修回日期: 2017-01-13
接受日期: 2017-01-22
在线出版日期: 2017-03-08
竞争性内源RNA(competing endogenous RNA, ceRNA)是一种相互作用的RNA转录本, 通过竞争性结合并降低靶标微小RNA(microRNA, miRNA)的水平, 解除信使RNA(messenger RNA, mRNA)的抑制作用. miRNA、mRNA、长链非编码RNA、假基因、环形RNA之间形成了密不可分的网络, 通过这种复杂的网络互相调节各自的表达水平, 从而参与一系列的生物学行为, 包括肿瘤的发生. 肿瘤相关性ceRNA在消化系肿瘤的形成过程中发挥关键作用, 我们对消化系肿瘤相关性ceRNA做简要综述, 并简单分析其与靶标miRNA的相互作用, 为进一步理解ceRNA介导的肿瘤生成分子机制提供新思路.
核心提要: 大量研究表明竞争性内源RNA (competing endogenous RNA, ceRNA)参与消化系肿瘤的发生、发展, 对消化系肿瘤相关ceRNA的探讨将为消化系肿瘤的发生、发展机制提供诊治的新思路.
引文著录: 史燕妹, 牛义淳, 路明亮, 黄华, 常江, 和海玉. 竞争性内源RNA与消化系恶性肿瘤关联的研究进展. 世界华人消化杂志 2017; 25(7): 596-601
Revised: January 13, 2017
Accepted: January 22, 2017
Published online: March 8, 2017
Competing endogenous RNAs (ceRNAs) are RNA transcripts which can communicate with each other by sponging and decreasing target microRNAs (miRNAs) and thus de-repressing messenger RNAs (mRNAs). ceRNAs have crucial roles in oncogenic pathways involved in many types of gastrointestinal cancers by sponging miRNAs. Here, we review oncocer-related findings found up to now and analyze the cross-talk between ceRNAs and miRNAs, with an aim to give a novel perspective to the understanding of oncocer-mediated mechanisms in gastrointestinal cancers.
- Citation: Shi YM, Niu YC, Lu ML, Huang H, Chang J, He HY. Progress in research of competing endogenous RNAs related to gastrointestinal cancers. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2017; 25(7): 596-601
- URL: https://www.wjgnet.com/1009-3079/full/v25/i7/596.htm
- DOI: https://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v25.i7.596
2013年全国肿瘤登记中心调查数据显示, 目前我国癌症发病率排在前十名的是: 肺癌、胃癌、大肠癌、肝癌、食管癌、乳腺癌、胰腺癌、淋巴瘤、膀胱癌和甲状腺癌. 其中消化系恶性肿瘤占全部癌症发病率的43.3%. 消化系恶性肿瘤严重危害我国人民健康, 近年来对于消化系肿瘤的分子学和基因学的研究, 为其发生发展提供了重要依据.
近几年大量研究[1]发现人体表达许多竞争性结合微小RNA(microRNA, miRNA)的RNA转录产物, 包括长链非编码RNA(long non-coding RNA, lncRNA)和假基因、环形RNA(circular RNA, circRNA), 目前把这些RNA叫做竞争性内源RNA(competing endogenous RNA, ceRNA)[2], 又称miRNA"海绵", 这类内源性RNA具有某些miRNA结合位点, 他们可以通过这些miRNA结合位点竞争性结合相同的miRNA, 从而降低miRNA对靶基因的mRNA的抑制作用, 增加了靶基因的表达水平[3]. miRNA、mRNA、lncRNA、假基因、circRNA之间形成了密不可分的网络, 通过这种复杂的网络互相调节各自的表达水平, 从而参与一系列的生物学行为, 包括肿瘤的发生[4]. 这就是Salmena等[5]提出的ceRNA假说, 是"RNA-miRNA-RNA"作用模式, 是目前肿瘤研究的热点. 虽然目前绝大多数ceRNA的致病机制还未完全清楚阐述, 但大量研究[6-8]表明ceRNA参与消化系肿瘤的发生、发展, 对消化系肿瘤相关ceRNA的探讨将为消化系肿瘤的发生、发展机制提供诊治的新思路. 现就ceRNA与消化系肿瘤的研究进展作一综述.
