修回日期: 2017-11-07
接受日期: 2017-11-10
在线出版日期: 2017-12-18
肝星状细胞(hepatic stellate cells, HSCs)的活化被普遍认为是形成肝纤维化的中心环节. 各种因素可通过多种信号通路来调节HSCs的功能, 其中哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin, mTOR)信号通路是重要的一条通路. 因此, 深入研究mTOR信号通路与HSCs增殖、凋亡、自噬、衰老的关系, 可为临床上肝纤维化的治疗提供新的靶点及方法. 本文就mTOR信号通路与HSCs功能关系的研究进展作一综述.
核心提要: 肝星状细胞(hepatic stellate cells, HSCs)的活化被普遍认为是形成肝纤维化的中心环节. 各种因素可通过多种信号通路来调节HSCs的功能, 其中哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin, mTOR)信号通路是重要的一条通路, 本文就mTOR信号通路与HSCs功能关系的研究进展作一综述.
引文著录: 彭敏, 阳学风. mTOR信号通路与肝星状细胞功能的关系. 世界华人消化杂志 2017; 25(35): 3141-3148
Revised: November 7, 2017
Accepted: November 10, 2017
Published online: December 18, 2017
The activation of hepatic stellate cells (HSCs) is generally considered to be the central link in the formation of hepatic fibrosis. Various factors can regulate the function of HSCs through multiple signaling pathways, of which the mammalian target of rapamycin (mTOR) signaling pathway is especially important. Elucidating the relationship between the mTOR signaling pathway and the proliferation, apoptosis, autophagy, and senescence of HSCs can provide new therapeutic targets and methods for the clinical treatment of hepatic fibrosis. This paper discusses the relationship between the mTOR signaling pathway and the function of HSCs.
- Citation: Peng M, Yang XF. Relationship between mTOR signaling pathway and hepatic stellate cells function. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2017; 25(35): 3141-3148
- URL: https://www.wjgnet.com/1009-3079/full/v25/i35/3141.htm
- DOI: https://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v25.i35.3141
肝星状细胞(hepatic stellate cells, HSCs)的活化被普遍认为是形成肝纤维化的中心环节[1], 在肝纤维化的演变过程中扮演着重要角色. 有研究表明, 各种慢性刺激可通过多种信号通路来调节HSCs的功能, 其中哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin, mTOR)信号通路是重要的一条通路. 因此, 深入研究mTOR信号通路与HSCs增殖、凋亡、自噬、衰老的关系, 可为临床上治疗肝纤维化提供新的药物靶点.
mTOR作为一种丝氨酸/苏氨酸(Ser/Thr)蛋白激酶, 是磷脂酰肌醇-3-激酶-相关蛋白激酶(PIKK)家族的成员, 位于磷脂酰肌醇3激酶(phosphatidylinositol 3-kinase, PI3K)/蛋白激酶B(protein kinase B, Akt)信号通路的下游, 可受多种因素影响, 如生长因子、营养物质、能量状态、氧化应激等[2], 磷酸化其下游的靶蛋白, 调控基因转录和蛋白表达, 进而影响细胞生理活动[3]. mTOR分为两种不同的复合物形式: 对雷帕霉素敏感的mTORC1包括mTOR、Raptor(regulatory-associated protein of mTOR)、mLST8(mammalian lethal with sec-13 protein 8)、PRAS40(proline-rich Akt substrate of 40 kDa)和DEPTOR(DEP domain-containing mTOR-interacting protein); 和不敏感的mTORC2包括mTOR、Rictor(rapamycin insensitive companion of mTOR)、mSIN1(mammalian stress-activated protein kinase interacting protein 1)、Protor(protein observed with RICTOR)、mLST8和DEPTOR[4]. 前者主要调节细胞生长、增殖、凋亡、自噬、衰老和能量代谢, 后者主要与细胞骨架重组和细胞存活有关[5]. 故本文主要探讨的mTORC1对HSCs功能活动的影响.
mTOR汇聚了来自生长因子如胰岛素及胰岛素样生长因子1(insulin-like growth factor 1, IGF-1)、有丝分裂原、氨基酸、葡萄糖、氧化应激等信号刺激, 其信号通路较复杂, 大致分为PI3K/Akt依赖性和非依赖性两大途径.
