), 两组SS水平均显著升高, 且观察组显著高于对照组(P<0.05, 表2).
| 分组 | n | PGⅠ (μg/L) | PGⅡ (μg/L) | GAS (ng/L) | SS (ng/L) |
| 健康组 | 30 | 85.12 ± 15.48 | 7.01 ± 1.42 | 64.56 ± 15.34 | 56.19 ± 14.45 |
| 观察组 | 72 | ||||
| 治疗前 | 198.21 ± 34.18a | 15.32 ± 2.23a | 157.48 ± 30.31a | 25.46 ± 10.02a | |
| 治疗后 | 90.42 ± 12.45ce | 7.54 ± 1.02ce | 86.12 ± 19.23ce | 49.98 ± 12.11ce | |
| 对照组 | 72 | ||||
| 治疗前 | 196.82 ± 32.24a | 14.91 ± 2.15a | 154.73 ± 29.02a | 26.21 ± 9.94a | |
| 治疗后 | 117.79 ± 16.78c | 8.85 ± 1.56c | 120.02 ± 23.46c | 39.25 ± 11.09c |
治疗期间两组患儿均未出现心电图、肝肾功能及血尿常规异常, 少数患儿出现不良反应但程度均较轻, 未经特殊处理自行缓解. 观察组3例(4.17%)不良反应, 包括1例恶心, 1例腹泻, 1例食欲不振; 对照组5例(6.94%)不良反, 包括2例恶心, 1例腹泻, 1例腹痛, 1例食欲不振. 组间药物不良反应发生率比较差异无统计学意义(χ2 = 0.529, P = 0.467>0.05).
PU发生机制主要与遗传因素、环境因素、精神因素、胃黏膜防御能力降低、胃酸分泌过多及H. pylori感染有关, 其中, H. pylori感染是其主要原因. 病原学检查显示, 约87%的PU患者合并H. pylori感染, 而H. pylori感染可加速胃黏膜防御功能损伤及胃酸分泌, 进一步加重病情[6]. 因此, 对PU的治疗尤其是H. pylori阳性PU的治疗, 应采取根据H. pylori、抑制胃酸分泌与保护胃黏膜的治疗原则. 目前, 对于儿童PU上缺乏统一治疗标准, 多参照成人方案治疗, 标准三联疗法是目前国内外推荐的PU一线治疗方案, 即质子泵抑制剂(proton pump inhibitors, PPI)联合2种抗菌药物治疗, 疗程通常为7-14 d. 由于标准三联疗法具有细菌耐药风险, 其H. pylori根除率不断下降, 尤其是对H. pylori阳性儿童, 根除失败率可达30%-40%[7]. 因此, 寻找一种更为安全高效的方案治疗儿童UP具有重要的现实意义.
麦滋林是由洋甘菊提取水溶性奥磺酸钠与新鲜卷心菜汁提取L-谷氨酰胺(glutamine, GLN)组成, 其中, 水溶性奥磺酸钠可加速黏膜中前列腺素E2的合成与释放, 直接、有效抑制炎性细胞释放出组胺等物质, 改善胃黏膜血液循环, 还可抑制PG活性, 从而加速溃疡局部黏膜表皮细胞的新生以及肉芽组织的形成[8]. GLN能够促进溃疡面及周围组织修复再生, 促进黏蛋白、葡萄糖胺、氨基己糖等的合成并可增强其生物活性, 在削弱攻击因素的同时增强防御机制, 保护黏膜结构及功能的重建, 加速溃疡面的修复, 提高溃疡愈合质量[9]. 同时, GLN作为人体最丰富的氨基酸之一, 可作为高效能源底物参与三羧酸循环, 其含有的酰胺成分是所有细胞生物合成过程中的必须物质, 故补充GLN能够为消化系统提供营养支持, 更好地保护肠道屏障功能[10]. 两种活性成分通过不同的作用机制可加速溃疡愈合及黏膜结构、功能修复, 有效控制溃疡并抑制溃疡复发. 滕承志等[11]研究证实, 麦滋林佐治小儿PU能够增强患儿的免疫功能, 并调节肠道菌群平衡, 促进病情康复; 罗威耀等[12]研究亦显示, 麦滋林辅助治疗儿童PU能够提高临床疗效, 改善胃黏膜充血、水肿等症状. 本研究中, 观察组在标准三联疗法治疗的基础上加用麦滋林治疗, 结果显示, 观察组的治疗总有效率显著高于对照组(97.22% vs 84.72%, P<0.05), 且H. pylori根除率较对照组明显提高(94.44% vs 79.17%, P<0.05), 证实麦滋林辅助治疗儿童H. pylori阳性PU能够提高临床疗效及H. pylori根除率, 改善临床预后, 这与上述报道结论相符.
