文献综述 Open Access
Copyright ©The Author(s) 2017. Published by Baishideng Publishing Group Inc. All rights reserved.
世界华人消化杂志. 2017-12-08; 25(34): 3060-3068
在线出版日期: 2017-12-08. doi: 10.11569/wcjd.v25.i34.3060
自噬在肝缺血再灌注损伤中的研究进展
谷健, 王继亮
谷健, 王继亮, 华中科技大学同济医学院附属协和医院胃肠外科 湖北省武汉市 430022
ORCID number: 谷健 (0000-0002-5834-5867); 王继亮 (0000-0001-9755-586X).
谷健, 在读硕士, 主要从事肝缺血再灌注损伤的基础和靶向治疗方向的研究.
作者贡献分布: 本文综述由谷健完成; 王继亮审校.
基金项目: 国家自然科学基金资助项目, No. 81570568.
通讯作者: 王继亮, 教授, 副主任医师, 430022, 湖北省武汉市解放大道1277号, 华中科技大学同济医学院附属协和医院胃肠外科. jiliang_wang@hust.edu.cn
电话: 027-85351619
收稿日期: 2017-10-24
修回日期: 2017-11-13
接受日期: 2017-11-18
在线出版日期: 2017-12-08

肝缺血再灌注损伤(ischemia reperfusion injury, IRI)是包括肝叶切除术和肝移植术在内的外科手术过程中引起肝脏损伤的重要原因, 也是导致移植术后肝功能衰竭的主要潜在因素. 肝IRI的发生机制复杂而多样, 涉及众多环节. 自噬是一个进化上高度保守的过程, 可降解受损和功能障碍的细胞成分如线粒体与脂质等, 调节肝IRI时细胞的稳态和存活能力. 本文系统性介绍肝IRI的分子机制、自噬的功能以及以自噬作为靶点治疗肝IRI的前景.

关键词: 肝; 缺血再灌注损伤; 自噬; 线粒体; 脂质

核心提要: 肝缺血再灌注损伤(ischemia reperfusion injury, IRI)中自噬活性发生改变, 自噬通过清除受损线粒体和脂质, 减少活性氧自由基生成, 维持细胞膜系统稳定, 调节细胞抵抗应激的能力, 进而影响IRI的发生发展. 探究自噬在IRI中的作用有利于更加深入的理解IRI.
引文著录: 谷健, 王继亮. 自噬在肝缺血再灌注损伤中的研究进展. 世界华人消化杂志 2017; 25(34): 3060-3068
Role of autophagy in hepatic ischemia-reperfusion injury
Jian Gu, Ji-Liang Wang
Jian Gu, Ji-Liang Wang, Department of Gastrointestinal Surgery, Union Hospital Affiliated to Tongji Medical College, Huazhong University of Science and Technology, Wuhan 430022, Hubei Province, China
Supported by: National Natural Science Foundation of China, No. 81570568.
Correspondence to: Ji-Liang Wang, Professor, Associate Chief Physician, Department of Gastrointestinal Surgery, Union Hospital Affiliated to Tongji Medical College, Huazhong University of Science and Technology, Wuhan 430022, Hubei Province, China. jiliang_wang@hust.edu.cn
Received: October 24, 2017
Revised: November 13, 2017
Accepted: November 18, 2017
Published online: December 8, 2017

Hepatic ischemia-reperfusion injury (IRI) is a crucial cause of liver damage occurring in some surgical procedures including hepatic resection and liver transplantation, and it remains the key potential cause of hepatic failure after liver transplantation. The mechanism of hepatic IRI is diverse and complicated, and involves various stages. Autophagy, an evolutionarily conserved process responsible for the degradation of damaged and dysfunctional cytoplasmic contents such as mitochondrion and lipids, regulates cellular homeostasis and survival during hepatic IRI. This review summarizes the molecular mechanisms underlying hepatic IRI, epitomizes the functions of autophagy, and describes the prospects of using autophagy as a therapeutic target for hepatic IRI.

