修回日期: 2017-10-24
接受日期: 2017-10-27
在线出版日期: 2017-11-08
脑肠肽(brain-gut peptide)在脑和胃肠道中双重分布, 是具有神经递质和激素双重功能的小分子多肽. 肠屏障损伤对各种危重疾病的预后有着严重的影响. 脑肠肽可以通过调节紧密连接蛋白、促进上皮细胞增殖、抑制细胞凋亡、抑制炎症因子等方面, 在维持肠屏障完整及肠道免疫防御中起重要作用. 故本文就近年来脑肠肽对肠屏障损伤的保护及作用机制作一综述.
核心提要: 本文首次阐述多种脑肠肽对肠屏障损伤的保护作用, 详细介绍其主要机制包括调节紧密连接蛋白、促进上皮细胞增殖、抑制细胞凋亡、抑制炎症因子等.
引文著录: 关兴芳, 段志军. 脑肠肽对肠屏障损伤的保护作用和机制. 世界华人消化杂志 2017; 25(31): 2805-2812
Revised: October 24, 2017
Accepted: October 27, 2017
Published online: November 8, 2017
Brain-gut peptides, a group of small molecule polypeptides, have been found to distribute widely in the brain and the gastrointestinal system and act as both neurotransmitters and hormones. Intestinal barrier injury has a serious impact on the prognosis of critical diseases. Brain-gut peptides can modulate tight junction proteins, promote epithelial cell proliferation, and inhibit apoptosis and inflammatory cytokines, thus playing an important role in the maintenance of intestinal barrier and mucosal immunity. In this review, we discuss the protective effects of brain-gut peptides against intestinal barrier injury and the underlying mechanisms.
- Citation: Guan XF, Duan ZJ. Protective effects of brain-gut peptides against intestinal barrier injury and mechanisms involved. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2017; 25(31): 2805-2812
- URL: https://www.wjgnet.com/1009-3079/full/v25/i31/2805.htm
- DOI: https://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v25.i31.2805
脑肠肽, 指一类既存在于胃肠道、也存在于脑组织的活性物质. 化学结构均属聚多肽, 既具有内分泌功能, 又可作为神经递质起作用. 脑肠肽在脑肠互动中发挥重要作用, 参与胃肠道疾病的调控. 肠屏障功能成为近年来的研究热点. 肠屏障功能是指防止肠腔内有害物质如细菌和毒素穿过肠黏膜进入体内其他组织器官和血液循环的结构和功能的总和[1], 同时可以选择性吸收营养物质. 肠屏障包括机械屏障、生物屏障、化学屏障、免疫屏障. 大量文献报道[2-4], 机械屏障由黏膜层、肠上皮细胞层、紧密连接蛋白和黏膜下固有层组成; 肠道内常驻菌群形成的微生态环境即生物屏障; 胃肠道分泌的胃酸、胆汁、各种消化酶、溶菌酶、黏多糖、蛋白分解酶等化学物质构成了化学屏障; 肠上皮细胞、肠上皮内淋巴细胞、固有层淋巴细胞、派伊氏结(peyer' patch, PP)、肠系膜相关淋巴结节等肠道淋巴组织及肠道内淋巴组织产生的分泌型免疫球蛋白A形成免疫屏障. 肠屏障功能障碍与肝纤维化、肝炎、胰腺炎、炎症性肠病(inflammatory bowel disease, IBD)、肠易激综合征(irritable bowel syndrome, IBS)、脓毒症、肥胖、代谢综合征等疾病密切相关. 越来越多研究证明, 肠道是多器官功能障碍的启动者[5-7]. 在肝硬化、急性重症胰腺炎、严重感染、创伤、休克等治疗过程中, 保护肠屏障可能成为新型的辅助治疗方法. 许多脑肠肽在肠屏障功能损伤中均起保护作用[8], 本文综述了近年来脑肠肽对肠屏障损伤的保护作用和机制.