1.1.1 PI3K/Akt依赖途径: 正常情况下, 细胞外的生长因子如胰岛素及IGF-1可通过跨膜的胰岛素受体酪氨酸激酶激活PI3K, 被激活的PI3K把磷脂酰肌醇2磷酸转化为磷脂酰肌醇3磷酸(phosphatidylinositol 3,4,5-trisphosphate, PIP3), 并在磷脂酰肌醇脂依赖性蛋白激酶1的作用下磷酸化Akt使其被激活. 活化的Akt使结节性硬化物2(tuberous sclerosis complex 2, TSC2)磷酸化, 从TSC1/TSC2复合物解聚出来, 使被TSC1/TSC2复合物抑制的Rheb(ras homolog enriched in brain)活性增强, 上调mTOR的活性. 抑癌基因PTEN(具有磷酸酶活性的张力蛋白同源基因)可以逆转PI3K所催化的反应, 使PIP3去磷酸化, 介导PI3K/Akt途径的负向调控作用[6].
1.1.2 PI3K/Akt非依赖性途径: 营养物质、能量状态、氧化应激等对mTOR的调节则主要通过PI3K/Akt非依赖性途径. 缺氧会影响线粒体呼吸链, 降低对葡萄糖的利用, 继而使胞内三磷酸腺苷(adenosine triphosphate, ATP)生成减少, AMP/ATP比值升高, 使AMP激活的蛋白激酶(AMP-activated prorein kinase, AMPK)被激活, 激活TSC1/TSC2复合物活性, 抑制其下游的Rheb, 进而抑制mTOR活性. AMPK亦可直接作用于mTOR抑制其活性[7]. 有研究[8]指出, 转化生长因子β激活激酶1(TGF-beta-activated kinase 1, TAK1)及受细胞质内Ca2+浓度升高调节的钙调素依赖性蛋白激酶激酶β也能激活AMPK, 进而序贯抑制mTOR活性.
细胞内氨基酸(如亮氨酸)浓度升高可激活Ras/丝裂原蛋白激酶的激酶/细胞外信号调节激酶(ERK)信号通路, ERK被激活后可通过抑制TSC1/TSC2复合物从而上调mTOR的活性[9], Ras也可以直接作用于mTOR中的raptor结构域, 使其被磷酸化, 从而活化mTOR的功能[10], 亮氨酸浓度降低则会抑制 mTOR活性[11]. 氨基酸也能使mTOR转移至溶酶体并使其活化[12], 这种激活作用依赖于RagGTP酶, Ragulator复合体和v-ATP酶(vacuolar H+-ATPase)[13]. 但不同氨基酸对mTOR的调控有差别, 亮氨酸通过活化RagGTP酶而上调mTOR, 但谷氨酰胺对mTOR的激活并不需要调节因子, 但需要v-ATP酶和Arf1 GTP酶起作用[14].
mTOR能磷酸化其下游的靶蛋白包括核糖体S6蛋白激酶(ribosomal protein S6 kinase, S6K, p70S6K)和真核启动因子4E结合蛋白1(eukaryotic translation initiation factor 4E-binding protein 1, 4EBP1), 他们可以调节下游蛋白质的翻译. mTOR磷酸化S6K及其激酶, 参与多种底物mRNA的成熟和蛋白翻译[15]. 与S6K不同, 4EBP1可与真核细胞翻译启动因子-4E(eukaryotic translation initiation factor 4E, eIF4E)相结合而抑制蛋白的翻译. 当mTOR磷酸化4EBP1后, 4EBP1从eIF4E中解离出来, 促进下游多种蛋白质的合成, 解除了对蛋白翻译的抑制作用, 从而促进更多细胞从G1期向S期的转变, 加快了细胞周期的进程[2,16].
除p70S6K和4E-BP1外, mTOR还可以作用于一些其他底物, 如mTOR可直接下调自噬作用相关激酶复合物ULK1/Atg13/FIP200的活性, 来负性调节自噬, 控制生长; mTOR可促使SREBP1/2从内质网向细胞核转移, 提高PPARγ表达及活性, 进一步调控与脂质代谢相关基因表达[17]; 生长因子受体结合蛋白10是胰岛素信号通路的负调控因子[18], 其胰岛素诱导的磷酸化级联反应也是mTOR依赖性的. 除此之外, mTOR还可以调节过氧化物酶体增殖物活化受体协同刺激因子-1α的活性及线粒体的功能[19].