PU时由于胃黏膜主细胞以及壁细胞数量增加, 导致胃酸及PG分泌量增加, 且PG能够在胃酸作用下转化成为胃蛋白酶, 进一步损伤胃黏膜、增加胃黏膜通透性, 导致血清PG水平升高[13]. 还有研究显示, 血清PGⅠ和PGⅡ的检测对胃癌的诊断也具有重要辅助意义, 故血清PG水平检测能够反应胃黏膜形态及功能, 被誉为胃黏膜"血清学活检"指标[14]. PU患者常伴有不同程度的胃肠激素分泌异常, 可明显影响胃肠道、胰腺及胆道的分泌、运动与吸收功能[15]. GAS是由胃窦及十二指肠近端黏膜G细胞分泌的一种激素, 能够刺激胃壁细胞而分泌出胃酸, 进一步促进PG的分泌, 且可调节H. pylori感染而增加胃癌发生风险[16]. SS是主要由胃窦D细胞分泌的胃肠激素, 同时也是一种胃肠神经肽, 能够抑制GAS的分泌而降低胃壁细胞的敏感性, 抑制胃酸及PG的合成与释放, 增强黏膜抗损伤及抗应激能力, 被认为是一种胃肠道黏膜防御因子[17]. 马丽等[18]研究显示, PU患者的血清GAS较正常人明显升高, 而SS水平明显降低, 且H. pylori阳性患者的上述指标异常较H. pylori阴性患者更为明显, 证实H. pylori感染可导致GAS与SS分泌异常, 参与PU的发生及发展过程. 竺海东[19]研究亦显示, 血清PGⅠ和GAS水平升高与H. pylori相关性PU的发生密切相关. Iijima等[20]认为, PG水平与胃酸分泌能力正相关, PG水平越高则提示胃酸分泌旺盛, 而胃酸分泌过多是PU发生的重要因素之一, 侧面证实PG表达升高可能参与了PU的发生及发展过程. 本研究中, H. pylori阳性PU患儿的血清PGⅠ、PGⅡ及GAS水平均较健康组明显升高, 而血清SS水平明显降低, 证实H. pylori阳性PU患儿存在明显的胃肠激素分泌异常、胃肠黏膜功能损伤及胃肠运动障碍. 经治疗后, 两组血清PGⅠ、PGⅡ和GAS水平均明显降低而SS水平明显升高, 且观察组的改善幅度显著优于对照组(P<0.05). 说明麦滋林对H. pylori阳性PU患儿的PG及胃肠激素合成、分泌具有明显调节作用, 更有利于胃肠黏膜功能修复及胃肠功能康复, 这可能也是观察组疗效优于对照组的重要原因. 此外, 治疗期间两组仅少数患儿出现轻度恶心、呕吐、食欲不振等不良反应, 均未见其他严重不良反应, 组间不良反应率未见明显差异, 用药安全性较好.
总之, 麦滋林联合标准三联疗法治疗H. pylori阳性PU能够改善临床症状, 提高临床疗效及H. pylori根除率, 且不良反应少, 用药安全性好, 其可能作用机制与下调血清PG、GAS水平及上调SS水平有关.
儿童消化性溃疡(peptic ulcer, PU)是儿童时期常见消化系统疾病, 多因幽门螺杆菌(Helicobacter pylori, H. pylori)感染诱发. 临床对H. pylori阳性PU的一线治疗方案为PPI联合2种抗生素的标准三联疗法, 但由于耐药菌株及患儿依从性等问题的存在, 导致H. pylori的根除率降低, 故近年来一些新的治疗方案逐渐应用于临床, 但疗效不一. 儿童H. pylori感染早期往往无明显症状, 而随着H. pylori在胃肠组织中定植、生长, 可导致胃肠道黏膜组织损伤而诱发一系列症状, 严重影响患儿生长发育. 对于这类患儿, 是否需要配合胃肠道黏膜保护药物治疗, 以及胃黏膜保护治疗的安全性及可能作用机制目前尚缺乏充分研究和循证医学证据. 本研究以此作为出发点, 探讨胃黏膜保护剂辅助标准三联疗法治疗儿童H. pylori阳性PU的安全性、有效性及作用机制对提高儿童PU治疗整体效果具有重要意义.
