修回日期: 2017-08-14
接受日期: 2017-08-23
在线出版日期: 2017-10-28
肥胖症是营养物质摄入过多、过剩或机体代谢改变而导致体内脂肪堆积和一定程度明显超重的复杂的慢性疾病. 其病因复杂, 认为与环境、遗传、生理、代谢、行为及心理等诸多因素有关, 是内因和外因共同作用的结果. 既往研究主要关注缺乏运动及过度饮食等因素; 目前研究发现肠道菌群作为影响机体的内外环境因素亦是肥胖重要的外因之一. 通过改变体内肠道菌群, 可以改变机体内环境, 从而改善肥胖状态. 本文就近年来关于单纯性肥胖和肠道菌群相关性研究现状作一综述.
核心提要: 本文系统阐述了肥胖症和肠道菌群的定义, 肠道菌群的组成以及两者之间的关系, 尤其以外科角度阐述了肠道菌群与减重外科的相互影响的关系.
引文著录: 闫鸣, 于兆鹏, 白日星. 单纯性肥胖与肠道菌群相关性研究现状. 世界华人消化杂志 2017; 25(30): 2695-2701
Revised: August 14, 2017
Accepted: August 23, 2017
Published online: October 28, 2017
Obesity is a complex chronic disease characterized by excessive intake of nutrients, excessive metabolism of the body, accumulation of fat in the body, and eventually overweight. Since the etiology of obesity is considered to be related to environment, heredity, physiology, metabolism, behavior, psychology and so on, it is a result of the interaction between internal and external causes. Previous studies focused mainly on factors such as lack of exercise and excessive diet; however, recent studies have found that intestinal flora is also an important external cause of obesity. By changing the intestinal flora in the body, the environment in the body can be altered to improve obesity. This article reviews the recent study on the relationship between obesity and intestinal flora.
- Citation: Yan M, Yu ZP, Bai RX. Intestinal flora and obesity. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2017; 25(30): 2695-2701
- URL: https://www.wjgnet.com/1009-3079/full/v25/i30/2695.htm
- DOI: https://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v25.i30.2695
肥胖症是营养物质摄入过多、过剩或机体代谢改变而导致体内脂肪堆积和一定程度明显超重的复杂的慢性疾病. 随着经济水平的提高, 生活方式的改变, 肥胖症严重地影响着人们的生活, 肥胖不仅影响形体美, 而且给生活带来不便, 更重要是容易引起多种并发症, 影响健康及寿命. 肥胖症其病因复杂, 认为与环境、遗传、生理、代谢、行为及心理等诸多因素有关, 是内因和外因共同作用的结果. 既往研究主要关注缺乏运动及过度饮食等因素; 目前研究发现肠道菌群作为影响机体的内外环境因素亦是肥胖重要的外因之一, 已成为该领域的研究热点. 本文系统阐述了肥胖症和肠道菌群的定义, 肠道菌群的组成以及两者之间的关系, 尤其以外科角度阐述了肠道菌群与减重外科的相互影响的关系. 对于认识和理解肠道菌群, 对于治疗肥胖症, 尤其外科减重手术治疗肥胖症有着重要的意义.
肥胖症是营养物质摄入过多、过剩或机体代谢改变而导致体内脂肪堆积和一定程度明显超重的复杂的慢性疾病[1]. 超重和肥胖是按照体质量指数(body mass index, BMI)定义的, 而BMI是用体质量(kg)除以身高的平方(m2)得到. 按照联合国卫生组织(World Health Organization, WHO)的定义[2], 18.5-24.9为正常, 18.5以下为消瘦, 25.0-29.9为超重, 30.0-34.9为一级肥胖, 35.0-39.9为二级肥胖, 40.0以上为三级肥胖.
肥胖最早主要流行于欧美等发达国家, 但随着全球经济的不断发展, 物质水平的不断提高, 高热量、高脂饮食摄入的不断增加以及工作压力、生活方式的不断改变, 肥胖的发病率逐年呈增加趋势, 肥胖已公认成为全球性的医学和社会问题, 并且受累人群呈逐渐年轻化趋势. WHO全球疾病负担研究的一项最新分析[3]显示, 自1980年以来, 全世界肥胖/超重的成年人比率增长了28%, 儿童增长了47%, 但肥胖/超重的发病情况在不同国家表现各异, 全世界超重及肥胖人群总量已经从1980年的8.57亿增长到目前2013年的21亿, 但50%以上只居住在10个国家而已. 其中美国肥胖/超重的发病率居于榜首, 占全球肥胖人群的13%, 第2位是中国, 第3位则是印度, 中国和印度共占全球肥胖人群的15%. 近二十年来, 我国超重/肥胖的患病率逐年增长, 且呈流行态势. 据中国健康营养调查[4]的数据显示, 从1993年至2009年的17年间, 成年人超重/肥胖的患病率从13.4%增加至26.4%, 总体呈线性增长.