Key Words: Liver; Ischemia-reperfusion injury; Autophagy; Mitochondria; Lipid
0 引言

缺血再灌注损伤(ischemia reperfusion injury, IRI)是指各种原因造成的组织血液灌注不足, 在恢复血供后, 组织损伤反而加重的现象[1]. IRI现象已在心、脑、肺、肠、肝、肾等多个器官中证实存在[2-5]. 目前其发生机制虽尚未完全阐明, 但普遍认为是活性氧自由基(reactive oxygen species, ROS)生成过多、钙超载、内质网(endoplasmic reticulum, ER)应激、炎症反应、线粒体损伤、脂质过氧化(lipid peroxidation, LP)、细胞凋亡和坏死等环节共同作用的结果[6]. 其中线粒体损伤和LP与IRI的各个环节都具有紧密的联系, 是IRI发生发展的中心环节. 最新研究[7-9]发现, 在肝IRI过程中, 由于缺氧、钙超载等刺激因素作用, 作为细胞重要自稳机制的自噬水平发生明显改变. 自噬水平的动态改变与肝IRI具有十分密切的联系. 自噬通过降解细胞成分如蛋白质、脂质、细胞器等, 转化细胞内损伤或过多成分, 调节细胞的物质平衡与能量代谢, 从而影响影响细胞存活能力和肝脏恢复能力等, 对肝脏起到了保护作用和损伤作用两种相互矛盾的结果[10]. 本文主要探讨肝IRI与自噬的关系, 为治疗肝IRI寻找有效的途径.

1 IRI

目前, 外科手术仍是治疗肝脏肿瘤、终末期肝病等肝脏疾病的主要手段. 肝叶切除术或者肝移植术需要暂时阻断组织血供, 在组织恢复灌注后, 损伤没有缓解, 而进一步加重的现象叫做肝IRI. 肝IRI是我们亟待解决的关键问题, 因其一旦发生, 可能严重影响患者的术后恢复, 肝脏的正常功能, 甚至导致患者死亡. 肝IRI发生机制涉及多个环节, 包括ROS生成过多、线粒体损伤、钙超载、ER应激、炎症反应、凋亡、坏死等.

1.1 IRI的发生机制

1.1.1 ROS生成过多: ROS是细胞在代谢过程中产生一系列自由基, 在肝IRI中发挥着重要的作用[11]. 肝缺血再灌注时, 由于黄嘌呤氧化酶生成过多, 中性粒细胞聚集及激活、线粒体膜损伤等因素, 导致ROS大量生成[12-14]. 其中, 线粒体是ROS产生的主要来源. ROS与细胞内各个组分如蛋白质、脂质、核酸和细胞器相互作用, 导致蛋白质功能抑制、LP、核酸及染色体破坏、线粒体损伤和ER损伤等[15]. ROS与细胞基质反应后, 可经其中间代谢产物持续不断生成新的自由基, 形成连锁反应, 进一步加重肝IRI[4].

1.1.2 钙超载: Ca2+对于调节细胞的增殖、分裂、能量代谢等起到重要的作用[16]. 细胞外游离Ca2+浓度是细胞内游离Ca2+浓度的数万倍, 细胞内Ca2+的轻微升高都可能引起细胞功能的变化. 肝缺血再灌注时, 由于钠泵、钠-钙交换泵等功能失常, 细胞膜受损等因素, 导致胞质内Ca2+浓度升高, 细胞钙超载[15]. 胞质内的Ca2+进入线粒体后与含磷酸根的化合物结合, 形成不溶性磷酸钙盐, 抑制线粒体功能, 损伤线粒体. 钙超载可激活磷脂酶类, 促使膜磷脂降解. 钙超载可增强钙依赖性蛋白的活性, 如激活蛋白酶, 导致蛋白质的分解; 激活核酸酶, 导致染色体损伤等[6].

1.1.3 ER应激: ER是细胞内一个精细的膜细胞器, 与Ca2+稳态, 蛋白质的折叠, 糖类脂质的代谢等有密切的关系. 肝缺血再灌注时, 由于ROS和缺血等大量的刺激因素的作用, 导致ER功能障碍. ROS可以直接攻击ER内折叠酶等, 进而导致ER折叠酶或分子伴侣的功能异常, 引起未折叠蛋白堆积, 滞留于ER腔内, 触发了ER应激[17]. 随着ER应激的加剧, ER的Ca2+调节功能和蛋白质加工运输功能障碍, 导致ER内促凋亡转录因子C/EBP同源蛋白激活, 进而抑制蛋白激酶B的活性, 诱导细胞凋亡.

1.1.4 炎症反应: 肝缺血再灌注时, 中性粒细胞和Kupffer细胞数量明显增加[11]. 激活的中性粒细胞释放ROS和溶酶体酶, 不仅改变自身结构和功能, 而且引起周围细胞的损伤. Kupffer细胞产生大量细胞因子, 如肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor, TNF)、白介素(interleukin, IL)-6、IL-8、转化生长因子等[18]. TNF引起细胞凋亡和坏死. IL-8聚集和激活中性粒细胞, 从而引起细胞损伤[4,6,19].