通常肝脏受到损伤后会进行再生和自我修复, 当肝脏损伤和炎症长时间持续进展时, 肝脏不能正常再生并导致肝纤维化. 肝纤维化是各种慢性肝病进一步发展成为肝硬化所共有的病理改变和必经途径. HSCs是一种来源于肝脏的间质细胞, 主要位于肝内窦周Disse腔隙, 形态不规则, 占肝内细胞总数的5%-15%, 具有合成、分泌细胞外基质及产生胶原酶的功能[20], 在正常情况下的HSCs处于静止状态, 胞内富含维生素A和甘油三酯的脂滴, 在各种致病因素(包括炎症、肿瘤、氧化应激、毒物等)刺激下, HSCs增殖活化, 脂滴减少甚至消失, 其表型转化为肌纤维母细胞, 表达其活化标志蛋白α-平滑肌肌动蛋白(α-smooth muscle actin, α-SMA)并导致以Ⅰ型胶原为主的大量细胞外基质(extracellular matrix, ECM)沉积[21]. HSCs的活化被普遍认为是形成肝纤维化的中心环节[22]. Hernández-Gea等[23]发现细胞外基质的集聚导致疤痕组织进行性取代肝实质, 是肝纤维化形成的细胞学基础. 在各种因素作用下, 肝细胞、库普弗细胞(kupffer cell, KC)、内皮细胞以及星状细胞自身可产生多种细胞因子和活化产物等, 通过各种信号通路来调节HSCs的功能, 其中PI3K/Akt/mTOR是重要的一条通路. 故对mTOR信号通路与HSCs功能的研究, 可为临床上肝纤维化的治疗提供新的靶点及方法.
Lee等[22]研究表明HSCs的增殖活化在肝纤维化的发生发展中起着至关重要的作用. 因此, 研究HSCs增殖的机制对了解肝纤维化的形成具有重要意义.
近年来许多研究表明, PI3K/Akt通路在HSCs增殖、凋亡中扮演重要角色. 激活PI3K可以活化下游激酶Akt, 促进HSCs增殖、抑制HSCs凋亡. Xiao等[24]的研究数据揭示, 在HSCs增殖过程中PI3K/Akt信号通路占主导作用, GATA结合蛋白2伴侣蛋白(friend of GATA-2, FOG2)抑制PI3K/Akt活化, 而miRNA-200b(miR-200b)可引起FOG2的下调进而使Akt磷酸化从而活化PI3K/Akt信号通路, 增加基质金属蛋白酶2的表达, 显著促进人HSCs的增殖和迁移, 认为miR-200b可能是HSCs活化和肝纤维化进展的标志. 雷帕霉素处理HSCs可抑制p70S6K磷酸化, 并抑制Ⅰ型胶原、DNA合成以及干扰细胞周期进程[25]. Lee等[26]研究表明在体外实验中和CCL4诱导的肝纤维化模型中激活PI3K对HSCs的增殖发挥了重要作用. 李波等[27]通过将华支睾吸虫囊蚴经口灌胃感染C3H/HeN小鼠, 结果表明α-SMA、转化生长因子-β1(transforming growth factor-beta 1, TGF-β1)、p-PI3K、p-Akt和p-mTOR蛋白表达水平升高, 提示PI3K/Akt/mTOR信号通路可能参与肝纤维化的发生发生. Sancho-Bru等[28]将HSCs与Huh7细胞共培养, 发现Huh7细胞主要通过活化PI3K/Akt通路从而促进HSCs的增殖. 利用Ad-SMAdnPI3K转染HSCs, 培养72 h后发现细胞数量减少; 进一步研究[29]表明Ad-SMAdnPI3K转染的HSCs与对照组比较, 细胞周期蛋白D1表达明显降低. 雷帕霉素是PI3K/AKT/mTOR信号通路抑制剂, 抑制其激酶活性, 阻断其细胞通路, 抑制细胞分化和增殖[30]. KC为肝内的巨噬细胞, 雷帕霉素阻断KC的PI3K/AKT/mTOR信号通路, 减少细胞因子如肿瘤坏死因子-α、TGF-β1等释放, 抑制HSCs增殖活化[31]. 由此可见, mTOR信号通路对促进HSCs增殖发挥了重要作用.