近年, 虽然全球在肥胖症的管理和治疗策略包括生活方式干预、药物治疗及代谢手术等方面均取得了巨大的进步[1].
肥胖症的病因复杂[1], 目前认为与环境、遗传、生理、代谢、行为及心理等诸多因素有关, 是内因和外因共同作用的结果. 其中内因包括遗传和先天因素, 例如父母双方或一方有肥胖的遗传背景的, 胎儿出生可能时即表现肥胖. 外因包括后天因素如不健康的生活方式, 如缺乏运动及过度饮食等; 以往研究[5,6]主要关注肥胖和饮食有关, 目前研究[7,8]发现肠道菌群作为影响机体的内外环境因素亦是肥胖重要的外因之一, 已经成为目前的研究热点.
存在于肠道内的微生物, 统称为肠道微生物, 已被确定为影响肥胖及糖尿病的环境因素之一[8]. 微生态学研究[8,9]发现, 人体体表及体内存在着大量的共生微生物, 其中大部分寄居在人体肠道中, 这些细菌构成了肠道微生态系统. 在健康成人肠道中大约生存有1800个属, 至少有4万种细菌, 数量可至1014个[10]. 据估计成人体内大约有1.9 kg的肠道菌群, 等同于肝脏的重量; 他能够编码的基因数量几乎是自身基因的100-400多倍, 细胞总量也大约是自身细胞的10倍[11]; 众多的肠道细菌直接影响人体代谢、营养吸收、免疫调节等诸多方面.
既往的研究[3,12]认为人类肠道内的细菌可分为: 厚壁菌门(Firmicutes, 革兰氏染色阳性)、拟杆菌门(Bacteroidetes, 革兰氏染色阴性)、放线菌门(Actinobacteria, 革兰氏染色阳性)、变形菌门(Proteobacteria, 革兰氏染色阴性)和疣微菌门(Verrucomicrobia, 革兰氏染色阴性). 随着现代分子生物学技术的快速发展, 特别是DNA的提取及测序技术对肠道细菌16S rRNA基因的序列分析, 可以快速、准确、大批量地解析肠道菌群的结构和组成. Eckburg等[9]基于健康成年人盲肠、升结肠、横结肠、降结肠、乙状结肠、直肠6个部位的黏膜定植菌以及粪便菌群的16S rRNA基因序列分析, 共得到1183l条序列, 根据99%序列同源性判断, 总共发现395种细菌种类, 其中有244种是新的、未知的细菌种类. 利用系统发育分析, 发现这些细菌主要分布在以下7大门中: Firmicutes、Bacteroidetes、Proteobacteria、Verrucomicrobia、Actinobacteria、梭杆菌门(Fusobacteria)、蓝藻菌(yanobacteria). 其中Firmicutes和Bacteroidetes占98%以上[13]. 人体肠道内最为优势的细菌是Firmicutes, 他大约占到总细菌的50%-60%[9], 包含最为经常见的两个类群: 柔嫩梭菌亚群和乳酸杆菌亚群.
研究[14]表明, 肠道菌群在不同肠段内的分布不同. 一般来说, 小肠属于过渡区, 空肠上段与胃的菌群成分基本相似. 回肠末段的细菌与结肠相似, 且细菌数量远多于空肠, 可能与结肠内容物的移动较为缓慢有关, 且结肠内环境呈中性或弱碱性, 有利于细菌的大量繁殖. 人体内的肠道菌群始终处于动态变化之中, 刚出生的新生儿肠道内无菌, 随后肠道内早期定植的细菌相当不稳定, 个体间需氧菌存在着很大的差异[15]. 紧接着由于肠道菌群自身和肠道微环境的变化, 肠道内的早期定植菌被一些优势菌所取代, 使肠道形成一个更稳定复杂的体系[16], 处于一种内外环境平衡模式. 正常生理下, 肠道菌群能够提供必需氨基酸和抗菌素给人体, 分解部分有毒害物质(如亚硝胺等), 通过多种机制参与人体炎症反应等[17].
