炎症性肠病的诱导缓解策略

摘要

炎症性肠病(inflammatory bowel disease, IBD)是一类多种病因引发的、异常免疫介导的肠道慢性及复发性炎症, 主要包含溃疡性结肠炎和克罗恩病两个亚型, 临床上呈现活动期与缓解期交替的特点. 在疾病活动期, 临床医师需要根据疾病的病变范围、严重程度、既往用药史及起病过程等制定合适的治疗方案, 使疾病尽快由活动期转入缓解期.

关键词: 炎症性肠病; 溃疡性结肠炎; 克罗恩病; 诱导缓解

核心提要: 在炎症性肠病(inflammatory bowel disease, IBD)疾病活动期, 患者的临床症状重、诊治费用高、生活质量低, 合理的治疗策略能使疾病尽早转入缓解期, 降低中毒性巨结肠、贫血以及结肠癌等并发症的发生率, 本文依据新进研究进展及临床指南, 总结活动期IBD患者诱导缓解方案, 对临床工作具有指导意义.

Strategies for remission induction of inflammatory bowel disease

Ai-Fen Zhang, Ying-Lei Miao

Ai-Fen Zhang, Ying-Lei Miao, Department of Gastroenterology, the First Affiliated Hospital of Kunming Medical University; Yunnan Institute of Digestive Disease, Kunming 650032, Yunnan Province, China

Supported by: National Natural Science Foundation of China, No. 81660100 and No. 81670501; Applied Basic Research Key Project of Yunnan Province, No. 2016FA033; Medicine Leading Talent of Health and Family Planning Commission of Yunnan Province, No. L-201607; MDT Innovation Team of Digestive Diseases of S&T Department of Yunnan Province; Digestive Diseases S&T Innovation Team of Kunming Medical University, No. CXTD201611; Foundation of Yunnan Institute of Digestive Disease, No. 2014NS123 and No. 2016NS002; Kunming Engineering Research Center of Digestive Disease, No. 2015-3-A-02243.

Correspondence to: Ying-Lei Miao, Chief Physician, Department of Gastroenterology, the First Affiliated Hospital of Kunming Medical University; Yunnan Institute of Digestive Disease, 295 Xichang Road, Wuhua District, Kunming 650032, Yunnan Province, China. myldu@sina.com

Received: July 21, 2017
Revised: August 17, 2017
Accepted: September 4, 2017
Published online: November 28, 2017

Abstract

Inflammatory bowel diseases (IBD) is an abnormal immune-mediated, chronic, recurrent gastrointestinal inflammatory disorder, which is caused by a variety of factors, including ulcerative colitis (UC) and Crohn's disease (CD). IBD is characterized by alternating periods of relapse and remission. During the active period of IBD, clinicians usually formulate an appropriate medical management plan based on the disease activity, location, extent, and the medication history. In this way, remission can be induced as soon as possible. This paper summarizes the strategies for remission induction of IBD.

Key Words: Inflammatory bowel disease; Ulcerative colitis; Crohn's disease; Remission induction

0 引言

炎症性肠病(inflammatory bowel disease, IBD)是一类由多病因引起的肠道慢性复发性炎症, 既往该病在西方国家较为常见, 近年来我国IBD患病率亦逐渐上升. Zhai等[1]研究表明在2002-2014年间, IBD患者的住院率增加约2倍(由1.96%上升至4.05%). 在疾病活动期, 患者的诊治费用高、生活质量低, 合理的治疗策略能缩短活动期, 尽早达到黏膜愈合, 降低中毒性巨结肠、贫血以及结肠癌等并发症的发生率. 因此, 选择合适的治疗方案, 对于活动期IBD患者至关重要.

1 溃疡性结肠炎的诱导缓解策略

溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC)的诱导缓解主要根据病变范围和疾病严重程度制定治疗方案. 目前临床上我国UC的病变范围主要采用蒙特利尔分型[2], 分为直肠型、左半结肠型和全结肠型. 活动期UC的疾病活动度主要采用改良Truelove-Witts评分[3]进行分度, 分为轻度、中度和重度.