miRNA是一种广泛存在的对基因具有微调作用的分子[9], 是一类非编码调控单链小分子RNA, 大约22 nt, 他通过与靶向RNA的3'端非翻译区(3' untranslated region, 3'UTR)端结合, 抑制靶向RNA的分裂与翻译, 因此调节细胞生长、分化、凋亡[10]. miRNA包含的miRNA反应元件(miRNA response element, MRE)被所有ceRNA分享, miRNA能调节不同MRE, 从而调控细胞mRNA的复制[11-13], 所以, miRNA在ceRNA中担任重要的角色.
目前, miRNA替代疗法已经成为肿瘤诊治研究的热点, 在动物实验中体内应用miRNA的方法已经得到有益的尝试, 而且有部分miRNA研究进入了临床试验阶段, 调控miRNA表达及活性的药物也得以发展. 总而言之, miRNA在肿瘤的诊治及判断预后等方面都有显著优势, 具有广阔的临床应用前景[14].
LncRNA是一类转录长度超过200个核苷酸的RNA, 通过与相应的调节因子如转录因子、染色质修复酶或DNA结合蛋白作用, 或者转录后通过组蛋白修饰或染色质折叠等方式使RNA结构稳定, 改变基因表达量, 从而调控生物过程, 如肿瘤发生、胚胎发育等[15]. 按照与与编码蛋白基因距离的关系可分为正义lncRNA、反义lncRNA、双向lncRNA、内含子lncRNA及基因间lncRNA[16]. 近几年, lncRNA在肿瘤领域研究成为一大热点.
假基因是一类具有与功能基因相似的序列, 但是由于突变等原因导致这些基因失去了原有的功能. 假基因有和编码基因类似或相同的转录及翻译调控原件, 这也使得假基因在很大程度上与编码基因产生竞争性的机制, 从而调控基因表达[17]. 由于假基因的3'UTR较编码基因相对保守且具有相似的miRNA结合位点, 因此他们会被相同的miRNA调控.
circRNA是由两个或以上并且来自蛋白质编码基因的外显子构成的环形RNA分子, 他通过竞争结合miRNA位点, 阻断对靶基因的抑制作用, 从而调靶基因的表达, 他扩充了ceRNA的调控功能[18-21]. 许多研究[22-24]提示cirRNA与许多疾病相关, 如直结肠癌、卵巢癌、特发性肺纤维化、糖尿病等.
目前应用RNA印迹法、荧光定量PCR等技术发现许多miRNA与胃癌细胞生长、转移、凋亡等相关[25,26], 其中表达上调的有miR-21、miR-130a、miR-373、miR-324-5p、miR-34a等; 表达下调的有miR-199a、miR-125a、miR-100、miR-203等[27-29]. 目前认为在胃癌细胞中miRNA表达上调, 类似"癌基因", 可以促进肿瘤的发展; 而表达下调的miRNA类似"抑癌基因", miRNA通过下调胃癌抑制因子及相关靶基因, 促进肿瘤细胞生长、转移, 抑制肿瘤细胞凋亡等, 从而参与胃癌的发生、转移[30]. 例如: miR-373在胃癌组织中表达上调, 可抑制TNFAIP1基因. miR-21表达上调可调控TMP1、PTEN和PECK等基因, 促进肿瘤细胞生长. miR-199a表达下调可抑制Smad4, 进而下调转化生长因子-β1介导的细胞周期阻滞和促凋亡效应, 抑制肿瘤细胞凋亡, 促进肿瘤细胞增殖[31].