细胞凋亡是一种程序性细胞死亡过程, 是机体清除衰老、损伤、畸变细胞的重要方式, 是由Kerr等[32]于1972年根据细胞形态学改变提出来的. 活化HSCs数量的增多是肝纤维化形成的中心环节, 凋亡则导致其数量减少. 因此, 通过诱导HSCs凋亡, 可减少活化HSCs的数量、抑制其分泌ECM或促进ECM降解, 可以达到缓解甚至逆转肝纤维化的目的[33].
Su等[34]用不同浓度的维生素C(vitamin C, VC)处理体外HSCs, 发现VC处理的HSCs凋亡增加, 随着VC浓度增加, 检测到细胞内c-myc、cyclin D1、mTOR mRNA下降幅度增大, 证明VC通过同时抑制c-myc/clinD1和mTOR通路促进HSCs凋亡. Wu等[35]指出肝纤维化的发展与活化HSCs中p-PI3K、p-Akt、p-mTOR和p-S6K的水平增加相关, 并通过后续实验发现葫芦素E通过激活AMPK、抑制mTOR信号通路诱导了活化HSCs凋亡, 缓解了硫代乙酰胺诱导的肝纤维化. Peng等[36]通过用丹参素作用于四氯化碳处理的小鼠后检测发现, 裂解半胱天冬酶3水平、TUNEL阳性HSCs数量明显增加, 活化HSCs的凋亡也显著增加, Akt、mTOR、p70S6K的磷酸化明显被抑制. 有利的证明了丹参素通过抑制mTOR通路促进HSCs凋亡. Hao等[37]用索拉非尼处理体外HSCs 24 h, 发现经索拉非尼处理的HSCs自噬及凋亡均增加, 并检测到p-Akt、p-mTOR、p-p70S6K水平下降, 证明索拉非尼通过抑制Akt/mTOR/p70S6K信号通路, 诱导了HSCs自噬性细胞死亡及凋亡. 综合相关研究结果证明, 通过抑制mTOR信号通路促进HSCs凋亡有利于缓解肝纤维化.
自噬(autophagy)是降解细胞内受损、老化的细胞器及错误折叠的大分子蛋白的一种细胞代谢过程. 与细胞的增殖、凋亡、衰老一样, 都在生物的生长发育过程中发挥重要的作用[38]. 自噬被称为Ⅱ型程序性细胞死亡, 全过程均在同一细胞内完成, 是真核细胞蛋白降解的重要途径. 细胞自噬的形成主要由特异的双层膜或多层膜结构包绕部分胞质和所需降解的细胞器及错误折叠的蛋白等形成自噬小体(autophagosome), 自噬小体再与溶酶体融合形成自噬溶酶体(autophagolysosome), 在溶酶体酸性蛋白酶的作用下进一步降解自噬体内容物[39], 其降解产物氨基酸、游离脂肪酸等可被重复利用, 从而实现细胞器更新和内环境稳态. 根据将细胞内底物输送至溶酶体腔的方式差异, 自噬可分为3种主要形式: 大自噬(macroautophagy)、分子伴侣介导的自噬和小自噬(microautophagy), 近期的研究又发现了一些细胞器特异性的自噬现象, 如线粒体自噬(mitophagy)、聚集体自噬(aggrephagy)等[40], 由于小自噬和分子伴侣介导的自噬过程与机制尚不完全明确, 故本文就大自噬进行探究.
在HSCs、且可能在其他发生纤维化的细胞中, 由自噬降解脂滴所提供的能量对推动细胞活化的代谢途径起着关键作用[41]. HSCs的活化与自噬相关. 抑制HSCs自噬导致了脂滴积聚并伴随总ATP水平的下降. 用etomoxir抑制脂肪酸氧化可以阻断HSCs活化, 这与抑制自噬的方式相似[42]. Thoen等[43]研究发现HSCs活化过程伴随着自噬被激活, 若下调自噬水平将显著抑制其活化, 下调HSCs的自噬水平可能减弱肝纤维化. Miyamae等[44]研究发现粉防己碱通过抑制HSCs自噬导致胞内脂滴的积累. Hernández-Gea等[23]研究证实HSCs内脂自噬是通过分解甘油三脂得到非酯化脂肪酸, 而该产物可进入线粒体, 以β氧化的方式生成ATP, 维持细胞内能量平衡并对HSCs活化输送能量.