1.1 轻-中度UC的诱导缓解

对于病变范围局限于直肠的轻-中度UC患者, 局部使用5-氨基水杨酸(5-aminosalicylic acid, 5-ASA)制剂是一线治疗方案, 剂量推荐为1 g/d[4]. 最新欧洲克罗恩和结肠炎组织(European Crohn's and Colitis Organisation, ECCO)指南提出5-ASA栓剂是首选, 而5-ASA泡沫剂或者灌肠液为备选[5]. 一项Cochrane临床研究[6]提出局部使用5-ASA制剂能让67%的活动性直肠型UC进入缓解期, 而另一项单盲临床随机对照研究[7]提出局部使用5-ASA泡沫剂能让77%活动期UC达到临床缓解. 对局部使用5-ASA效果不佳或者局部5-ASA制剂不耐受的患者, 可局部加用糖皮质激素制剂.

对于左半结肠型及全结肠型轻-中度UC患者, 5-ASA灌肠剂≥1 g/d联合口服美沙拉嗪≥2.4 g/d为首选治疗方案, 且该方案比单独口服5-ASA制剂或者局部使用5-ASA制剂效果好[5]. Safdi等[8]的一项双盲随机临床实验发现, 经过6 wk的5-ASA制剂治疗后, 口服5-ASA组36%的患者直肠出血停止, 局部使用5-ASA组及联合用药组直肠出血停止比例分别为56%、90%. 对于上述治疗方案效果较差的患者可以增加5-ASA剂量, 若增加口服5-ASA剂量至4.8 g/d, 治疗2-4 wk后仍不能诱导缓解, 则需增加口服或静脉糖皮质激素进行诱导缓解[9]. 对于激素治疗无效的患者, 在后续文章中阐述.

1.2 重度UC的诱导缓解

重度UC通常具有起病急、临床症状重, 处理不当会危及生命的特点, 需要早期识别、早期治疗. 在一般治疗上应注意维持水电解质和酸碱平衡、加强营养支持治疗, 感染严重者应合理使用甲硝唑、环丙沙星或广谱抗生素. 糖皮质激素是重度UC的最基本治疗药物, 可口服或静脉给药, 国外推荐甲泼尼松使用剂量为1.0-1.5 mg/(kg•d)[10], 国内指南推荐0.75-1.00 mg/(kg•d)[11], 最大剂量60 mg/d; 氢化可的松2-4 mg/(kg•d), 最大剂量100 mg/d[10], 增加剂量[12]或者用药时间超过7-10 d[13]不会增加疗效. 在使用糖皮质激素治疗后, 应根据患者的大便次数、心率、体温、C反应蛋白(C-reaction protein, CRP)、血红蛋白、内镜表现等评估激素治疗是否有效. 目前有Swedish标准[14]、Oxford标准[15]及Scottish标准[16]均在激素使用第3天评估激素治疗是否有效. Swedish以"大便次数+0.14*CRP(mg/mL)"分值>8为标准, 其预测患者结肠切除率的敏感性为78%、特异性为81%、阳性预测值为69%-72%; Oxford标准以大便次数>8次/d或者大便次数为3-8次/d且CRP>45 mg/mL为标准, 其预测患者结肠切除率的阳性预测值为85%; Scottish标准以大便次数、血白蛋白水平(<30 g/L)及结肠扩张指数累计评分>4分为标准, 其阳性预测值为52%, 阴性预测值为97%.