脑肠肽的生物学效应是多方面的, 他们不但对消化系统起重要作用, 对心血管、免疫系统、神经系统以及内分泌系统等都有显著的影响. 脑肠肽的首次发现应该追溯到1931年, V Euler等[9]在研究乙酰胆碱在各组织分布时意外发现一种具有相同生物活性的物质, 但是其作用不能被阿托品阻断, 这一物质被命名为P物质(substance P, SP). 1970年Chang等[10]首次将这个活性物质从牛的脑和肠中分离出来, 并证明为一种含11个氨基酸的多肽物质. SP是最早被发现的双重器官分布的脑肠肽. 目前被发现的脑肠肽已有60多种, 其中主要兴奋递质有人生长激素释放肽(ghrelin, GHRL)、5-羟色胺(serotonin, 5-HT)、SP、降钙素基因相关肽(calcitonin gene related peptide, CGRP)和促肾上腺皮质激素释放激素 (corticotrophin releasing factor, CRF)等, 抑制性递质有血管活性肠肽(vasoactive intestinal polypeptide, VIP)、生长抑素(somatostatin, SS)、去甲肾上腺素血管活性肽、胆囊收缩素(cholecystolinin, CCK)、一氧化氮(nitric oxide, NO)等.
临床研究发现脑肠肽在各系统疾病中均有表达, 并且发挥重要作用. 血浆中ghrelin水平在幽门螺杆菌(Helicobacter pylori, H. pylori)阳性患者较H. pylori阴性患者明显降低, 根除H. pylori治疗后患者血浆中ghrelin较治疗前降低, 证明H. pylori感染和根除治疗会影响循环中ghrelin水平[11]. 肝脏恶性肿瘤切除术后患者血浆中血小板5羟色胺(intra-platelet serotonin, IP5-HT)水平影响患者的转归, IP5-HT治疗窗很窄, 促进肝脏再生治疗时需谨慎, 避免肿瘤复发[12]. 血清中VIP水平升高提示慢性阻塞性疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)急性加重[13]. 上调VIP水平可以抑制促炎因子的刺激, 缓解骨关节炎疼痛[14]. 镰状细胞疾病患者血浆中SP水平增加和溶血及羟基脲使用相关. SP与溶血指标密切相关, 可以区分疼痛敏感, 未来可能成为急性疼痛的标志物, 降低SP可能成为未来治疗镰状细胞疾病疼痛的新靶点[15]. 在糖尿病视网膜病变中, SS保护人类视网膜周细胞免受小胶质细胞介导的炎症[16]. 此外, 血浆中脑肠肽水平在功能性消化不良、IBD[17]、胃肠道间质肿瘤[18]、房颤[19]、糖尿病[20]、癫痫[21]、白塞病[22]、类风湿性关节炎[23]等多种疾病均发生变化, 在食欲调控、学习和记忆、心脏保护[24]、炎症反应、神经再生、神经保护[25]、肿瘤进展等过程中起重要作用. 未来可能成为众多疾病的治疗靶点, 包括厌食症、恶病质、心脏病、神经退行性疾病、肾脏病、肺病、胃肠疾病、代谢综合征等[26].
ghrelin是由28个氨基酸残基组成的短肽. 体内的ghrelin有两种存在形式: 一种是N端去辛酰基化, 另一种是N端辛酰基化, 即第3位丝氨酸的N端与十八辛酸以酯键连接, 这是通过转录后修饰完成的, 这样能增加分子的亲脂性. 日本科学家Kojima等[27]于1999年发现, ghrelin是体内唯一的生长激素促分泌素受体(growth hormone secretagogue receptor, GHS-R)的天然性配体. 生长激素促分泌素受体有两种类型: 1a型(GHS-R1a)和1b型(GHS-R1b), 目前研究认为, GHS的促分泌效应主要是通过与GHS-R1a结合实现的, GHS-R1b功能尚不清楚[28]. ghrelin主要是由胃底的胃腺分泌, 在调节生长激素的释放、其他激素的分泌、能量代谢、胃肠动力、改善心血管功能、调节焦虑和压力、参与调节睡觉-觉醒模式及促进细胞增殖、抑制细胞凋亡方面发挥了重要作用.