1.2 IRI与线粒体

线粒体是细胞内重要的双层膜细胞器, 与细胞的能量代谢, 存活关系密切[20]. 肝缺血再灌注时, 由于缺氧、ROS、Ca2+等因素的作用, 导致线粒体肿胀、变形、破裂、跨膜电位下降、功能障碍, 而线粒体损伤进一步诱导ROS生成, 凋亡等多个肝IRI环节[6].

肝缺血再灌注时, ROS主要来源自线粒体[12]. 缺血期, 由于氧气等物质的供应不足, 导致细胞转为无氧代谢, 产生腺嘌呤核苷三磷酸(adenosine triphosphate, ATP)不足, 大量ATP依赖的代谢活动停止, 线粒体稳态发生改变, 线粒体内Ca2+、Na+、H+等浓度紊乱. 再灌注期, 由于线粒体内Ca2+浓度升高等因素, 线粒体氧化磷酸化水平下调, 呼吸链上的电子传递被阻断, 细胞色素氧化酶系统功能障碍, 进入细胞的氧气经单电子还原形成ROS.

肝缺血再灌注时, 线粒体通透性转换孔(mitochondrial permeablity transition pore, mPTP)开放是诱导细胞凋亡或者坏死的中心环节[20,21]. 缺血期, 由于细胞pH降低等影响, mPTP持续保持关闭状态. 再灌注期, 细胞pH恢复正常, Ca2+和ROS激活mPTP开放[15]. mPTP开放后, 小于1500 kDa的可溶性小分子如细胞色素C从线粒体内释放到胞质中, 诱导细胞凋亡[20].

1.3 IRI与LP

LP是自由基引发的脂质链式氧化反应[15,22]. 其过程为ROS与生物膜磷脂、多不饱和脂肪酸(polyunsaturated fatty acids, PUFAs)等分子发生氧化反应, 形成多种LP产物[22]. LP破坏脂质分子的结构和功能, 改变细胞膜的流动性和通透性, 形成的中间代谢产物还可与其他分子反应, 再次形成ROS, 进一步破坏脂质稳态. 尤其作为质膜系统重要组成成分的PUFAs, 其长碳链, 多不饱和碳-碳键结构使其对ROS更为敏感, 更易受到ROS攻击, 引发LP[23].

在肝IRI中普遍存在LP现象. 肝缺血再灌注时, LP发生于任何生物膜, 包括细胞膜、线粒体膜、ER系统、过氧化物酶体、溶酶体膜甚至核膜中. ROS与细胞膜、细胞器膜上的脂质反应, 增加膜通透性, 降低膜稳定性, 从而影响细胞的功能和结构, 引起一系列的细胞损伤.

2 自噬

自噬是细胞内物质循环利用的动态过程[10]. 在生理和病理情况下, 自噬降解细胞内成分如蛋白质、脂质、受损细胞器等, 降解后的基质如氨基酸、核酸、脂肪酸等可用于合成新的细胞成分, 维持细胞内物质与能量平衡[10,24,25]. 其对于细胞的发育、分化、存活都发挥着重要的作用[24,26].

2.1 自噬的主要过程

自噬主要为大自噬、小自噬和分子伴侣介导的自噬3种, 他们的不同点主要在于所降解的物质和降解的过程, 本文主要介绍大自噬[27-30].

自噬的过程大致分为4个阶段: (1)启始阶段: 在生理或病理因素刺激下, 双层隔膜结构在需降解的细胞成分周围形成; (2)延长阶段: 双层膜结构延伸、弯曲、变长, 将目的细胞组分完全隔离, 形成自噬体; (3)自噬体加工、修饰、成熟阶段; (4)降解阶段: 自噬体与溶酶体融合形成自噬溶酶体, 降解所包裹细胞成分. 现将参与自噬的基因和相关基因命名为自噬相关基因(autophagy-related genes, Atg). Atg基因通过控制Atg12-Atg5和LC3-Ⅱ等复合体的形成进而调节自噬过程[10].

丝氨酸/苏氨酸激酶UNC-51-激酶(ULK)与Atg13以及骨架蛋白FIP200共同形成一个复合体, 主要在自噬形成起始阶段发挥作用[31,32].

Beclin 1与3型磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K Class Ⅲ)、Atg14形成复合体, 主要负责参与双层膜的延伸并招募其他自噬相关蛋白[33].

在Atg7和Atg10的作用下, Atg12通过类泛素化途径与Atg5相结合. Atg12-Atg5再与Atg16通过非共价作用形成一个大的复合体, 主要参与隔离膜的延伸和自噬体的成熟[34,35].

LC3/Atg8在Atg4蛋白酶的作用下羧基端被切断, 形成LC3-Ⅰ. 在Atg7和Atg3的作用下, LC3-Ⅰ通过类泛素化途径与磷脂酰乙醇胺相结合, 形成LC3-Ⅱ复合体, 主要参与隔离膜的延伸和自噬体的成熟. 目前LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ比值是检测细胞自噬水平较为可靠的生物学指标[36].