对于激素治疗无效的患者应及时转换治疗方案, 即首次转换治疗, 包括钙调神经磷酸酶抑制剂、抗-肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor, TNF)制剂和结肠切除术. 钙调神经磷酸酶抑制剂包括环孢素A(cyclosporine A, CsA)和他克莫司(tacrolimus, Tac), 美国FDA批准使用的抗-TNF制剂主要有英夫利昔单抗(infliximab, IFX)、阿达木单抗和赛妥珠单抗, 在国内批准使用的有IFX. CsA临床起始剂量通常为2 mg/(kg•d), 血药浓度控制在160-360 μg/mL[17], 由于CsA长期使用有肾毒性及机会性感染等不良反应, 不能用于UC的维持缓解, 一般使用于对巯嘌呤类药物敏感的患者, 这类患者在服用CsA的同时服用巯嘌呤类药物, 巯嘌呤类药物使用3 mo后可停用CsA; Tac血药浓度在前2 wk控制在10-15 ng/mL, 在2-12 wk控制在5-10 ng/mL[18]; IFX推荐用法为5 mg/kg, 分别在第0、2和6周静脉给药诱导缓解, 之后每8 wk给药1次, 患者进入缓解期1年后且无活动性炎症倾向时可考虑停用IFX[19]. CsA、Tac和IFX的首次转换治疗的临床应答率分别为64%[20]-82%[21]、50%[22]-68%[23]、61%(10 mg/kg)-69%(5 mg/kg)[24]. 对于首次转换治疗无应答的患者可在内外科医师的评估后可行结肠切除术, 亦可进行再次转换治疗, 即对CsA无效者可转换为Tac或者IFX治疗, 对Tac无效者可转换为CsA或者IFX治疗, 对IFX无效者可转换为CsA或Tac治疗. 一项纳入314例再次转换治疗的系统评价[25]提出, 再次转换治疗后196例患者产生临床应答, 临床应答率为62.4%.

2 克罗恩病的诱导缓解策略

克罗恩病(Crohn's disease, CD)是一种跳跃性的、非对称性的透壁性肠道慢性炎症, 病变可累及全消化道, 以回肠末端和结肠受累最为常见. 临床表现主要有腹泻(持续时间>4 wk)、腹痛和体质量减轻. 临床医师常根据疾病严重程度(轻度、中度或重度)、疾病部位(上消化道、回肠、回结肠、结肠或肛门病变)、疾病范围、疾病行为(穿透型、狭窄型或非狭窄非穿透型)进行分型, 也依据CD病变部位、严重程度、既往用药史及否合并并发症等综合制定诱导缓解方案. 本文中对CD的诱导缓解治疗主要依据疾病部位进行阐述.

2.1 上消化道CD

上消化道CD指病变位于口腔、食道或胃十二指肠, 这类CD的局部症状通常较轻且无特异性, 如局部疼痛、吞咽困难、恶心、呕吐等[26], 常被漏诊或误诊, 若合并中下消化道病变则常在中下消化道CD确诊后发现. 对于病变局限于口腔的CD, 主要采取局部治疗, 如糖皮质激素软膏、涑口液、溃疡贴等[27]. 对于食道CD, 5-ASA、质子泵抑制剂、糖皮质激素、组胺受体抑制剂为一线治疗药物[28]. 一篇纳入14例食道CD的研究[29]指出食道CD与肠道CD相比对皮质类固醇反应更快、更完全, 在糖皮质激素治疗2-4 wk后超过一半的患者(9例)达到黏膜完全愈合. 一线药物治疗无效的CD患者, 则需使用二线药物治疗, 包括巯嘌呤类药物、CsA、沙力度安、甲氨蝶呤(methotrexate, MTX)等. 对于一、二线药物治疗后病情反复或无效、溃疡深大者或黏膜呈铺路石样的患者则需采用抗-TNFα制剂治疗[30]. 对于严重狭窄、穿孔、出血的食道CD则可能需要内镜或手术治疗[31]. 局限于胃十二指肠CD的治疗与食道CD类似[27], 此外还应停用非甾体类消炎药(non-steroid anti-inflammatory drugs, NSAIDs). 若上消化道CD合并结肠等多部位病变, 通常提示病情较重, 则应一开始便采取采取针对CD的治疗方案.