Fahim等[29]予静脉注射多柔比星诱导小鼠胃肠上皮损伤, 组织学检查和免疫化学方法发现多柔比星组的小鼠绒毛变钝变短变宽, 绒毛上皮细胞受损. 而多柔比星联合ghrelin组小鼠的胃体和胃窦的胃腺与正常组相似, 十二指肠绒毛完整. 采用5-溴-2-脱氧尿嘧啶核苷(5-brono-2-deoxyuridine, BrdU)标记干细胞的方法, 发现多柔比星组在胃腺和肠隐窝有更多的BrdU标记的细胞, 提示受损的细胞增多, ghrelin组显示相反的结果, 提示ghrelin可以保护胃肠黏膜损伤. Waseem等[30]选择小肠上皮细胞FHs74Int和Caco-2做研究对象, 结果发现是ghrelin促进细胞G1期到S期, 起到促进细胞周期作用. ghrelin与其特异性受体GHS-R结合通过腺苷酸环化酶依赖的表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)激活途径和PI3K-Akt信号通路促进肠上皮细胞增殖. 最后这两种途径都是通过刺激下游分子丝裂原活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinase, MAPK)家族成员细胞外调节蛋白激酶(extracellular regulated protein kinases, ERK1/2)启动核转录, 进而起到促进细胞增殖作用. Jiang等[31]研究在乙醇诱导胃上皮细胞损伤的模型中, ghrelin通过生长激素促分泌素受体GHS-R依赖信号通路, miR-21激活PI3K/Akt途径, 上调抗凋亡蛋白Bcl-2, 下调促凋亡蛋白Bax和caspase3的表达来抑制GES-1细胞凋亡, 并且可以分别受ghrelin拮抗剂D-lys3-GHRP-6和miR-21拮抗剂阻断. 敲除miR-21基因将降低ghrelin的抑制凋亡作用. 脓毒症早期发生自噬, Wan等[32]发现在盲肠结扎穿孔(cecal ligation and puncture, CLP)诱导大鼠脓毒症模型中, 脓毒症早期标志物单核细胞趋化蛋白(monocyte chemoattractant protein-1, MCP-1)水平升高, ghrelin治疗组大鼠术后早期的自噬相关蛋白LC3、Beclin1、Atg7的mRNA和蛋白水平均明显升高, 证明ghrelin可以增强脓毒症大鼠肠上皮细胞的自噬, 提高细胞的代谢, 清除细胞碎片和代谢产物, 从而保护脓毒症大鼠的肠上皮细胞损伤. 另外, 肝硬化门脉高压时, 存在高动力循环, 损伤肠屏障功能. 有报道, 脑肠肽ghrelin对肝细胞损伤有保护作用, 其主要机制可能通过抑制肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor, TNF)-β1/Smad3和核因子-κB(nuclear factor-κB, NF-κB)信号通路及抑制自噬减轻肝纤维化[33], NO部分参与这个过程[34].