2.2 线粒体自噬

2005年Lemasters[37]首次提出线粒体自噬概念. 在饥饿、缺氧、营养不足、外源性感染等情况下, 自噬体识别并特异性包裹细胞内损伤或功能障碍线粒体, 并与溶酶体融合降解受损线粒体, 减少ROS的生成和线粒体内促凋亡因子的释放, 防止细胞进一步损伤, 促进细胞存活. 同其他形式的自噬一样, 线粒体自噬与自噬的形成过程大致相同, 调节因子也大致相同, 但存在一些特异性调节蛋白如第10号染色体同源丢失磷酸酶张力蛋白诱导激酶1(PTEN induced putative kinase 1, PINK1)[38].

2.3 脂质自噬

线粒体自噬可以选择性降解受损或功能障碍的线粒体, 相应地, 脂质自噬可以选择性降解细胞内过多的脂质. 自噬小体可包裹隔离小脂滴或者大脂滴的一部分, 将其降解为脂肪酸[39,40]. 尽管脂质自噬如何选择性识别和降解脂质的具体机制尚未阐明, 但是目前普遍认为在脂滴表面泛素相关蛋白的相互作用诱导脂质自噬的开始[25].

3 IRI与自噬

肝缺血再灌注时, 由于缺氧、ROS、Ca2+等因素的作用, 导致线粒体损伤、LP. 自噬选择性清除受损线粒体和脂质, 减少ROS的产生, 抑制线粒体内促凋亡因子的释放, 回收再利用所降解细胞组分, 维持细胞各种膜结构的稳定性, 维持细胞的能量和物质平衡, 与肝IRI的各个发生环节关系密切[10,24,41].

目前主要有两种实验模型用于模拟临床肝IRI情况: (1)肝部分阻断血流或全部阻断血流30 min到90 min, 后恢复血流灌注30 min到3 h[42-44]; (2)肝取出后冷缺血24 h, 随后复流[45-47].

有研究[48-51]表明, 肝缺血再灌注时, ROS大量生成, LP促进LC3-Ⅰ向LC3-Ⅱ转化, 缺氧应激等因素增加Beclin-1水平, 细胞内Atg3、Atg7、PINK1、自噬小体等都有所增加, 自噬水平上调. 但也有研究[44,51,52]发现与前者恰恰相反的结果, 肝缺血再灌注时, Atg3、Atg7、PINK1、自噬小体、LC3-Ⅱ等数量下降, 自噬水平下降. 有研究[51-54]表明, 在诱导自噬水平升高后, 缺血再灌注损伤得到缓解, 自噬调节细胞内紊乱的物质能力代谢, 提高细胞的存活能力, 对缺血再灌注状态下器官起到了保护作用; 但也有研究[49,50,55]证实, 在诱导自噬水平降低后, 缺血再灌注损伤得到缓解, 自噬对缺血再灌注状态下器官起到了损伤作用.

尽管实验模型大致相同, 但是由于各种因素如实验模型种属、生长环境、实验处理时间的不同, 自噬水平表现出升高或降低两种截然相反的情况, 同时通过诱导自噬水平改变得到了减轻肝IRI程度和加重肝IRI程度具有双重性的结果.

虽然自噬是决定细胞继续存活还是凋亡的重要因素之一, 但其在组织脏器IRI处理过程中起到的具体作用尚未阐明. 其双重性作用可能由多种因素所致. 缺血时间的不同与自噬水平的变化关系密切, 短时间缺血如30 min时, 细胞自噬水平普遍上调, 而长时间缺血如90 min以上则导致细胞自噬水平下调, 体现了自噬水平动态变化的特性. 同时, 人为处理调节自噬水平变化程度不同也影响自噬最终所发挥的作用. 在肝IRI时, 适度上调自噬水平, 可以通过自噬途径清除细胞内结构异常脂质、损伤线粒体, 减少线粒体促凋亡因子的释放, 减少ROS产生, 维持细胞内脂质稳态、正常的能量代谢和细胞膜稳定性, 促进细胞存活; 但是超过细胞承受范围的刺激, 导致自噬水平过高, 过度清除细胞内脂质以及正常细胞器, 导致细胞膜、细胞器膜流动性变化, 通透性增高, 线粒体损伤, 引发自噬性细胞损伤, 甚至导致细胞死亡, 此时使用自噬抑制剂降低肝细胞的自噬水平, 可促进细胞的存活. 体外模型与体内模型也存在差异. 在体外模型中, 细胞仅接受单纯的缺氧-复氧处理或氧化剂处理, 缺少体内模型中的一些其他相关因素的综合作用, 如营养物质的缺乏、血流的供应缺失、多器官相互作用等.

