修回日期: 2017-08-17
接受日期: 2017-08-30
在线出版日期: 2017-11-08
肿瘤干细胞(cancer stem cell, CSC)是一类具有自我更新、高致瘤性, 分化潜能、高度耐药等特征的恶性肿瘤细胞群. CSC不仅保留了正常干细胞的性质, 并且独具自身特点, 研究CSC, 为肿瘤的靶向治疗开辟新途径. 本文将对CSC的定义、表面标志、检测方法与分离方法的研究进展进行综述.
核心提要: 肿瘤干细胞(cancer stem cell, CSC)是一类具有自我更新、高致瘤性, 分化潜能、高度耐药等特征的恶性肿瘤细胞群, 本文着重介绍CSC相关特性, 通过介绍如何分离、鉴定、研究CSC等, 为肿瘤的靶向治疗开辟新途径.
引文著录: 林继旺, 王宏. 肿瘤干细胞研究进展. 世界华人消化杂志 2017; 25(31): 2776-2781
Revised: August 17, 2017
Accepted: August 30, 2017
Published online: November 8, 2017
Cancer stem cells are a class of malignant cancer cells characterized by self-renewal, high tumorigenicity, differentiation potential, and drug resistance. They not only retain the characteristics of normal stem cells, but also possess their unique features. The study of cancer stem cells can help us develop new strategies for targeted therapy of cancer. In this paper, we will discuss the definition of cancer stem cells, their surface markers, detection methods, and separation methods.
- Citation: Lin JW, Wang H. Progress in research of cancer stem cells. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2017; 25(31): 2776-2781
- URL: https://www.wjgnet.com/1009-3079/full/v25/i31/2776.htm
- DOI: https://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v25.i31.2776
1983年, Mackillop等[1]最先提出肿瘤干细胞(cancer stem cell, CSC)概念, 并认为干细胞的自我更新作用是肿瘤维持生长的核心. 其具有自我更新、高致瘤性, 分化潜能、高度耐药等特征, 被认为是肿瘤发生、发展、侵袭、转移的根源. 其在肿瘤组织中存在的数量(1%)极少, 但是对于肿瘤的治疗及预后意义重大, 因此, 从肿瘤中分离出CSC并对其进行相关研究, 找出信号传导通路, 药物靶点等, 为开发新的药物及治疗方法提供理论支持[2]. 本文将介绍CSC的相关特性、分选方法及鉴定, 各种CSC目前研究进展以及临床应用, 展望CSC前景并就存在的问题进行探讨.
肿瘤是由异质性细胞群体构成. 正常情况下维持机体各组织、器官的稳态是基于干细胞的自我更新、多向分化和增殖生长均受到严格的调控机制控制[3]. 在体内外各种刺激因素作用下导致细胞基因突变, 促进肿瘤发生发展, CSC几乎积累了所有基因突变, 这些突变导致细胞失去了正常调控, 过度增殖, 乃至转移播散[4]. 另外, 调控细胞分裂分化的重要信号通路在CSC中发挥着重要作用, 比较常见的如Notch、Wnt/β-Catenin、Ras/Raf/Mek/Erk等[5-7], 如果相关信号转导通路中本身, 或是其中任一成员发生变化时, 或者激活使其不正常活化时, 有可能出现细胞调控紊乱, 从而导致肿瘤的发生. 在不同类型肿瘤中发现有极少部分细胞, 无论在体内还是予以血清在体外培养时, 均能分化行成新的肿瘤, 这是CSC的分化特征. Hurt等[8]运用分选出的乳腺癌干细胞, 进行分化试验时, 其干细胞标志物CD133+、CK14等表达下降, CK8等分化指标升高, 细胞进入分化状态. 细胞内ATP结合盒转运蛋白(ATP-binding cassette transporter, ABC)能利用水解ATP的能量, 将多种分子以主动转运的方式跨膜从细胞内转运到细胞外, 而CSC内高水平表达ABC, 因此获得了抵抗多种药物的杀伤的能力[9]. 有学者甚至认为这可称为代谢物排出的"泵"[10], 除了这种药物泵是最主要的耐药方式外, 其他耐药机制包括CSC处于静止期, 受信号转导通路的调控, DNA修复能力增强, 具有抗凋亡作用等[11]. 在临床相关研究中, 抗肿瘤治疗后, 绝大部分肿瘤细胞被杀死, 而具有高度耐药特性的CSC被筛选出来, 继续在体内富集并增殖分化, 使残存下来的细胞具有很强的恶性表型, 致残存肿瘤细胞侵袭能力、迁移能力及致瘤原性更强. CSC还具有高度的致瘤原性, 而多数肿瘤细胞则快速增殖并发生终末分化, 不具致瘤原性, 因此CSC又被称作肿瘤起始细胞[12]. 在检测分选出的CSC时, 在体内形成肿瘤的能力, 致瘤性是最佳指标. 主要分两种评价方法: (1)CSC在软琼脂或基底膜类似物上形成克隆数及其大小; (2)在免疫缺陷动物体内的肿瘤形成能力, 观察其在相同时间内成瘤情况.
