临床实践 Open Access
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世界华人消化杂志. 2018-01-08; 26(1): 36-40
在线出版日期: 2018-01-08. doi: 10.11569/wcjd.v26.i1.36
阿德福韦酯联合拉米夫定对乙型肝炎肝硬化失代偿期抗病毒效应的疗效对比
柴健, 韦学明, 张洁
柴健, 张洁, 天津市海河医院药剂科 天津市 300350
柴健, 主管药师, 主要从事药物制剂及临床合理用药等方面的研究.
韦学明, 天津市人民医院药剂科 天津市 300121
ORCID number: 柴健 (0000-0003-2003-0146).
作者贡献分布: 课题设计、数据分析及论文写作由柴健完成; 研究过程由柴健、韦学明及张洁共同完成.
通讯作者: 张洁, 主任药师, 300350, 天津市津南区双港镇津沽路890号, 天津市海河医院药剂科. hhyyzj@126.com
收稿日期: 2017-09-08
修回日期: 2017-11-15
接受日期: 2017-12-03
在线出版日期: 2018-01-08

目的

对乙型肝炎肝硬化失代偿期患者不同治疗时期应用拉米夫定(lamivudine, LAM)与阿德福韦酯(adefovir dipivoxil, ADV)联合抗病毒治疗临床效果比较.

方法

选取乙型肝炎e抗原(hepatitis B e antigen, HBeAg)阳性乙型肝炎患者40例, 所有患者皆达到肝硬化失代偿期, 根据两种抗病毒药物联合时间不同而分为观察组和对照组. LAM初始联合ADV治疗方式的为观察组, 而LAM变异后联合ADV的为对照组. 两组患者疗程皆为48 wk. 分别对两组患者进行肝功能及肾功能检查以及血清HBV DNA定量测定, 检查时间分别为用药基线时间以及治疗4、12、24、48 wk后, 并对所有患者检查治疗情况进行Child-Pugh评分.

结果

在治疗4、12、24与48 wk时, 无论是观察组还是对照组, 谷丙转氨酶与总胆红素都要好于基线时水平, 统计结果显示P<0.05, 经过抗病毒治疗48 wk后, 观察组和对照组HBV DNA转阴率分别为90%(18/20)与40%(8/20), HBeAg与抗-HBe血清转换率分别为60%(12/20)与20%(4/20), 统计结果显示观察组患者所进行的为初始联合药物治疗, 在第48周时进行Child-Pugh评分较变异后联合组更优, 两组间差异有统计学意义(P<0.05).

结论

对乙型肝炎肝硬化失代偿期患者在治疗初始阶段应用ADV联合LAM治疗较变异后联合治疗无论在抗病毒方面还是在临床状况改善方面都明显优越.

关键词: 肝硬化; 乙型肝炎; 抗病毒药; 拉米夫定; 阿德福韦酯

核心提要: 本文主要报道了阿德福韦酯联合拉米夫定在乙型肝炎肝硬化失代偿期患者不同治疗时期的指标情况. 对乙型肝炎肝硬化失代偿期患者在治疗初始阶段应用拉米夫定联合阿德福韦酯治疗较变异后联合治疗无论在抗病毒方面还是在临床状况改善方面都明显优越.
引文著录: 柴健, 韦学明, 张洁. 阿德福韦酯联合拉米夫定对乙型肝炎肝硬化失代偿期抗病毒效应的疗效对比. 世界华人消化杂志 2018; 26(1): 36-40
Antiviral effect of initial combination therapy with adefovir dipivoxil and lamivudine vs adefovir dipivoxil added to ongoing lamivudine therapy after lamivudine resistance in patients with hepatitis B-related decompensated cirrhosis
Jian Chai, Xue-Ming Wei, Jie Zhang
Jian Chai, Jie Zhang, Department of Pharmacy, Tianjin Haihe Hospital, Tianjin 300350, China
Xue-Ming Wei, Department of Pharmacy, Tianjin People's Hospital, Tianjin 300121, China
Correspondence to: Jie Zhang, Chief Pharmacist, Department of Pharmacy, Tianjin Haihe Hospital, 890 Jingu Road, Shuanggang Town, Jinnan District, Tianjin 300350, China. hhyyzj@126.com
Received: September 8, 2017
Revised: November 15, 2017
Accepted: December 3, 2017
Published online: January 8, 2018

AIM

To compare the antiviral effect of initial combination therapy with adefovir dipivoxil (ADV) and lamivudine (LAM) vs ADV added to ongoing LAM therapy after LAM resistance in patients with hepatitis B-related decompensated cirrhosis.