4 结论

自噬是决定细胞存活与死亡的核心因素之一, 在肝IRI中发挥着重要的作用. 自噬通过降解再利用受损或功能障碍的细胞成分, 影响IRI时细胞内物质、能量平衡. 其中脂质自噬可选择性降解脂质, 调节脂质代谢, 改变LP水平; 线粒体自噬可选择性降解受损线粒体, 减少线粒体损伤对肝IRI产生的影响. 现自噬与肝IRI的相互作用关系仍存在着矛盾与争议. 自噬与肝IRI关系的二重性突出体现了自噬调节过程的复杂与多样、自噬作用的特异性以及研究工作努力的方向. 今后需更加强调研究的严谨性, 动态分析自噬过程与肝IRI的相互作用, 以更好的理解自噬在肝IRI中的具体作用, 探索通过调节自噬水平减轻肝IRI的可能性, 为肝IRI提供一个新的有效治疗策略.

文章亮点
背景资料

目前, 肝缺血再灌注损伤(ischemia reperfusion injury, IRI)是影响肝脏手术患者术后恢复的一个重要因素, 而且缺乏有效的治疗措施. 自噬通过其循环利用细胞基质的功能, 在多种疾病中发挥着重要的作用. 最新研究表明, 自噬与IRI关系密切, 可能为治疗IRI一个潜在的靶点.

研发前沿

自噬在IRI中既表现了保护的作用, 也表现了损伤的作用. 最新研究从缺血时间、药物剂量、自噬的动态过程等方面探讨自噬作用的双面性、特异性、复杂性, 从而寻求恰当的处理模式.

相关报道

越来越多的研究表明自噬在多种疾病中发挥着重要的作用, 如癌症、神经退行性疾病、IRI、炎症等, 自噬缺陷的动物模型在胚胎期即死亡. 现最新研究发现自噬在肝IRI中表现保护性与损伤性双重特性.

创新盘点

本文综述了自噬与IRI的关系, 其中自噬通过清除受损的细胞器和大分子物质, 减少活性氧生成, 维持脂质稳态, 产生促凋亡蛋白, 调节细胞的活性, 产生保护肝脏和损伤肝脏的双重性, 为肝IRI的相关研究提供新的思路.

应用要点

自噬是决定细胞存活与死亡的核心因素之一, 在肝脏IRI中发挥着重要的作用. 根据自噬与肝IRI的相互作用关系, 探究以自噬为靶点, 治疗肝IRI的前景与挑战.

名词解释

自噬: 自噬小体包裹、隔离细胞成分, 与溶酶体融合后将其降解, 所降解基质可用于合成新的细胞成分. 自噬在细胞的增殖、发育、分化等方面都发挥着重要的作用, 自噬功能的紊乱导致许多疾病, 如神经退行性疾病、癌症和IRI等.

同行评价

文章从肝脏IRI谈起, 进而简述自噬, 最后讨论自噬在IRI中功能与研究前景, 条理分明, 有系统的理论分析和有价值的科学结论, 为治疗IRI提供一个新的策略.