幽门螺杆菌(Helicobacter pylori, H. pylori)是胃癌的一个危险因素. 研究[32]发现H. pylori感染后的胃组织中miR-21、miR-194、miR-155、miR-196表达上调, 而Let-7表达下调, 进而增加Ras的表达, 这些都参与胃癌的发生. 例如, miR-7的表达与炎症反应的程度呈负相关, 说明miR-7参与了炎症与癌症的发生. 在胃癌中, 通过激活巨噬细胞产生巨噬细胞源性因子, 造成miR-7的表达下降, 从而使miR-7失去抑癌作用[33]. 这样, 胃炎患者根除幽门螺杆菌前后对胃组织胃癌相关miRNA的监测, 对预测胃癌的发生有重要意义. 另外, 胃液中检测胃癌相关miRNA对胃癌的预测在研究中, 若成功应用于临床, 对于有癌前病变患者及胃癌术后患者监测胃癌的发生与复发意义重大.
lncRNA在胃癌发生发展机制中扮演了重要的角色. 研究[30,34]表明胃癌组织中发现88种lncRNA表达异常, 其中71种上调, 17种下调, 其中, H19、HOTAIR及CCAT1等lncRNA均在胃癌发生发展中起着重要作用. H19基因是最早发现的基因之一, 胃癌患者血浆中H19基因水平升高, 行胃癌根治术后患者血浆中H19基因水平降低, 提示H19基因对与胃癌的发生密切相关[35]. 胃癌组织中的lncRNA BC032469可以下调miR-1027-5p介导的hTERT, 影响肿瘤细胞凋亡. 在胃癌组织中的lncRNA FER1L4可下调miR-106a-5p介导的PTEN, 从而下调细胞转移及增殖[36]. 目前lncRNA在胃癌的发生、发展、侵袭、转移及预后均有异常表达, 但致病机制尚不清楚. 相信随着对lncRNA研究的深入, 会使lncRNA成为治疗胃癌新的生物靶点.
目前关于circRNA在胃癌中的研究较少. 研究提示hsa-cicr-002059的, 其在胃癌标本中的表达增高, 提示胃癌发生、发展与hs-cicr-002059密切相关[37]. 患者血浆中他的水平在术前术后存在差异, 其低水平与胃癌远处转移、TNM分期、性别、年龄明显相关[38,39]. 不断的研究将可能使他成为诊断胃癌的一种新型分子标志.
研究[40]发现IGF1R、ROCK2和RAP1B通过ceRNA与miRNA-139-5q结合发挥蛋白编码非依赖性致癌作用, 调节结直肠癌细胞的增殖与生长能力. 抑制转录因子Yin Yang1可以通过下调p53和Wnt通路, 降低结肠细胞活力和成瘤能力, 并且介导细胞G0/G1期的停滞及增加细胞早期凋亡. 另外miR-7通过抑制修复基因XRCC2, 降低结肠癌癌细胞的生长速录, 提高细胞凋亡率[41].
研究[42]表明PTEN表达与他的假基因PTENP1拷贝数有直接关系, PTENP1的转录活性可通过ceRNA功能调节PTEN的表达从而发挥抑癌基因的功能, 与结直肠癌的发生密切相关. 野生型细胞HCT116表达的结肠癌细胞中KRAS和PTEN及ZEB2和PTEN之间可通过ceRNA分子机制彼此相互作用产生相应生物学功能[43,44]. HCT116 中通过小干扰RNA下调SERINC1、VAPA或CNOT6L后能引起PTEN蛋白表达的显著降低; 在HTC116细胞中消除ceRNA时同样能诱导PTEN的极度下降[45]. 所以, 可以研究小干扰RNA在HTC116中下调PTEN蛋白表达, 从而影响结直肠癌的发生.
在肝癌细胞中发现linc-MD1下调miR-133的分子的表达水平, 进而调节MAML1的表达[46]. 研究显示蛋白聚糖的3'UTR ceRNA可靶向结合miR-133a、miR-199a、miR-144及miR-431, 并能与纤维连接蛋白和CD34发生交互作用, 增加纤维连接蛋白、CD34和蛋白聚糖的表达, 导致miRNA的功能变化, 最终引起肝癌的发生、发展. miR-7通过抑制磷脂酰肌醇肌酶催化亚单位D抑制肝癌的生长、侵袭和远处转移[47].