目前常用的是通过流式细胞仪分选法和免疫磁珠分选法分选CSC, 基本原理是肿瘤细胞表面膜蛋白、黏附分子及受体等表达存在差异, 依据细胞表面蛋白差异来分选细胞[13]. 通过待分选细胞结合荧光素标记抗体能力不同或者利用待分选细胞外排荧光染料性质的不同. 流式细胞仪分选法[14]是利用使有无荧光标记的细胞在通过流式细胞仪时, 引发的光电讯号不同使待分选细胞因带上的电荷不同而被分离. 同理, 连接有磁珠的特异性单抗可与细胞表面抗原特异性结合, 免疫磁珠分选法[15]是利用在外加磁场中, 通过与磁珠相连的特异性抗体与细胞表面抗原结合被吸附而滞留在磁场中, 从而使细胞得以分离. 目前其他分选方法还包括旁群细胞分选法[16]、无血清培养基分选法等[17], 但在应用范围及细胞分选纯度上都不如上述两种方法.
鉴定CSC最主要的方法是根据细胞表面特异性标志物不同来鉴定不同类型CSC[18,19]. 但是迄今为止, 各种CSC尚无任何特异性细胞表面标志物有专一性的表达. 因此, 根据细胞表面标志物鉴定CSC可能准确性不高, 如常用的CSC标志物CD133在不同类型的CSC中高表达, 但是, 正常细胞生理情况下亦表达CD133; 在大量的正常组织中另一CSC标志物CD44亦可表达. 另一方面, 一种类型的CSC标志物不能用于鉴定其他类型的CSC, 其表达强度亦受到肿瘤微环境的影响, 已分选出的CSC在体外培养条件下也可能发生显著的表型变化[20]. 目前, 鉴定CSC方法主要有: (1)体外克隆实验. CSC因其有极强的自我更新及无限增殖功能, 能连续传代, 普通肿瘤细胞在有限次传代后便会死亡; (2)传代培养. CSC有多向分化能力, 在体外培养时, CSC向普通肿瘤细胞分化, 最终失去分化能力; (3)体内致瘤实验. 将CSC接种于免疫缺陷动物, 经过一段时间培养, 观察免疫缺陷动物肿瘤生长情况. 其他鉴定方法包括溴脱氧尿嘧啶核苷(BrdU)法、Hoechst33342染料法等. 其中异体移植实验被认为是鉴定CSC的金标准[21].
Wnt蛋白是由Wnt-1基因编码的蛋白, 于1987年被首次发现, Wnt蛋白是具有分泌型生长因子的特点, 可发挥细胞间相互联系作用[22]. Wnt通路中包含了多种成分, 胞质内β-连环蛋白(β-catenin)的稳定性是其核心. 其基本调节方式是, 当β-catenin水平低下时, Wnt通路关闭, 反之, 当β-catenin水平升高时, Wnt通路开放. 多种恶性肿瘤中可检测出Wnt/β-Catenin信号通路调节异常. 该信号通路组件发生一系列突变后, 形成干细胞区域的不适当扩增, 其分化的子代细胞增殖, 此时干细胞在获得其他变异时, 可能形成侵袭性的肿瘤细胞[23].
Wnt信号通路调控复杂, 涉及众多分子功能调节, 这些分子均参与调节细胞的增殖, 活化或者抑制均会对细胞增殖产生影响, 因此这条通路的调控非常严格. 实验观察到, Wnt通路的异常活化时正常干细胞增殖紊乱, 甚至形成肿瘤性增殖[24-26]. 相反, Fatima等[27]使细胞Wnt信号通路关闭, 以及减少肝癌细胞中β-catenin的含量, 观察到肝癌细胞增殖减弱. Wnt信号通路在结直肠致癌中起着至关重要的作用, 并已成为抗结肠癌干细胞疗法的一个靶标. Wnt信号通路的失调, 主要的灭活突变腺瘤性结直肠息肉病杆菌肿瘤或β-catenin致瘤的突变, 可能是结直肠癌发生的一个关键因素. 在其他的恶性肿瘤中, 异常增加β-catenin水平代表了一种常见的Wnt信号途径的激活[28].