METHODS

Forty patients with hepatitis B e antigen (HBeAg) positive hepatitis B and decompensated cirrhosis were divided into either an observation group or a control group. The observation group underwent initial combination therapy with ADV and LAM, and the control group was given ADV after LAM resistance. The treatment lasted for 48 wk. Liver function, renal function, serum HBV DNA at baseline, 4, 12, 24, and 48 wk during treatment, as well as Child-Pugh score were compared between the two groups.

RESULTS

Alanine transaminase and total bilirubin were significantly improved in both groups after treatment compared with baseline levels (P < 0.05). After 48 wk of treatment, HBV DNA negative seroconversion rates were 90% (18/20) and 40% (8/20) in the observation group and the control group, respectively. HBeAg/anti-HBe serum conversion rates were 60% (12/20) and 20% (4/20). The difference between the two groups was significant (P < 0.05). At the 48th week, Child-Pugh score was significantly better in the observation group than in the control group (P < 0.05).

CONCLUSION

For hepatitis B cirrhosis patients with decompensated cirrhosis, initial combination therapy with ADV and LAM is significantly better than ADV added to ongoing LAM therapy after LAM resistance.

Key Words: Liver cirrhosis; Hepatitis B; Antiviral drugs; Lamivudine; Adefovir dipivoxil
0 引言

乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)感染而引起的慢性乙型肝炎如果控制不佳最终有可能发展成为肝硬化失代偿期, 继续发展有可能发生肝功能衰竭, 甚至引起肝细胞癌. 对于此类患者进行肝移植手术效果欠佳. 用于治疗HBV的有效药物目前国家批准有核苷类药物, 但是临床治疗显示单一用药无法保证稳定的疗效[1]. 慢性乙型肝炎患者体内HBV往往在肝硬化失代偿期复制活跃, 抗病毒治疗如不及时必然使肝脏损害加重明显, 众多并发症明显影响患者生存质量, 甚至有发展到肝细胞癌的风险. 因而降低病死率, 改善患者病情提高生活质量首先需要清除体内HBV或是对病毒复制加以抑制. 应用苷(酸)类似物进行抗病毒治疗是目前常用方法, 这一类药物可单一应用也可根据情况进行联合治疗[2]. 我们应用拉米夫定(lamivudine, LAM)联合阿德福韦酯(adefovir dipivoxil, ADV)进行治疗, 报道如下.

1 材料和方法
1.1 材料

选取2015-01/2016-12在天津市海河医院就诊的确诊为乙型肝炎的患者(肝硬化失代偿期)40例. 将所有患者随机分为观察组(20例)和对照组(20例). 在观察组中, 男11例, 女9例, 年龄为33-64岁, 平均年龄41.2岁±2.1岁, 在对照组中, 男13例, 7例, 年龄为32-66岁, 平均年龄为42.4岁±2.9岁, 两组患者的性别、年龄、病程、体质量、尿素氮(blood urea nitrogen, BUN)、肌酐水平等方面差异无统计学意义(P>0.05), 具有可比性. 该实验获得了天津市海河医院伦理委员会的批准, 且所有患者签署了知情同意书. LAM: 葛兰素史克公司生产, 国药准字25010H380; ADV葛兰素史克公司生产, 国药准字H20050651.

1.2 方法

1.2.1 诊断、纳入与排除标准: 本试验的诊断标准依据文献[3]. 即, HBV DNA和HBeAg均为阳性. 纳入标准: (1)纳入的患者的指标与诊断标准相吻合; (2)所有患者均为自发自觉地参与试验, 并具有良好的沟通能力和理解能力, 能保持随访. 排除标准: (1)肝癌的患者; (2)患者既往曾经有过腹部手术; (3)患者在开始治疗前接受过其他干扰性治疗; (4)自发性腹膜炎或肝性脑病史; (5)有食管胃底静脉破裂出血者; (6)心、肺、肾等合并症; (7)进行过任何抗病毒治疗.