2.2 小肠型CD的诱导缓解

小肠是最重要的吸收营养物质的器官, 小肠病变范围的大小直接与患者的营养吸收、狭窄及梗阻等并发症密切相关. 广泛性小肠CD(病变范围>100 cm)与局部小肠CD相比, 营养不良、肠梗阻和狭窄发生的可能性更大. 糖皮质激素可抑制T细胞、炎性细胞因子及核因子-κB(nuclear factor-κB, NF-κB)活性, 从而抑制肠道透壁性炎性反应, 抑制血管通透性, 抑制纤维细胞增殖和胶原蛋白沉积[32], 因此广泛性小肠CD一旦确诊应立即全身用糖皮质激素. 由于糖皮质激素不能用于CD的维持缓解, 因此应用糖皮质激素后要早期评估患者激素治疗是否有应答, 若有应答应早期加用免疫调节剂, 比如MTX、硫唑嘌呤(azathioprine, AZA)、6-巯基嘌呤(6-mercaptopurine, 6-MP). 一项最新的Cochrane分析[33]表明, 64%(47/163)的AZA患者能够将泼尼松剂量降低至<10 mg/d, 而安慰剂组为46%(32/70)(RR = 1.34, 95%CI: 1.02-1.77), 可看出硫唑嘌呤能缩短活动性CD患者的激素使用疗程. 单独硫嘌呤类药物对活动性CD的诱导缓解无意义[34], MTX(25 mg/wk, im)可以单独用于CD的诱导缓解, 但是低剂量口服型MTX似乎无益于CD的诱导缓解[35]. 而若激素无应答, 应早期评估用抗TNF制剂进行诱导缓解. 对于复发型中-重度小肠型CD患者, 抗-TNFα制剂治疗是合适的. 肠内营养治疗对CD的诱导缓解亦是有益的, 有研究[10]提出在儿童患者其诱导缓解率与糖皮质激素相当, 也能更好地促进黏膜愈合和改善患者的营养状态, 因此对于体质量下降明显和营养不良的患者应积极予肠内营养支持治疗. 对局部轻度小肠CD病变者, 肠内营养支持治疗可作为一线治疗方案.

2.3 回盲部CD的诱导缓解

对于轻度回盲部CD, ECCO指南推荐使用布地奈德进行诱导缓解治疗[36], 布地奈德的使用剂量推荐为9 mg/d[37], 最大剂量12 mg/d[10]. 对于中-重度回盲部CD, 可选布地奈德或全身性糖皮质激素进行诱导缓解. 对于既往对糖皮质激素治疗无效或者不耐受的患者, 应采用抗-TNF制剂诱导缓解. 美国指南[38]推荐在使用抗-TNF制剂治疗中-重度CD时联合使用AZA/6-MP或MTX, 这种联合一方面能够提高抗-TNF制剂的血药浓度、降低产生抗-TNF抗体的发生率[39], 可另一方面也会增加机会性感染的风险[40]. Colombel等[41]的研究表明IFX联合AZA的诱导缓解率要高于单独使用IFX的患者(43.9% vs 30.1%). 对于对一种抗-TNF治疗失败的患者可, Gisbert等[42]的系统评价指出可尝试选用其他抗TNF制剂如维多珠单抗或阿达木单抗进行诱导缓解, 遗憾的是目前国内只批准IFX用于治疗IBD.

2.4 结肠CD的诱导缓解

5-ASA制剂主要释放部位在结肠, 2016年的一项Cochrane研究分析[43]也指出柳氮磺吡啶(salicy1azosulfapyridine, SASP)对轻-中度的CD诱导缓解率要高于安慰剂组(45% vs 29%)(RR = 1.38, 95%CI: 1.00-1.89), 而美沙拉嗪或者奥沙拉嗪诱导缓解率并不优于安慰剂组, 似乎轻度结肠型CD患者可采用SASP进行诱导缓解, 但SASP的不良反应远较美沙拉嗪或者奥沙拉嗪的不良反应高, 因此在应用上有一定限制. 尽管不少研究[43,44]表明5-ASA制剂对活动性CD的诱导缓解无益, 但是不少临床医师仍习惯用5-ASA制剂诱导缓解轻度结肠型CD[39]. 对于中-重度结肠CD应选用全身性用糖皮质激素进行诱导缓解. 对于既往对糖皮质激素治疗无效或者不耐受的患者, 可采用抗-TNF制剂诱导缓解.