近年来, 尽管国内外对儿童PU的临床特点及规范化治疗、个性化治疗均作出了广泛研究, 但目前仍缺乏特效方案. 尤其是胃黏膜保护剂的应用效果及作用机制尚未纳入相关指南中, 如何合理选择药物及治疗方案, 确保儿童PU治疗效果及安全性, 最大限度地降低耐药并提高H. pylori根除率、保护胃黏膜, 是当前及今后临床研究的重点. 本研究主要针对儿童H. pylori阳性PU的治疗提出标准三联疗法联合新型胃黏膜保护剂麦滋林(L-谷氨酰胺呱仑酸钠颗粒)辅助治疗, 并观察了药物疗效、H. pylori根除率、安全性及可能作用机制, 为提高儿童PU治疗方案的选择及提高患儿的依从性、治疗有效性及安全性提供参考依据.
本研究前瞻性研究了儿童H. pylori阳性PU标准三联疗法中是否联用麦滋林的临床疗效、H. pylori根除率及对胃黏膜的保护作用进行观察分析, 为儿童H. pylori阳性PU的胃黏膜保护治疗提供实验依据.
本研究采取前瞻性、单盲、随机对照研究, 通过筛选筛选符合研究标准的对象, 排除用药禁忌、可能影响研究结果的病例, 尽量减少主观因素对研究结果的影响. 采用SPSS19.0统计学软件对研究数据进行统计分析, 确保数据的可信度与可靠性.
本研究采用随机对照研究, 证实麦滋林辅助标准三联疗法治疗儿童H. pylori阳性PU能够提高临床疗效及H. pylori根除率, 调节胃蛋白酶原(pepsinogen, PG)及胃肠激素表达而保护胃肠黏膜, 且并不增加不良反应, 用药安全有效.
本研究在综合国内外研究前沿的基础上, 针对儿童H. pylori阳性PU这一特殊人群开展分组研究, 通过临床实验设计、临床治疗与检验结合及统计学分析, 得出了具有临床治疗指导意义的研究结论, 疗效显著, 实验数据可靠. 在标准三联疗法治疗的基础上, 辅以新型胃黏膜保护药物麦滋林治疗, 有效提高了治疗效果, 并减少了传统三联疗法治疗中存在的H. pylori根除率低等问题. 尤其是针对儿童H. pylori感染后胃黏膜损伤提出保护治疗理念, 通过实验室检验血清PG及胃肠激素表达变化, 客观评价了麦滋林辅助治疗的胃黏膜保护作用及机制, 认为在儿童PU治疗中, 辅助应用胃黏膜保护制剂是安全可行且积极有效的, 具有较好的临床应用价值.
目前H. pylori的治疗方案较多, 但儿童可选抗生素有限, 且治疗难度较成人更高, 疗效影响因素更多, 仍缺乏适用于儿童H. pylori阳性PU的有效方案, 国内关于儿童H. pylori根除治疗的随机对照研究较多, 但多集中于临床症状的改善, 缺乏对胃黏膜保护治疗的研究观察. 本研究初步证实了麦滋林辅助标准三联疗法治疗儿童H. pylori阳性PU疗效确切、安全可行且可提高H. pylori根除率、保护胃黏膜功能. 但本研究病例样本较小, 且病例选择方面可能存在一定的偏倚, 且缺乏对患儿治疗依从性的客观考量, 未来还有待进一步大样本、随机、多中心研究观察麦滋林辅助标准三联疗法及其他治疗方案对儿童H. pylori阳性PU的治疗效果的影响.
手稿来源: 自由投稿
学科分类: 胃肠病学和肝病学
手稿来源地: 天津市
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编辑:闫晋利 电编:李瑞芳
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