Notch通路途径在生物进化过程中具有高度保守性. Notch通路主要由Notch受体(Notch1-4)、Notch配体(Jagged 1、Jagged 2、Delta-likeligand1-4)和CSL(DNA结合蛋白)构成, 分为CSL依赖通路和CSL非依赖通路, 主要功能是: (1)维持干细胞存在; (2)启动胚胎或胎儿出生后细胞分化[29]. Notch通路通过调控细胞的分化、增殖和凋亡, 影响细胞和组织正常生长、发育, 该通路同样也是恶性肿瘤发生的关键环节[30-32]. Ma等[33]发现缺乏hCLP46(人类CAP10蛋白46 kDa), 结果导致Notch配体受损, 在哺乳动物细胞中Notch通路激活, 并通过CDKI-RB(视网膜母细胞瘤激酶抑制剂)、hCLP46调节U937(组织淋巴瘤细胞)细胞的增殖信号通路,这可能是重要的白血病的发病机制.
Hedgehog(Hh)[34-36]信号通路在胚胎发育过程中, 主要参与调节器官形成, 在细胞间的相互作用中同样起到重要的调节作用. 在哺乳动物有3种形式的配体: SHH(sonic hedgehog) 、IHH(India hedgehog)、DHH(dersert hedgehog), 这些配体激发可致Hh信号通路的活化. 随着研究的深入, 逐步发现在髓母细胞瘤、横纹肌肉、肺癌、胃癌、食管癌、胰腺癌、乳腺癌、肝癌等肿瘤中发现其活化. 但其活化很少是由体细胞突变引起, 他们表现为配体表达增高[37]. Khan等[38]认为, Hh抑制剂最早运用于慢性粒细胞白血病, 但他们在动物实验中, 运用小分子Hh抑制剂在一系列其他骨髓疾病, 包括骨髓纤维化、脊髓发育不良和急性髓系白血病中也有明显抑制肿瘤细胞增殖作用.
Ras/Raf/Mek/Erk信号通路, 所有真核细胞生物中此通路均高度保守, 主要参与调控细胞增殖、分化、凋亡、转移等功能[39].
目前, 癌症通常的治疗模式是手术切除、化疗、放疗、消融等方法或者多种方法联合, 虽癌症患者总体生存率显著提高, 但癌症复发仍是人类彻底攻破癌症面对的最大挑战, 传统方法消灭了绝大部分癌细胞, 占据细胞总数整体比例很小的CSC却依然存在, 癌症的复发就只剩下时间问题. 只有彻底消灭了这部分CSC, 才有望治愈癌症[40,41]. 因此, CSC是恶性肿瘤发生发展的根源所在, 通过研究CSC, 明确相关CSC表面标志物, 针对特殊靶点开发特异性药物, 为治疗肿瘤提供新的作用靶点. 临床上已经开始出现只针对CSC的药物及治疗方法[42], 作用于CSC的同时保护正常干细胞免受伤害. 已有研究[43]证明, 因CSC拥有ABC转运体, 能够将药物排出细胞外, 从而保护CSC免受药物的毒性作用, 因此其具有化疗抗性、抗放射性及促进血管发生的特异性. 盐霉素相比乳腺癌常用化疗药紫杉醇, 将两者注入乳腺癌移植瘤裸鼠体内, 盐霉素具有明显抑制小鼠乳腺肿瘤生长以及减弱肿瘤细胞分化的作用, 其效用约为紫杉醇的100倍, 并发现与乳腺癌干细胞相关基因的表达缺失, 此研究也证明上皮性CSC表面标志物存在特异性的毒物[44]. 研究发现, 光动力治疗能有效抑制MCF-7乳腺癌干细胞的生长, 其抑制机制可能与诱导细胞凋亡有关. 寻权等[45]报道, 胰腺干细胞在移植后能分化胰腺功能细胞, 在胰腺内外分泌功能恢复及胰腺细胞损伤修复中扮演重要作用. 另外, 一种小分子信号途径阻断剂"环把明", 能阻断Hedgehog信号通路, 减低乙醛脱氢酶(肝癌干细胞标志物之一), 而胰腺癌Hedgehog信号常发生紊乱, 因此运用Hedgehog信号途径阻断剂可达到治疗胰腺癌的目的[46,47]. 在基因治疗方面, 有研究[48]表明, miRNA可与相应载体结合, 通过恢复miRNA的表达来修复多条疾病相关异常通路, 靶向杀灭CSC, 为肿瘤治疗提供了一条新的思路. 不久将来, 通过进一步确定CSC的基因图谱及其特殊靶位, 开发高效的、精准的杀灭肿瘤细胞药物, 从而达到根治肿瘤的目的, 必是今后CSC研究工作的新重点.