1.2.2 治疗: 依据现行的指南来对所有患者进行常规治疗. 观察组治疗初期应用LAM, 100 mg/d, 2 wk后加用ADV 10 mg/d, 疗程为1年. 对照组治疗初期应用LAM, 100 mg/d, 当基因检查发现YMDD变异时加用ADV 10 mg/d, 疗程为1年.

1.2.3 观察指标: 在治疗前以及治疗4、12、24、48 wk后, 检查肝肾功, 同时检测血清HBV DNA. 再次根据指标检测结果重新评定Child-Pugh评分. 在24、48 wk时进行HBV基因变异检测, 治疗48 wk时检测乙型肝炎5项.

统计学处理 所有数据应用SPSS16.0分析, 计量资料以mean±SD表示, 进行t检验, 计数资料采用Fisher's精确概率法, P<0.05为差异具有统计学意义.

2 结果
2.1 不同治疗时机血清学指标及病毒学指标对比

治疗4、12 wk后, 观察组和对照组均未发现血清HBV DNA转阴病例. 从24 wk起, 观察组患者有8例转阴(40%), 对照组有4例转阴(20%), 两组差异无统计学意义. 治疗48 wk后, 观察组患者有18例(90%)HBV DNA转阴, 12例(60%)发生HBeAg/抗-HBe血清转换. 对照组有8例(40%)HBV DNA转阴, 4例(20%)发生HBeAg/抗-HBe血清转换, 两组差异有统计学意义(P<0.05, 表1).

表1 两组乙型肝炎肝硬化失代偿期患者24和48 wk后HBV DNA转阴和HBeAg/抗-HBe血清转换 [n = 20, n (%)].
分组时间HBV DNA转阴HBeAg/抗-HBe血清转换
观察组治疗后24 wk8 (40)-
治疗后48 wk18 (90)a12 (60)a
对照组治疗后24 wk4 (20)-
治疗后48 wk8 (40)4 (20)
aP<0.05 vs 对照组. HBV: 乙型肝炎病毒; HBeAg: 乙型肝炎e抗原.
2.2 两组HBV DNA水平及改善肝功能情况对比

在所有治疗节点, 两组患者的HBV DNA水平、Child-Pugh评分以及肝功能的情况均明显改善, 与治疗前差异有统计学意义, 而治疗组和对照组在治疗后数据差异也有统计学意义(均P<0.05, 表2).

表2 两组患者治疗前后HCV DNA水平、肝功能改善及Child-Pugh评分的比较 (n = 20).
分组时间ALT (U/L)TBiL (μmol/L)Alc (g/L)Child-Pugh评分HCV DNA log10 (拷贝/mL)
观察组治疗前122.4 ± 25.248.1 ± 14.930.1 ± 3.011.0 ± 1.296.20 ± 1.02
治疗4 wk后111.9 ± 21.2a45.1 ± 15.1a30.0 ± 2.99.79 ± 2.55.20 ± 1.10
治疗12 wk后105.1 ± 17.9a40.9 ± 12.1a31.0 ± 1.9a10.3 ± 1.394.70 ± 1.47c
治疗24 wk后88.7 ± 17.9ac37.0 ± 10.1ac32.0 ± 2.0ac9.7 ± 1.109c3.73 ± 1.23c
治疗48 wk后48.1 ± 11.9ac30.0 ± 6.4ac35.2 ± 1.9ac7.4 ± 1.19ac3.32 ± 1.83c
对照组治疗前268.7 ± 43.071.0 ± 15.927.8 ± 1.4910.2 ± 1.36.43 ± 1.0
治疗4 wk后248.9 ± 31.9c67.0 ± 11.927.9 ± 2.49c10.79 ± 1.15.32 ± 4.01c
治疗12 wk后218.9 ± 36.160.0 ± 14.127.9 ± 2.010.2 ± 1.04.90 ± 1.30
治疗24 wk后177.1 ± 42.0c53.0 ± 14.1c29.1 ± 2.0c9.3 ± 1.2c4.40 ± 1.23c
治疗48 wk后106.3 ± 29.1c49.4 ± 18.2c31.2 ± 1.8c8.4 ± 1.2c3.79 ± 1.01c
aP<0.05 vs 对照组;
cP<0.05 vs 本组治疗前. HCV: 丙型肝炎病毒; ALT: 谷丙转氨酶; TBiL: 总胆红素.
2.3 不良反应

两组患者在治疗中和治疗后都没有出现严重的不良反应. 且没有患者出现不良反应导致的停药. 观察组共出现5例不良反应: 恶心1例, 腹泻2例, BUN升高2例; 对照组出现4例不良反应患者: 恶心1例, 腹泻1例, BUN升高2例. 且所有患者经简单处理后, 症状消失.