研究发现PI3K/Akt/mTOR信号通路在自噬中发挥关键的调节作用. mTOR作为自噬启动阶段的关键调节因子, 抑制自噬的发生, 是自噬的负调控分子. 其中mTORC1是自噬过程的主要调节因子. 王冰莹等[45]研究发现使用TGF-β1诱导LX-2细胞48、72 h得出结论: TGF-β1刺激时间越长, HSCs活化的程度及自噬水平就越高, 而mTOR分子及其下游通路分子活性被抑制程度越高. Jin等[46]指出, 氧化应激状态下通过钙依赖性的AMPK-mTOR和PKCθ通路诱导的自噬可引起HSCs的活化.
另外一些研究表明, 抑制mTOR信号通路可明显减轻肝纤维化. Lee等[47]证明天然化合物可以通过抑制mTOR依赖性信号通路诱导自噬减轻肝纤维化. Yang等[48]研究指出咖啡酸苯乙酯可能是通过抑制Akt/mTOR信号通路诱导的HSCs自噬减轻肝纤维化. Hao等[37]研究证明索拉非尼通过抑制Akt/mTOR/p70S6K信号通路, 诱导了HSCs自噬性细胞死亡及凋亡. 下调mTOR信号通路从而促进自噬, 可以促进HSCs活化, 亦可使HSCs发生自噬性细胞死亡, 可能与HSCs不同状态及不同的药物作用等因素相关, 这需要进一步深入研究.
细胞衰老是指细胞出现不可逆转的生长停滞. 衰老细胞主要有以下4个特征: (1)细胞被永久地停滞在细胞周期G0或G1期, 但仍然具有代谢活性[49]; (2)细胞的一些结构与功能发生改变; (3)衰老的细胞不易发生凋亡; (4)与细胞衰老有关的分泌功能被改变. 与静止期细胞不同的是, 衰老细胞的生长停滞是永久的, 收到特定的生理刺激也不能进行细胞增殖. 因此, 衰老使细胞处于一种相对稳定的状态.
Krizhanovsky等[50]研究发现, 细胞衰老重要标志物细胞衰老相关β-半乳糖苷酶表达区域, α-SMA的表达下降, ECM沉积明显下降; 而在被敲除细胞衰老基因p53的实验性肝纤维化小鼠中, HSCs的衰老被阻滞, 肝纤维化水平明显升高; 活化HSCs的增殖通路(如AKT通路)的激活触发了细胞衰老的开始. 潘静[51]通过使用日本血吸虫可溶性虫卵抗原(soluble egg antigens, SEA)作用于体外培养的HSCs(LX-2细胞)检测SEA对LX-2细胞衰老的影响, 得出结论: SEA能诱导LX-2细胞衰老, SEA可能通过促进HSCs衰老从而抗肝纤维化. 减少活化的HSCs数目以及抑制其活性是逆转肝纤维化的重要途径. 他通过诱导活化HSCs衰老、促进活化HSCs凋亡[52]等方式实现.
目前, 许多调节性蛋白可以诱导细胞衰老, 其中肿瘤抑制通路p53通路以及Rb通路在诱导细胞衰老过程中起着非常重要的作用, 且大部分细胞衰老都是由这两个通路介导的. 近年来, mTOR及其相关信号通路在调控衰老中的作用逐渐被了解. 多种生物模型研究表明, 通过基因敲除、雷帕霉素处理或饮食限制等方法来抑制mTOR通路, 可延缓衰老、延长寿命[53]. 研究[54]发现, 敲除PTEN基因激活PI3K/Akt以及mTOR信号通路通过促进p53和p21的表达而诱导衰老. 在衰老小鼠造血干细胞中发现mTOR活化增加[55]. 用雷帕霉素处理线虫、果蝇和小鼠等可以显著延长其寿命[56]. 在小鼠模型中, 持续性激活Wnt信号通路可导致皮肤干细胞老化出现毛发脱落, 应用雷帕霉素抑制mTOR的激活可以显著缓解这种表型出现[57]. Nakano等[58]研究发现支链氨基酸通过mTOR信号通路上调p21蛋白增强了DNA损伤诱导的细胞衰老. 这些结果表明, 激活mTOR信号通路在引起细胞老化过程中起重要作用.