同行评议者

李树德, 副教授, 昆明医科大学基础医学院生物化学与分子生物学系; 刘长征, 副教授, 中国医学科学院基础医学研究所

手稿来源: 自由投稿

学科分类: 胃肠病学和肝病学

手稿来源地: 湖北省

同行评议报告分类

A级 (优秀): 0

B级 (非常好): B

C级 (良好): C

D级 (一般): 0

E级 (差): 0

编辑:马亚娟 电编:杜冉冉

1.  Lee SH, Culberson C, Korneszczuk K, Clemens MG. Differential mechanisms of hepatic vascular dysregulation with mild vs. moderate ischemia-reperfusion. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2008;294:G1219-G1226.  [PubMed]  [DOI]
2.  Jung JE, Kim GS, Chen H, Maier CM, Narasimhan P, Song YS, Niizuma K, Katsu M, Okami N, Yoshioka H. Reperfusion and neurovascular dysfunction in stroke: from basic mechanisms to potential strategies for neuroprotection. Mol Neurobiol. 2010;41:172-179.  [PubMed]  [DOI]
3.  Weyker PD, Webb CA, Kiamanesh D, Flynn BC. Lung ischemia reperfusion injury: a bench-to-bedside review. Semin Cardiothorac Vasc Anesth. 2013;17:28-43.  [PubMed]  [DOI]
4.  Cannistrà M, Ruggiero M, Zullo A, Gallelli G, Serafini S, Maria M, Naso A, Grande R, Serra R, Nardo B. Hepatic ischemia reperfusion injury: A systematic review of literature and the role of current drugs and biomarkers. Int J Surg. 2016;33 Suppl 1:S57-S70.  [PubMed]  [DOI]
5.  Heusch G. Critical Issues for the Translation of Cardioprotection. Circ Res. 2017;120:1477-1486.  [PubMed]  [DOI]
6.  Lejay A, Fang F, John R, Van JA, Barr M, Thaveau F, Chakfe N, Geny B, Scholey JW. Ischemia reperfusion injury, ischemic conditioning and diabetes mellitus. J Mol Cell Cardiol. 2016;91:11-22.  [PubMed]  [DOI]
7.  Wang JH, Ahn IS, Fischer TD, Byeon JI, Dunn WA Jr, Behrns KE, Leeuwenburgh C, Kim JS. Autophagy suppresses age-dependent ischemia and reperfusion injury in livers of mice. Gastroenterology. 2011;141:2188-2199.e6.  [PubMed]  [DOI]
8.  Zaouali MA, Boncompagni E, Reiter RJ, Bejaoui M, Freitas I, Pantazi E, Folch-Puy E, Abdennebi HB, Garcia-Gil FA, Roselló-Catafau J. AMPK involvement in endoplasmic reticulum stress and autophagy modulation after fatty liver graft preservation: a role for melatonin and trimetazidine cocktail. J Pineal Res. 2013;55:65-78.  [PubMed]  [DOI]
9.  Domart MC, Esposti DD, Sebagh M, Olaya N, Harper F, Pierron G, Franc B, Tanabe KK, Debuire B, Azoulay D. Concurrent induction of necrosis, apoptosis, and autophagy in ischemic preconditioned human livers formerly treated by chemotherapy. J Hepatol. 2009;51:881-889.  [PubMed]  [DOI]
10.  Yin XM, Ding WX, Gao W. Autophagy in the liver. Hepatology. 2008;47:1773-1785.  [PubMed]  [DOI]
11.  Papadopoulos D, Siempis T, Theodorakou E, Tsoulfas G. Hepatic ischemia and reperfusion injury and trauma: current concepts. Arch Trauma Res. 2013;2:63-70.  [PubMed]  [DOI]
12.  Granger DN, Kvietys PR. Reperfusion injury and reactive oxygen species: The evolution of a concept. Redox Biol. 2015;6:524-551.  [PubMed]  [DOI]
13.  Khalid MA, Ashraf M. Direct detection of endogenous hydroxyl radical production in cultured adult cardiomyocytes during anoxia and reoxygenation. Is the hydroxyl radical really the most damaging radical species? Circ Res. 1993;72:725-736.  [PubMed]  [DOI]
14.  Quesnelle KM, Bystrom PV, Toledo-Pereyra LH. Molecular responses to ischemia and reperfusion in the liver. Arch Toxicol. 2015;89:651-657.  [PubMed]  [DOI]
15.  Anderson EJ, Katunga LA, Willis MS. Mitochondria as a source and target of lipid peroxidation products in healthy and diseased heart. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2012;39:179-193.  [PubMed]  [DOI]
16.  He X, Bi XY, Wang H, Yu XJ, Zang WJ. [Progress in calcium regulation in myocardial and vascular ischemia-reperfusion injury]. Shengli Xuebao. 2012;64:321-326.  [PubMed]  [DOI]
17.  Zhou YT, Xiao HB, Bi MG. ROS and endoplasmic reticulum stress. Zhongguo Yaolixue Tongbao. 2011;27:597-600.  [PubMed]  [DOI]