人体内的肠道菌群, 也被称为人类的"第二基因组", 他能够协助人体自身基因组共同改善一些病理状态. 肠道菌群具有如下作用: 肠道菌群参与人体代谢, 合成各种必需维生素和氨基酸; 还能使食物残渣和细胞黏液酵解; 从而协助人体更加充分的消化吸收营养, 此外, 他还和神经传导密不可分[18]; 他还具有排毒和抗衰老的作用[19]; 另有研究[20]发现通过体内增加双歧杆菌来降低肠腔PH值从而抑制致癌物的形成; 此外肠道菌群能够抑制过路菌群入侵人体; 一些研究[21]证明, 肠道微生物可大大提高人体自身的免疫机能; 同时肠道微生物可以利用细胞壁的成分活化免疫细胞, 通过产生更多的干扰素来提高人体免疫力. 随着外界环境条件的改变, 肠道的菌群发生相应改变. 他们大批繁殖, 产生毒素危及人类健康[22]; 而在肠道菌群处于平衡状态时, 不会导致人体各类疾病的发生. 人体肠道内的菌群可喻为人体的"器官", 他在肠道微生态失衡条件下参与糖尿病和肥胖等代谢疾病的发生, 但在肠道微生态平衡条件下他能供给机体营养, 促进人体代谢[23].
Turnbaugh等[24]发现在肥胖患者的粪便中, Firmicutes细菌相对较多, 而Bacteroidetes细菌相对较少. 然而亦有研究[25]发现在肥胖者的肠道菌群中, Firmicutes与Bacteroidetes比例较低, 而且肥胖者在减重过程中并没有出现Bacteroidetes的改变. 研究[26]发现瘦人胃肠道里的菌属主要属于拟杆菌, 而胖人体内的厚壁菌更多; 人体进食低热量食物后, 体内的厚壁菌明显的下降, 而Bacteroidetes由原来的3%可增加至15%. Cani等[27]研究认为, 长期肥胖能引起肠道紧密连接蛋白ZO-1和Occludin损坏, 使内源性大麻素系统紊乱, 进而改变肠道通透性; 增加革兰氏阴性菌群比例, 导致其细胞壁成分脂多糖的分泌增加. 同期, 人体内的肠道紧密连接蛋白1由于菌群比例的失衡而不能正常的表达, 脂多糖也因肠道上皮通透性的增加在血液循环中不断累积, 形成所谓的"代谢性内毒素血症"[28], 进一步研究[29]发现, 脂多糖能诱导全身性慢性炎症的产生和发展. 不断积累的氧化应激和慢性炎症可能会引起胰岛β细胞的凋亡, 最终触发代谢疾病[30]. 早有研究[31]发现代谢疾病患者肠道中Firmicutes数量下降. 近些年也有文献报道[32]代谢疾病患者肠道中拟杆菌数量增加. 但是目前的研究受实验设计、研究对象数量、研究方法所限, 虽然研究者均发现肠肥胖患者的肠道细菌种类与正常人相比发生了变化, 但具体如何改变尚有争议, 还需要大规模的随机对照研究来明确.
Le Chatelier等[33]通过对肥胖与非肥胖的人肠道微生物基因丰富度进行分析研究. 该研究发现通过很小的部分细菌种属的丰富度为基础, 就可以代表整体上细菌的丰富度. 该研究进一步发现细菌丰富度低的个体要比细菌丰富度高的个体具有更高水平的身体脂肪, 也就是说细菌数量少的研究对象更容易肥胖, 并伴有与炎症相关的一些特性. Cotillard等[34]也得出了相似的结论, 低微生物丰富度的人群与那些带有高微生物丰富度的人群相比, 更容易引起代谢性疾病及肥胖. 并且发现在带有低肠道微生物丰富度的肥胖和超重的人群中通过能量限制的饮食会产生微生物丰富度增高和炎症减少的结果, 但饮食干预的方法对于那些带有高肠道微生物丰富度的人群不起作用.
因此, 从上述研究可以看出肠道菌群的种类以及肠道菌群的数量对于区分肥胖者与非肥胖者, 健康的肥胖者与患有代谢性疾病的肥胖者有鉴别意义, 但具体如何区别还需大量的实验研究来证实.