Cheng等[35]研究首次在小鼠中发现, ghrelin可以缓解颅内出血肠屏障损伤, 主要是恢复紧密连接分子ZO-1和claudin-5的表达, 下调肠的细胞间黏附因子-1(intercellular adhesion molecule-1, ICAM-1)表达, 抑制内毒素移位. Ghrelin可以改善肠组织学改变, 减少上皮抬高, 固有层剥离, 绒毛变厚、变短、融合的情况. 高迁移率族蛋白B1(high mobility group box 1 protein, HMGB1)是广泛存在于真核细胞核内的非组蛋白染色体结合蛋白, HMGB1作为一种重要的晚期炎症介质, 在多种急慢性炎症中均有表达. Wu等[8]研究发现在盲肠结扎穿孔诱导大鼠脓毒症模型中, ghrelin通过与中枢的ghrelin受体结合刺激迷走神经, 减少血浆HMGB1水平改善脓毒血症肠屏障功能障碍, 并且与血浆HMGB1呈水平平行. 切断迷走神经可以消除ghrelin对HMGB1的抑制作用和肠屏障损伤的保护作用. Wu等[36]早期研究发现, 在CLP模型中, ghrelin通过刺激迷走神经下调TNF-α和白介素6(interleukin-6, IL-6), 切断迷走神经可以消除ghrelin下调TNF-α和IL-6的作用. ghrelin能通过刺激迷走神经激活胆碱能抗炎通路, 减少肠道缺血-再灌注损伤[37].
人体中约95%HT源自胃肠道, 其中90%来源于肠嗜铬细胞和肠道神经系统的肠壁肌间神经丛, 仅有5%存在于中枢神经系统、血小板、T淋巴细胞、肥大细胞等胃肠外组织和细胞中[38]. 中枢的5-HT和外周的5-HT共同作用维持肠道正常功能, 包括肠上皮屏障和肠动力等. 5-HT通过与肠道内表达的5-羟色胺受体(5-hydroxytryptamine receptors, 5-HTRS)结合发挥不同作用, 在肠道免疫中起重要作用, 可以在Cajal间质细胞(intestinal cells of cajal, ICC)细胞、T淋巴细胞、B淋巴细胞增殖中起重要作用. 5-HT可以刺激单核细胞向树突细胞分化. 可以保护NK细胞免受氧化, 促进增殖. 外周5-HT有促炎反应, 而中枢5-HT有神经保护作用, 被认为是首个促进神经再生的神经递质. 并且与肠道的生物屏障密切相关, 肠道菌群可以产生短链脂肪酸, 包括乙酸、丁酸, 可以上调肠嗜铬细胞中5-HT合成限速酶色氨酸羟化酶1(tryptophan hydroxylase 1, TPH1)的表达, 促进5-HT产生, 在炎症性肠病中发挥重要作用[39]. 5-HT可以通过与5-HT2A受体结合促进黏膜细胞增殖, 酮色林可以拮抗这一作用. 5-HT调节上皮细胞增殖和更新[40]. 研究表明抗生素处理的老鼠胃肠动力减低可能是由于5-HT水平降低引起的, 抗生素处理后次级胆汁酸减少, 可能影响TPH1表达, 进而5-HT合成降低[41].
VIP是一个由28个氨基酸残基构成的多肽. 1970年Said等[42]首次从猪的小肠中分离出来. VIP参与调节肠黏膜的机械、化学、免疫屏障及肠道动力, 能有效保护肠黏膜屏障功能. 研究发现VIP神经元可以直接激活上皮隐窝细胞调节肠道离子和液体[43,44], 维持上皮屏障稳态[45]. Conlin等[46]研究发现VIP可以改善柠檬酸杆菌(Citrobacter rodentium, C. rodentium)引起的结肠炎的肠屏障损伤. VIP治疗可以阻止感染诱导的细胞旁通透性增加, 并且阻止上皮紧密连接蛋白的重新分布如ZO-1, claudin-3和occludin, 进一步维持肠屏障完整性. VIP主要通过降低肠致病性大肠杆菌(Enteropathogenic Escherichia coli, EPEC)诱导的肌球蛋白轻链激酶(myosin light chain kianse, MLCK)表达和活性及肌球蛋白轻链磷酸化改善肠上皮损伤. 但是高浓度的VIP效果不佳, 考虑可能与相关受体下调有关. Morampudi等[47]发现在EPEC诱导Caco-2和HT-29细胞肠屏障损伤中, EPEC主要通过PKC通路诱导肠上皮损伤, 而不依赖于cAMP、ROCK、NF-κB通路. 在C. rodentium诱导的结肠炎模型中, 抑制PKCε通路可以调节紧密链接蛋白claudin-4表达起到肠屏障保护作用, 并且同时可以改善ZO-1, occludin的形态.