18.  Peralta C, Jiménez-Castro MB, Gracia-Sancho J. Hepatic ischemia and reperfusion injury: effects on the liver sinusoidal milieu. J Hepatol. 2013;59:1094-1106.  [PubMed]  [DOI]
19.  Jaeschke H, Woolbright BL. Current strategies to minimize hepatic ischemia-reperfusion injury by targeting reactive oxygen species. Transplant Rev (Orlando). 2012;26:103-114.  [PubMed]  [DOI]
20.  Ong SB, Samangouei P, Kalkhoran SB, Hausenloy DJ. The mitochondrial permeability transition pore and its role in myocardial ischemia reperfusion injury. J Mol Cell Cardiol. 2015;78:23-34.  [PubMed]  [DOI]
21.  Nakagawa T, Shimizu S, Watanabe T, Yamaguchi O, Otsu K, Yamagata H, Inohara H, Kubo T, Tsujimoto Y. Cyclophilin D-dependent mitochondrial permeability transition regulates some necrotic but not apoptotic cell death. Nature. 2005;434:652-658.  [PubMed]  [DOI]
22.  Ayala A, Muñoz MF, Argüelles S. Lipid peroxidation: production, metabolism, and signaling mechanisms of malondialdehyde and 4-hydroxy-2-nonenal. Oxid Med Cell Longev. 2014;2014:360438.  [PubMed]  [DOI]
23.  Bhattacharjee S. Membrane lipid peroxidation and its conflict of interest: the two faces of oxidative stress. Current Science. 2014;107:1811-1823.  [PubMed]  [DOI]
24.  Rautou PE, Mansouri A, Lebrec D, Durand F, Valla D, Moreau R. Autophagy in liver diseases. J Hepatol. 2010;53:1123-1134.  [PubMed]  [DOI]
25.  Singh R, Cuervo AM. Lipophagy: connecting autophagy and lipid metabolism. Int J Cell Biol. 2012;2012:282041.  [PubMed]  [DOI]
26.  Chun SK, Lee S, Yang MJ, Leeuwenburgh C, Kim JS. Exercise-Induced Autophagy in Fatty Liver Disease. Exerc Sport Sci Rev. 2017;45:181-186.  [PubMed]  [DOI]
27.  He C, Klionsky DJ. Regulation mechanisms and signaling pathways of autophagy. Annu Rev Genet. 2009;43:67-93.  [PubMed]  [DOI]
28.  Sahu R, Kaushik S, Clement CC, Cannizzo ES, Scharf B, Follenzi A, Potolicchio I, Nieves E, Cuervo AM, Santambrogio L. Microautophagy of cytosolic proteins by late endosomes. Dev Cell. 2011;20:131-139.  [PubMed]  [DOI]
29.  Santambrogio L, Cuervo AM. Chasing the elusive mammalian microautophagy. Autophagy. 2011;7:652-654.  [PubMed]  [DOI]
30.  Cuervo AM, Wong E. Chaperone-mediated autophagy: roles in disease and aging. Cell Res. 2014;24:92-104.  [PubMed]  [DOI]
31.  Kabeya Y, Kamada Y, Baba M, Takikawa H, Sasaki M, Ohsumi Y. Atg17 functions in cooperation with Atg1 and Atg13 in yeast autophagy. Mol Biol Cell. 2005;16:2544-2553.  [PubMed]  [DOI]
32.  Hosokawa N, Hara T, Kaizuka T, Kishi C, Takamura A, Miura Y, Iemura S, Natsume T, Takehana K, Yamada N. Nutrient-dependent mTORC1 association with the ULK1-Atg13-FIP200 complex required for autophagy. Mol Biol Cell. 2009;20:1981-1991.  [PubMed]  [DOI]
33.  Kihara A, Noda T, Ishihara N, Ohsumi Y. Two distinct Vps34 phosphatidylinositol 3-kinase complexes function in autophagy and carboxypeptidase Y sorting in Saccharomyces cerevisiae. J Cell Biol. 2001;152:519-530.  [PubMed]  [DOI]
34.  Geng J, Klionsky DJ. The Atg8 and Atg12 ubiquitin-like conjugation systems in macroautophagy. 'Protein modifications: beyond the usual suspects' review series. EMBO Rep. 2008;9:859-864.  [PubMed]  [DOI]
35.  Romanov J, Walczak M, Ibiricu I, Schüchner S, Ogris E, Kraft C, Martens S. Mechanism and functions of membrane binding by the Atg5-Atg12/Atg16 complex during autophagosome formation. EMBO J. 2012;31:4304-4317.  [PubMed]  [DOI]
36.  Slobodkin MR, Elazar Z. The Atg8 family: multifunctional ubiquitin-like key regulators of autophagy. Essays Biochem. 2013;55:51-64.  [PubMed]  [DOI]
37.  Lemasters JJ. Selective mitochondrial autophagy, or mitophagy, as a targeted defense against oxidative stress, mitochondrial dysfunction, and aging. Rejuvenation Res. 2005;8:3-5.  [PubMed]  [DOI]
38.  Ding WX, Yin XM. Mitophagy: mechanisms, pathophysiological roles, and analysis. Biol Chem. 2012;393:547-564.  [PubMed]  [DOI]