肠道细菌做主要的代谢功能是酵解人体不能消化的大型多糖、寡聚糖等, 为人体及肠道菌群提供能量及营养物质, 提升人体对食物的能量摄取效率. 同时肠道菌群发酵产生的短链脂肪酸为肠道上皮细胞提供营养, 能刺激其分化增殖, 肠道微生物在促进宿主脂肪及能量代谢方面的作用概况如下: (1)肠道细菌能酵解食物中宿主自身不能消化、分解的物质, 将其转化为短链脂肪酸(short chain fatty acid, SCFA)等小分子物质, 从而为宿主提供能量, 促进脂肪的合成和存储[35]; (2)肠上皮细胞可产生一种脂蛋白脂酶(lipoprotein lipase, LPL)的抑制因子-禁食诱导脂肪因子(fasting-induced adipose factor, Fiaf). 肠道菌群可通过抑制Fiaf基因表达, 促进LPL表达从而促进脂肪细胞中甘油三酯贮存[35]; (3)肠道菌群可促进脂肪合成基因(fas和acc)及其调节蛋白(糖类反应元件结合蛋白和固醇调节元件结合蛋白1)基因的表达, 从而促进甘油三脂在脂肪细胞中积聚[36]; (4)肠道菌群降低肝脏和肌肉的AMP活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase, AMPK)-控制细胞能量代谢的关键酶的活性, 从而抑制依赖AMPK的脂肪酸氧化作用[36]; (5)短链脂肪酸不仅是宿主肠道上皮细胞重要的能量来源, 还是一种重要的信号分子, 至少是两种U蛋白偶联受体-UPR41和UPR43的结合配体, 而这两种受体对调控宿主的能量吸收起着十分重要的作用[37].
同样基于小鼠的动物实验[38]发现, 肠道细菌对脂肪含量有十分重要的影响. 正常小鼠虽然进食更少, 但其全身脂肪比无菌小鼠多了42%, 将正常肠道菌群接种在无菌小鼠肠道2 wk后, 尽管接种后的无菌小鼠进食并未增加, 但其脂肪含量增加了60%. 而如果多行拟杆菌定植老鼠, 同时定植史氏甲烷短杆菌会增加食物果聚糖酵解增加. 多行拟杆菌制造更多的乙酸和甲酸盐, 而史氏甲烷短杆菌利用甲酸盐生成甲烷. 这种合作增加了糖类酵解, 从肠道吸收更多的能量, 相比单独定植多形拟杆菌老鼠更容易导致肥胖[39]. 饮食变化导致的肠道菌群变化与增加的乙酸产生存在因果关系, 增加的乙酸会正通过中枢介导机制刺激β细胞分泌胰岛素, 正反馈调节导致食物的摄入增加, 进而促进肥胖的产生.
此外, 肠道菌群中革兰氏阴性细菌细胞壁组成成分之一的脂多糖(lipopolysaccharides, LPS)可引起系统慢性炎症. 而低程度的炎症反应是肥胖的一大特点, 有学者[40,41]发现脂肪组织能释放多种炎症因子, 促进炎症细胞在脂肪组织中的浸润, 从而导致胰岛素抵抗等代谢并发症. 有研究[42]表明, 肥胖患者与高脂饮食导致肥胖的小鼠模型, 其血清中的脂多糖均高于正常对照. 高脂饮食引起的肠道菌群改变可促进肠道通透性增加, 破坏肠黏膜屏障, 导致LPS吸收入血. LPS可直接影响脂类的转运及其在脂肪细胞的储存, 从而引发肥胖. 另外, 肠道菌群能抑制Fiaf的表达, Fiaf的减少使得脂蛋白酶的活性增加, 引起脂肪的聚集[35].
食物是肠道菌群的决定因素之一, 食物可通过改变肠道菌群而改善肥胖状态. Kim等[43]对素食T2DM伴高血压患者研究发现, 其体质量降低, 甘油三酯、总胆固醇、低密度脂蛋白、糖化血红蛋白、空腹血糖和餐后血糖水平均有所改善. 通过测量素食者肠道细菌16S rRNA, 发现Firmicutes与Bacteroides的比例下降, γ-变形菌纲的肠杆菌(Enterobacteriaceae)数量下降, 共生菌如脆弱拟杆菌(Bacteroides fragilis)和梭状芽胞杆菌(Clostridium)数量增加, 从而导致肠道内载脂蛋白和SCFA水平也随之下降.