2.5 手术治疗

CD手术治疗主要适用于纤维狭窄引起的肠梗阻、穿孔、腹腔脓肿等并发症, 激素依赖, 内科治疗无效的患者[45]. 不少CD患者在其病程中需进行手术治疗, 但是近60年来CD患者的手术率有下降趋势[46]. 韩国的一个研究中心对1991-2007年确诊的CD患者进行回顾性分析后发现CD患者确诊后的第1、5和10年手术率分别为15.5%、25.0%和32.8%[47]; 中国香港的研究中心亦表明确诊后10年的累积手术率为29%[48]. CD患者术后5年内有50%的患者病情复发, 10年内有40%的患者需要再次手术[39]. ECCO指南[49]提出吸烟、穿透型CD、重度CD、发病年龄早及空回肠受累是CD患者手术的危险因素, 而狭窄或穿透型CD、吸烟、广泛肠切除术、肛周CD是术后复发的高危因素[50]. 对这些高危因素临床医师应提高警惕, 并对患者进行分层管理.

3 结论

IBD作为一种慢性复发性疾病, 临床病程常表现为发作期与缓解期交替, 在疾病活动期患者的临床症状重、生活质量低、医疗花费高, 这些均给患者带来巨大的心理和生活压力, 因此在活动期诱导缓解是IBD治疗的关键. 作为临床医师, 我们应该结合患者的病变部位、疾病严重程度、既往用药病史及并发症等信息制定出适合患者的个体化的诱导缓解方案, 提高患者的生活质量.

文章亮点

背景资料

炎症性肠病(inflammatory bowel disease, IBD)是一种慢性复发性胃肠道疾病, 包括溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC)和克罗恩病(Crohn's disease, CD)两种亚型, 一旦发病, 终生伴随, 反复发作. IBD的治疗目标是控制急性发作、促进黏膜愈合, 维持长期缓解和减少并发症. 活动期的诱导缓解和稳定期的维持缓解同样重要, 本文阐述了活动期IBD的诱导缓解方案.

研发前沿

近年来有关粪菌移植、粒细胞单核细胞吸附分离法、干细胞移植、黏附分子抑制、白介素(interleukin, IL)-12/IL-23抑制剂等新兴IBD疗法的研究日益增多, 这类方法给难治性IBD的诱导缓解带来了更多的可能性, 但部分疗法至今仍未在国内批准使用, 在临床上的应用和研究亦远不如传统药物疗法(糖皮质激素、免疫抑制剂和抗肿瘤坏死因子制剂)广, 传统药物疗法仍是患者就诊时首选疗法.

相关报道

Kammermeier等和Hindryckx等在2016年发表的文章中对近年来有关UC和CD的诊疗进展进行了详细的概括和总结, 对临床医师制定诊疗方案具有重要指导意义.

创新盘点

西方国家对IBD治疗的相关研究较国内早亦比国内多, 但中西方国家人种、饮食、环境各方面均存在差异, 各个国家及机构制定的诊疗方案不完全一致. 在国内开展多中心研究和多学科讨论会对制定规范的个性化的IBD诊疗方案具有重要意义.

应用要点

本文总结了新近IBD研究进展及临床指南, 对临床医师制定活动期IBD患者的诊疗方案具有一定的参考价值.

同行评价

本文总结了新近IBD研究进展及临床指南, 根据活动性IBD患者严重程度、病变范围、病变部位、既往用药史及起病过程等制定诱导缓解的方案, 对IBD的临床治疗有一定的指导意义.

同行评议者

蒋益, 主任医师, 温州医科大学附属第二医院消化内科; 程英升, 苏州大学医学部; 张红杰, 教授, 主任医师, 南京医科大学第一附属医院(江苏省人民医院)消化科; 董卫国, 教授, 武汉大学人民医院消化内科

备注

手稿来源: 邀请约稿

学科分类: 胃肠病学和肝病学

手稿来源地: 云南省

同行评议报告分类

A级 (优秀): 0

B级 (非常好): B, B

C级 (良好): C, C

D级 (一般): 0

E级 (差): 0

编辑:闫晋利 电编:李瑞芳

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