3 讨论

HBV持续复制是在很多乙型肝炎肝硬化失代偿期患者体内发现的现象. 在临床较为棘手. 为治疗HBV持续复制, 主流的治疗方法为常规应用保肝药物, 同时联合应用抗病毒疗法, 此法可有效延长患者存活时间, 提高存活率. 对于此类患者积极抗病毒治疗十分必要[4,5]. 研究[6-8]显示, LAM可以对乙型肝炎肝硬化失代偿期患者有良好的抗病毒效果, 但是该药物耐药率与使用时间呈正相关, 这就大大限制了LAM的临床使用率. LAM的耐药反应表现为: 肝炎加重, 肝功能失代偿[9-11]. 在对HBV ADV进行治疗时, 需要耐心等待一定的起效期, 为2-3 mo, LAM可以非常显著地抑制变异病毒株, 且降低HBV DNA变异率[12]. LAM和ADV两种药物具有互补性, 可以快速精准地抑制HBV DNA复制, 从而降低HBV DNA的耐药率, 此外, LAM和ADV两种药物联合应用还可以有效减少不良反应的发生[13,14]. 现阶段对于LAM的研究大多集中在病毒变异情况, 研究结果[15]表明, 如果联合应用ADV, 可以有效抑制病毒变异. 但相关研究较少.

本研究的主要研究内容为, ADV联合LAM在乙型肝炎肝硬化失代偿期患者不同治疗时期的指标情况. 治疗4、12 wk后, 观察组和对照组均未发现血清HBV DNA转阴病例. 从24 wk起, 观察组患者有8例转阴(40%), 对照组有4例(20%), 两组差异无统计学意义. 治疗48 wk后, 观察组患者有18例(90%)HBV DNA转阴, 12例(60%)发生HBeAg/抗-HBe血清转换. 对照组有8例(40%)HBV DNA转阴, 4例(20%)发生HBeAg/抗-HBe血清转换, 两组差异有统计学意义(P<0.05). 在所有治疗节点, 两组患者的HBV DNA水平、Child-Pugh评分以及肝功能的情况均明显改善, 与治疗前差异有统计学意义, 而治疗组和对照组在治疗后数据差异也有统计学意义.

由以上结果可以得出结论, 在治疗的早期应用ADV联合LAM可以有效治疗但是又无损于肾功能. 试验结果表明, 在变异后用药的效果比早期应用效果差. 在治疗的早期应用ADV联合LAM效果明显优于在变异后联合治疗, 值得临床推广.

文章亮点
背景资料

现阶段对于拉米夫定(lamivudine, LAM)的研究大多集中在病毒变异情况, 研究结果表明, 如果联合应用阿德福韦酯(adefovir dipivoxil, ADV), 可以有效抑制病毒变异.

研发前沿

慢性乙型肝炎患者体内乙型肝炎病毒往往在肝硬化失代偿期复制活跃, 抗病毒治疗如不及时必然使肝脏损害加重明显, 众多并发症明显影响患者生存质量, 甚至有发展到肝细胞癌的风险.

相关报道

现阶段对于LAM的研究大多集中在病毒变异情况, 研究结果表明, 如果联合应用ADV, 可以有效抑制病毒变异, 但相关研究较少.

应用要点

在治疗的早期应用ADV联合LAM效果明显优于在变异后联合治疗.

同行评价

本文语言流畅, 有一定的学术参考价值.

同行评议者

丁惠国, 教授, 首都医科大学附属北京佑安医院肝病消化科; 何松, 教授, 主任医师, 重庆医科大学; 梁国刚, 教授, 大连医科大学附属第一医院

手稿来源: 自由投稿

学科分类: 胃肠病学和肝病学

手稿来源地: 天津市

同行评议报告分类

A级 (优秀): 0

B级 (非常好): 0

C级 (良好): C, C

D级 (一般): D

E级 (差): 0

编辑:闫晋利 电编:李瑞芳

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