慢性丙型肝炎病毒(hepatitis C virus, HCV)感染是肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)的一个公认的风险因素. 烟草摄入可导致基因组稳定, 并增加丙肝病毒复制, 且是通过上调DDX3的表达并与miR-122竞争性结合, 从而加速肝miR-122的直接靶基因转录. 所以, 慢性HCV患者应戒烟, 降低肝癌发生率. 另外, 通过基因沉默或上调miR-122可干扰丙肝复制[48], 为治疗丙肝相关肝癌的药物研究提供了理论基础.
致癌基因HULC是原发性HCC中表达最多的分子, 是含有2个外显子的近500 nt组成的lncRNA, 作为一种ceRNA竞争性结合miR-372并降低靶基因PRKACB的活性, 继而诱导CREB的磷酸化, 实现特定功能. 肝癌细胞中lncRNA HULC可以下调miR-372分子的表达水平. HULC通过与miR-372相互作用激活CREB并增强自身活性, 最终形成一个自我放大调节回路.
目前对于竞争性内源性RNA与食管癌、胰腺癌关系的研究还微不足道[49], 无法在此阐述.
竞争性内源性RNA调控机制的异常可导致消化系恶性肿瘤的发生, 目前以ceRNA方式检测转录子上的MRE并识别相关miRNA的新技术已成为现实, 竞争性内源性RNA的研究扩展了对复杂的miRNA调控网络的进一步认识, 并为基于miRNA的肿瘤诊断和治疗带来新的策略.
感谢杨云生专家工作站的老师们从课题设计、研究技术等方面对我们科研发展的支持和帮助, 使得我们有能力能深入对消化系肿瘤分子学及基因学进行研究. 在此, 谨向杨云生专家工作站各位老师们致以衷心的感谢和崇高的敬意!
竞争性内源RNA(competing endogenous RNA, ceRNA)是一种相互作用的RNA转录本, 通过竞争性结合并降低靶标微小RNA(microRNA, miRNA)的水平, 解除信使RNA(messenger RNA, mRNA)的抑制作用. 肿瘤相关性ceRNA在消化系肿瘤的形成过程中发挥关键作用.
ceRNA通过调控靶基因影响消化系肿瘤的发生发展、转移等, 对消化系肿瘤相关性ceRNA的分析, 为进一步理解ceRNA介导的肿瘤生成分子机制提供新思路.
Salmena等提出的ceRNA假说, 是"RNA-miRNA-RNA"作用模式, 是目前肿瘤研究的热点. 虽然目前绝大多数ceRNA的致病机制还未完全清楚阐述, 但大量研究表明ceRNA参与肿瘤的发生、发展, 将为肿瘤的诊治提供新的研究方向.
目前以ceRNA方式检测转录子上的miRNA反应元件并识别相关miRNA的新技术已成为现实, 竞争性内源性RNA的研究扩展了对复杂的miRNA调控网络的进一步认识, 并为基于miRNA的肿瘤诊断和治疗带来新的策略.
miRNA替代疗法已经成为肿瘤诊治研究的热点, 在动物实验中体内应用miRNA的方法已经得到有益的尝试, 而且有部分miRNA研究进入了临床试验阶段, 调控miRNA表达及活性的药物也得以发展. 总而言之, ceRNA在消化系肿瘤的诊治及判断预后等方面都有显著优势, 具有广阔的临床应用前景.
竞争性内源RNA(ceRNA): 又称miRNA"海绵", 这类内源性RNA具有某些miRNA结合位点, 他们可以通过这些miRNA结合位点竞争性结合相同的miRNA, 从而降低miRNA对靶基因的mRNA的抑制作用, 增加了靶基因的表达水平.
本文内容较新颖, 扣题较紧密, 结构合理.
李忠武, 副教授, 副主任医师, 北京大学肿瘤医院病理科; 周春祥, 教授, 南京中医药大学基础医学院伤寒教研室
手稿来源: 自由投稿
学科分类: 胃肠病学和肝病学
手稿来源地: 云南省
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编辑:马亚娟 电编:李瑞芳
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