抗生素的应用可以明显的改变肠道菌群的结构, Cani等[44]使用氨苄西林和新霉素治疗食用高脂饮食的肥胖(ob/ob)鼠或C57BL/6J鼠. 抗生素的联合使用显著的改变了肠道菌群的构成, 从而在两种动物模型中都减少了内毒素和改善了肥胖和糖耐量.
减重手术的研究时间较长, 但肠道菌群与肥胖关系的研究起步较晚, 而减重手术与肠道菌群的变化研究相对更晚且较少. 随着对肠道菌群研究的不断深入, 肠道菌群与减肥手术后体质量下降及代谢改善有着十分密切的关系.
动物实验方面, 研究[45,46]发现, 行Roux-en-Y胃旁路术(RYGB)的小鼠术后1 wk便可引起远端肠道菌群组成的变化, 手术组拟杆菌和疣微菌等数量明显高于对照组, 这一状态继续进行到术后并保持在稳定状态. 本中心研究[47]发现, GK大鼠行RYGB术后4 wk实验组相比对照组, 肠道Akkermansia菌明显增多.
临床研究方面, 最早见2009年的研究[48]报道, 该研究采用焦磷酸测序技术分析3组受试者(体质量正常组、肥胖组、胃旁路术RYGB后组)肠道内细菌发现, 体质量正常组和肥胖组的厚壁菌数量明显高于胃旁路术后组, 而术后组的变形菌水平较另外两组明显增高. 但由于该研究纳入的受试对象人数较少(每组3人), 对3组人群的检测时间不同步, 且未提供术前患者的相关数据, 所以结果还存在一定的局限性. 之后Aron-Wisnewsky等[49]通过实时荧光定量PCR的方法分析了肥胖患者RYGB手术前后粪便中菌群的变化, 结果发现肠道内普拉梭菌术前含量较低, 且与炎症物质呈负相关, 但RYGB术后该细菌保持增长趋势, 且与宿主摄入食物无关; 已有研究[50]发现RYGB术后出现肠道菌群的改变是与宿主的胃肠激素水平相关联的. 而本中心的研究亦发现, 减重手术后肠道细菌发生变化, 该文章即将发表. 由此可见, 减重手术后宿主体质量下降明显有肠道菌群的参与.
肥胖人群肠道菌群与正常人群相比无论在细菌种类、数量、分布上都有明显差异, 正确认识差异, 明确肠道菌群的作用机制, 并针对肠道菌群给予相关的干预措施, 将为肥胖患者的个体化治疗提供客观证据. 但由于肠道细菌生态系统复杂多样, 因此, 仍然需要大量的基础实验和临床实验以明确肠道细菌的功能.
随着经济的发展, 生活水平的提高, 饮食、运动等生活方式的改变, 肥胖症患者逐渐增多并带来一系列的健康问题. 其病因复杂, 认为与环境、遗传、生理、代谢、行为及心理等诸多因素有关, 是内因和外因共同作用的结果. 既往研究主要关注缺乏运动及过度饮食等因素; 目前研究发现肠道菌群作为影响机体的内外环境因素亦是肥胖重要的外因之一, 已成为该领域的研究热点.
肠道菌群的种类及数量影响着肠道内环境, 通过食物、药物、外科手术干预可改变肠道菌群, 从而影响机体内环境, 最终影响人体的肥胖状态.
《自然》、《科学》两大杂志都曾报道了相关研究, 探讨了肠道菌群的改变影响肥胖的状态.
本文系统阐述了肥胖症和肠道菌群的定义, 肠道菌群的组成以及两者之间的关系, 尤其以外科角度阐述了肠道菌群与减重外科的相互影响的关系.
认识和理解肠道菌群, 对于治疗肥胖症, 尤其外科减重手术治疗肥胖症有着重要的意义.
王道荣, 主任医师, 江苏省苏北人民医院胃肠外科; 杨孟雪, 主任医师, 遵义医学院附属医院内分泌科
本文具有较高的创新性和可读性, 能较好地反映国际胃肠病学临床和基础研究的先进水平, 对于临床工作有一定的参考和应用价值.
手稿来源: 邀请约稿
学科分类: 胃肠病学和肝病学
手稿来源地: 北京市
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编辑:闫晋利 电编:杜冉冉
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