Zhongkai等[48]在重症胰腺炎(severe acute pan-creatitis, SAP)的肠屏障损伤研究中发现外源性VIP可能通过下调肠黏膜TLR4的表达并抑制肠黏膜过度炎症反应对SAP肠屏障功能具有保护作用. VIP能改善SAP肠黏膜通透性, 降低血浆内毒素水平, 并改善肠黏膜组织病理及超微结构损伤. 在肠道免疫防御中, 肠相关性淋巴样组织中最有代表性的是PP, 滤泡相关上皮(follicle-associated epithelium, FAE)是PP肠管管腔侧有一层特殊分化的圆柱形上皮细胞层覆盖. 在应激模型小鼠中, VIP通过肥大细胞调节调节FAE的肠屏障功能, 在肠道免疫防御中起重要作用[49]. 另外有研究[50]表明, VIP可以增加单核细胞的活性, 在菌血症和毒血症中对抗生素起辅助作用, 可以抑制部分炎症因子, 但有些重要的炎症因子仍较高.
SS是一个由14个氨基酸残基构成的短肽, 在胃肠道主要分布在胃窦和十二指肠及小肠和结肠. SS受体家族(somatostatinreceptors, SSTRs)是一类G蛋白偶联受体家族, 包括SSTR1、SSTR2、SSTR3、SSTR4以及SSTR5. 研究发现SS有不同的免疫调节活性, 不仅可以诱导炎症因子, 也可以抑制炎症因子, 取决于细胞的类型及状态. 肠上皮细胞是第一道防线, 形成了机械屏障. SS在调节肠上皮细胞的黏膜炎症反应起重要作用. Chowers等[51]研究发现SS及其类似物奥曲肽可以通过与其特异性受体尤其是SSTR-5结合发挥抑制肠上皮细胞分泌炎症因子IL-8及IL-1β的作用, 无论是自发性的还是TNF-α和细菌诱导的IL-8及IL-1β水平增高, 并且这种作用呈剂量依赖性. 其主要作用机制与抑制IL-8及IL-1β的转录有关. 但并不影响细胞Caco-2及HT-29的活性. 丁酸盐可以缓解结肠黏膜炎症, 丁酸盐灌肠对溃疡性结肠炎有治疗作用. 研究[52]表明, SS通过激活p38MAPK途径, 导致细胞膜单羧酸转运蛋白-1和CD147水平明显增加, 刺激Caco-2细胞对丁酸盐的摄取, 特异性受体SSTR2参与这个过程. 进而证明SS在维持结肠上皮细胞完整性起重要作用. 肥大细胞是肠黏膜免疫系统的重要成分, 研究发现肠道缺血再灌注损伤模型中发现干扰素-γ(interferon-γ, IFN-γ)在门静脉中明显升高, 然而在外周血中正常, 所以认为肝脏是第一站受到SS保护的器官. SS通过抑制猕猴回肠上皮细胞分泌IFN-γ间接阻止肥大细胞脱颗粒, 减少毛细血管通透性, 降低肠黏膜水肿, 改善肠缺血再灌注引起的全身炎症反应[53].
SP广泛分布于胃肠道, 对胃肠道的纵肌和环肌均有双重的收缩效应. 在射线诱导的Caco-2细胞系肠损伤模型中, 发现外源性SP可以促进细胞增殖, 抑制其凋亡, 进而改善细胞创伤的修复[54]. 在葡聚糖硫酸钠诱导的大鼠肠损伤模型中, SP可以下调炎症因子, 减轻肠损伤, 恢复隐窝结构, 保持肠屏障完整[55]. 此外, SP调节上皮紧密连接蛋白ZO-1[56]. 在IEC-18和Caco-2细胞系中, SP通过与特异性受体NK-1R结合介导成纤维母细胞调节上皮细胞恢复, 细胞的迁移依赖于TGF-β通路[57]. Turner等[58]研究发现在IEC-6细胞系中, SP通过增加钙离子释放和肌球蛋白应力纤维拉长促进黏膜修复.