39.  Dall'Armi C, Devereaux KA, Di Paolo G. The role of lipids in the control of autophagy. Curr Biol. 2013;23:R33-R45.  [PubMed]  [DOI]
40.  Christian P, Sacco J, Adeli K. Autophagy: Emerging roles in lipid homeostasis and metabolic control. Biochim Biophys Acta. 2013;1831:819-824.  [PubMed]  [DOI]
41.  Go KL, Lee S, Zendejas I, Behrns KE, Kim JS. Mitochondrial Dysfunction and Autophagy in Hepatic Ischemia/Reperfusion Injury. Biomed Res Int. 2015;2015:183469.  [PubMed]  [DOI]
42.  Shin T, Kuboki S, Huber N, Eismann T, Galloway E, Schuster R, Blanchard J, Pritts TA, Lentsch AB. Activation of peroxisome proliferator-activated receptor-gamma during hepatic ischemia is age-dependent. J Surg Res. 2008;147:200-205.  [PubMed]  [DOI]
43.  Cardinal J, Pan P, Dhupar R, Ross M, Nakao A, Lotze M, Billiar T, Geller D, Tsung A. Cisplatin prevents high mobility group box 1 release and is protective in a murine model of hepatic ischemia/reperfusion injury. Hepatology. 2009;50:565-574.  [PubMed]  [DOI]
44.  Kim JS, Nitta T, Mohuczy D, O'Malley KA, Moldawer LL, Dunn WA Jr, Behrns KE. Impaired autophagy: A mechanism of mitochondrial dysfunction in anoxic rat hepatocytes. Hepatology. 2008;47:1725-1736.  [PubMed]  [DOI]
45.  Gotoh K, Lu Z, Morita M, Shibata M, Koike M, Waguri S, Dono K, Doki Y, Kominami E, Sugioka A. Participation of autophagy in the initiation of graft dysfunction after rat liver transplantation. Autophagy. 2009;5:351-360.  [PubMed]  [DOI]
46.  Lu Z, Dono K, Gotoh K, Shibata M, Koike M, Marubashi S, Miyamoto A, Takeda Y, Nagano H, Umeshita K. Participation of autophagy in the degeneration process of rat hepatocytes after transplantation following prolonged cold preservation. Arch Histol Cytol. 2005;68:71-80.  [PubMed]  [DOI]
47.  Minor T, Stegemann J, Hirner A, Koetting M. Impaired autophagic clearance after cold preservation of fatty livers correlates with tissue necrosis upon reperfusion and is reversed by hypothermic reconditioning. Liver Transpl. 2009;15:798-805.  [PubMed]  [DOI]
48.  Przyklenk K, Dong Y, Undyala VV, Whittaker P. Autophagy as a therapeutic target for ischaemia /reperfusion injury? Concepts, controversies, and challenges. Cardiovasc Res. 2012;94:197-205.  [PubMed]  [DOI]
49.  Li S, Zhang J, Wang Z, Wang T, Yu Y, He J, Zhang H, Yang T, Shen Z. MicroRNA-17 regulates autophagy to promote hepatic ischemia/reperfusion injury via suppression of signal transductions and activation of transcription-3 expression. Liver Transpl. 2016;22:1697-1709.  [PubMed]  [DOI]
50.  Hong JM, Kim SJ, Lee SM. Role of necroptosis in autophagy signaling during hepatic ischemia and reperfusion. Toxicol Appl Pharmacol. 2016;308:1-10.  [PubMed]  [DOI]
51.  Zhou H, Zhu J, Yue S, Lu L, Busuttil RW, Kupiec-Weglinski JW, Wang X, Zhai Y. The Dichotomy of Endoplasmic Reticulum Stress Response in Liver Ischemia-Reperfusion Injury. Transplantation. 2016;100:365-372.  [PubMed]  [DOI]
52.  Zhao Q, Guo Z, Deng W, Fu S, Zhang C, Chen M, Ju W, Wang D, He X. Calpain 2-mediated autophagy defect increases susceptibility of fatty livers to ischemia-reperfusion injury. Cell Death Dis. 2016;7:e2186.  [PubMed]  [DOI]
53.  Kan C, Liu A, Fang H, Dirsch O, Dahmen U, Boettcher M. Induction of autophagy reduces ischemia/reperfusion injury in steatotic rat livers. J Surg Res. 2017;216:207-218.  [PubMed]  [DOI]
54.  Biel TG, Lee S, Flores-Toro JA, Dean JW, Go KL, Lee MH, Law BK, Law ME, Dunn WA Jr, Zendejas I, Behrns KE, Kim JS. Sirtuin 1 suppresses mitochondrial dysfunction of ischemic mouse livers in a mitofusin 2-dependent manner. Cell Death Differ. 2016;23:279-290.  [PubMed]  [DOI]
55.  Ma H, Guo R, Yu L, Zhang Y, Ren J. Aldehyde dehydrogenase 2 (ALDH2) rescues myocardial ischaemia/reperfusion injury: role of autophagy paradox and toxic aldehyde. Eur Heart J. 2011;32:1025-1038.  [PubMed]  [DOI]