然而, 有些研究者认为mTOR是衰老的负调控因子, 这与它被广泛认可为负向调控组织老化相符[59], 此外, mTOR被P53抑制, P53促进细胞衰老. Bu等[60]研究发现联合使用雷帕霉素及5-氟尿嘧啶促进肝癌细胞凋亡和衰老. 因此, mTOR信号通路对细胞衰老的作用是存在争议的. 目前暂无关于mTOR信号通路与HSCs衰老的相关研究, 因此, 深入研究mTOR信号通路与HSCs衰老的关系, 将为研发新的治疗肝纤维化药物奠定理论和实验基础.
mTOR信号通路与HSCs增殖、自噬、凋亡都存在着联系, 并影响着HSCs的生物活动. 激活mTOR信号通路促进HSCs增殖、抑制HSCs凋亡、自噬, 但目前尚有很多问题待解决, 抑制mTOR通路从而促进自噬, 可以促进HSCs活化, 亦可使HSCs发生自噬性细胞死亡, 那么通过药物作用于mTOR通路来探究调控HSCs自噬与存活的关系有待更深入研究; 相关研究表明, mTOR信号通路对细胞衰老的作用尚有争议, 这可能与不同细胞、不同环境下对衰老的调节不同有关. 因此探究mTOR信号通路对HSCs衰老的影响需要进行进一步研究. 应用高选择性的作用于mTOR信号通路靶向药物抑制HSCs增殖、自噬, 促进HSCs凋亡、衰老将为治疗和逆转肝纤维化提供新途径.
目前肝纤维化的防治仍缺乏有效的药物治疗. 进一步研究和探讨哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin, mTOR)信号通路与肝星状细胞(hepatic stellate cells, HSCs)功能关系的研究进展并予以总结, 为治疗和逆转肝纤维化提供新的理论依据.
活化HSCs被普遍认为是肝纤维化形成的中心环节, mTOR信号通路参与调控细胞的功能, 但具体机制尚不十分明确, 目前mTOR信号通路与HSCs功能关系受到越来越多学者关注.
各种慢性刺激可通过多种信号通路来调节HSCs的功能, 其中mTOR信号通路是重要的一条通路.
本文对mTOR信号通路、mTOR信号通路与HSCs功能关系的近期研究进展进行了综述.
肝纤维化是慢性肝病发展为肝硬化的关键阶段, 应用高选择性的作用于mTOR信号通路靶向药物抑制HSCs增殖、自噬, 促进HSCs凋亡、衰老将为治疗和逆转肝纤维化提供新途径.
肝星状细胞(HSCs): 是ECM的主要来源, HSCs激活并转化为肌成纤维细胞样细胞, 各种致纤维化因素均把HSCs作为最终靶细胞. 正常情况下HSCs处于静止状态, 当肝脏受到炎症或机械刺激等损伤时, HSCs被激活, 其表型由静止型转变为激活型; 哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR): 是细胞生长和增殖的重要调节因子. 大量研究显示mTOR信号途径调控异常与细胞增殖密切相关.
本文全面综述了mTOR的上、下游信号通路、mTOR信号通路与HSCs(增殖、凋亡、自噬、衰老等)功能的关系. 对研究mTOR信号通路与肝星状细胞功能的关系具有一定的实验指导作用和价值.
陈卫刚, 教授, 主任医师, 新疆石河子市石河子大学医学院第一附属医院消化内科; 顾生旺, 主任医师, 解放军第八二医院感染内科; 夏金荣, 副教授, 主任医师, 东南大学附属中大医院消化内科; 张国, 主任医师, 广西壮族自治区人民医院消化内科; 张小晋, 主任医师, 北京积水潭医院消化内科
手稿来源: 自由投稿
学科分类: 胃肠病学和肝病学
手稿来源地: 湖南省
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编辑:马亚娟 电编:杜冉冉
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