在创伤、感染、休克、肿瘤化疗等状态下, 通常伴有肠屏障损伤, 进一步引起全身性炎症反应, 造成不良后果. 肠屏障保护剂的发现对众多疾病的治疗起到关键作用. 目前保护肠道屏障功能的主要方法包括血管活性药物、肠道微生态制剂、营养支持治疗如谷氨酰胺、精氨酸等, 肠动力药物、合理使用抗生素、促肠黏膜修复药物及中医药等. 研究发现ghrelin主要通过促进细胞有丝分裂和增殖, 抑制细胞凋亡, 增强细胞自噬, 以及刺激迷走神经等机制保护肠屏障, 减轻脑出血、重症胰腺炎、酒精、应激等引起的肠屏障功能障碍. 中枢的5-HT和外周的5-HT共同作用维持肠道正常功能, 在肠道免疫及黏膜上皮细胞增殖起重要作用. 血小板5-羟色胺可以抑制肠黏膜过度炎症反应. VIP在细菌诱导的结肠炎, 应激等引起的肠屏障损伤中起保护作用. VIP通过抑制炎症因子表达, 阻止紧密连接蛋白重分布, 促进表皮生长因子调节肠黏膜上皮的增殖和修复[59], 扩张血管平滑肌、抑制过度的免疫和炎症反应等作用调节肠黏膜屏障功能. SS抑制炎症因子分泌, 在维持上皮屏障完整性起重要作用, 临床中SS类似物被广泛应用于降低门脉压力的治疗. ghrelin、5-HT、VIP、SS、SP等脑肠肽对肠屏障损伤的保护作用使这些脑肠肽及其类似物有望成为临床治疗肠屏障损伤的革新性的治疗措施.
脑肠肽在食欲调控、学习和记忆、心脏保护、炎症反应、神经再生、神经保护、肿瘤进展等起重要作用, 在各种疾病中影响不同. 人们认识到脑肠肽对肠屏障损伤具有保护作用, 因此未来可能成为肠屏障损伤治疗的新靶点.
多种脑肠肽对肠黏膜屏障的损伤起保护作用, 但是到目前为止仅得到少量试验证明. 从动物模型到人类试验仍有广泛空间, 同时脑肠肽的临床治疗的有效性和安全性有待进一步评价.
越来越多研究表明不同脑肠肽对全身各系统疾病发生发展有重要影响, 为危重疾病的治疗提供了新的思路.
本文较清楚地分析多种脑肠肽在各种疾病导致肠屏障损伤中的保护作用和机制.
总结脑肠肽在肠屏障中的保护作用及相关机制, 提高人们对脑肠肽的重视, 以治疗肠屏障损伤为突破点, 未来可能成为多种疾病革新性的治疗措施.
脓毒症: 指由明确或可疑的感染引起的全身炎症反应综合征;
自噬: 将细胞内受损、变性或衰老的蛋白质以及细胞器运输到溶酶体进行消化降解的过程.
郝英霞, 主任医师, 保定市第一中心医院消化科; 黎观红, 教授, 江西农业大学动物科技学院
本文对生长激素释放肽、5-羟色胺、P物质、血管活性肠肽、生长抑素等5种脑肠肽对肠道黏膜损伤的保护作用及机制进行了较好的综述分析, 对读者和从事该方面的研究者具有较好的启发和借鉴作用.
手稿来源: 自由投稿
学科分类: 胃肠病学和肝病学
手稿来源地: 辽宁省
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编辑:闫晋利 电编:李瑞芳
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