CSC学说的提出为人类征服恶性肿瘤提供了理论依据, 指引我们循着干细胞生物学行为, 寻找肿瘤的起源、转移、耐药的相关机制. 从CSC概念提出, 到其被发现、分选和鉴定, 均为恶性肿瘤的诊断和治疗提供了新思路. CSC相关信号通路研究, 可为我们开发出针对信号通路的相关靶向药物提供新领域. 既然占到极少比例的CSC在维持肿瘤发生发展过程中起到决定性作用, 那么传统抗瘤治疗清除快速生长的多数肿瘤细胞方法不得不向杀灭数量稀少的CSC转变, 从而彻底治愈肿瘤. 各种CSC缺乏专一特异性表面标志物是目前遇到的最大问题, 且细胞表面标志物表达水平在不同微环境中, 由于各种生长因子的影响, 或是其他影响因素可致其发生动态变化, 这就给分离鉴定CSC增加了难度及不确定性. 如果能鉴定出目前所发现的CSC通用的且稳定的表面标志物, 就应该开发出新的研究试剂, 新的鉴定方法, 并可用于监测CSC在肿瘤治疗过程中的动态变化, 为治疗方案及预后提供重要参照. 在新药开发方面, 目前已有针对CSC表面标志物及CSC信号传导通路药物, 但新药物的作用机制并不十分明确, 有待进一步深入研究. 并且这类药物的特异性如何, 有无对正常细胞毒害作用尚不清楚. 总之, 随着研究的深入, CSC最终将完全呈现在世人眼前, 肿瘤的发生发展及其信号调控机制终将彻底阐明, 为攻克恶性肿瘤奠定基础.
肿瘤干细胞(cancer stem cell, CSC)是肿瘤组织中存在的极少量(1%)具有自我更新、无限增殖能力及多向分化潜能的细胞, 是肿瘤发生、发展、侵袭、转移的根源, 传统的治疗手段如化疗、放疗、手术, 往往难以达到肿瘤根治术, 因此, 分离鉴定这类细胞对于进行CSC、靶向治疗, 彻底摧毁肿瘤的母体, 以及恶性肿瘤的最终治愈, 有着深远意义.
CSC学说的提出为人类征服恶性肿瘤提供了理论依据, 指引我们循着干细胞生物学行为, 寻找肿瘤的起源、转移、耐药的相关机制. 随着基因技术的兴起、进步、成熟, 针对CSC开发基因药物, 通过修复CSC相关信号通路损伤, 恢复成可控制的正常细胞, 从而杀灭占肿瘤细胞及少数的CSC, 人类有可能在不久的将来攻破恶性肿瘤.
干细胞研究是近年来研究热门, 通过对干细胞及CSC研究, 不仅可以在治疗肿瘤方面寻找新的作用靶点、治疗方式等, 还将针对传统疾病的发病机制、治疗方法带来新的思考, 之前寻权等已发表类似文章《骨髓间充质干细胞治疗胰腺疾病研究现状与前景》, 介绍了间充质干细胞治疗胰腺疾病, 通过进一步的研究, 可能为胰腺疾病的治疗提供新的方法.
本文系统介绍了CSC的概念、相关特性、分离、提纯、鉴定、临床应用、存在的问题等, 引用了国内外研究此方面较新、影响因子较高的文章.
本文总结了近年来关于CSC相关研究, 介绍CSC的概念、分离、提纯及鉴定方法, 旨在启发读者将CSC运用于实际, 造福人类, 使人们早日战胜恶性肿瘤.
方哲平, 主任医师, 浙江省台州医院肝胆外科; 孙青, 主任医师, 山东省千佛山医院病理科; 徐泱, 副主任医师, 上海复旦大学附属中山医院
本文综述了CSC的相关特性、分选方法、鉴定及临床应用, 对存在的相关问题进行了探讨, 并对CSC前景进行展望. 具有一定的参考价值.
手稿来源: 邀请约稿
学科分类: 胃肠病学和肝病学
手稿来源地: 湖南省
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编辑:闫晋利 电编:李瑞芳
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