修回日期: 2017-08-10
接受日期: 2017-08-23
在线出版日期: 2017-10-28
肝脏是人体内最为重要的解毒器官, 当其损伤后会严重影响人体的健康状况. 目前临床上普遍用来诊断肝损伤的血清标志物为谷丙转氨酶(alanine transaminase, ALT)和谷草转氨酶(aspartate transaminase, AST), 由于其他疾病也能够导致其含量增加, 所以其降低了其临床诊断价值. 为了更精确的诊断肝损伤, 我们需要寻找新的潜在血清标志物来完善ALT、AST所提供的信息, 从而使患者能够得到及时的治疗.
核心提要: 肝脏损伤的血清学标志物检测目前主要是谷丙转氨酶、谷草转氨酶, 但是缺乏特异性. 因此, 寻找新的血清标志物来提高对肝脏损伤诊断的敏感性和特异性迫在眉睫.
引文著录: 宋华峰, 胥萍. 肝脏损伤新的血清学标志物的研究进展. 世界华人消化杂志 2017; 25(30): 2681-2688
Revised: August 10, 2017
Accepted: August 23, 2017
Published online: October 28, 2017
The liver is the most important detoxification organ in the human body, and the damage to the liver will seriously affect the health of the body. Alanine transaminase (ALT) and aspartate transaminase (AST) are the most widely used clinical biochemical markers for liver injury. However, elevated serum ALT and AST levels can also occur in other diseases, which reduces their diagnostic value in liver injury. In order to diagnose liver damage more accurately, we need to find serum markers for liver injury.
- Citation: Song HF, Xu P. New serological markers for liver damage. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2017; 25(30): 2681-2688
- URL: https://www.wjgnet.com/1009-3079/full/v25/i30/2681.htm
- DOI: https://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v25.i30.2681
肝脏作为人体最大的内脏器官, 其担负了包括血浆蛋白合成、物质消化、营养储存和转化等一系列的重要生理功能. 肝脏也是人体内最大的解毒器官, 在机体的生命活动中占有重要地位. 当肝脏感染了外界病源微生物, 过度饮酒导致酒精中毒以及服用某些对肝脏有伤害药物, 能够导致持续的炎症反应和细胞坏死, 从而引起肝细胞功能的紊乱[1,2]. 目前, 临床上最常用的生物学标志物来评价肝细胞损伤的程度是通过检测外周血中谷丙转氨酶(alanine transaminase, ALT)和谷草转氨酶(aspartate transaminase, AST). 然而, 这两种生物学标志物在临床应用中不一定一直与肝脏组织损伤有关系, ALT或者AST表达含量在血清中的升高还有可能来自于其他临床疾病, 从而降低了他们的临床诊断价值[3,4]. 所以临床上仍然急需寻找一些具有高敏感性和特异性的标志物来反应肝脏的损伤程度, 或者能够完善ALT、AST所提供的信息.
目前临床上用来诊断肝损伤的主要血清学指标主要包含ALT、AST、碱性磷酸酶(alkaline phosphatase, ALP)以及谷酰转肽酶(gamma-glutamyl transpeptidase, GGT)等, 这些标志物都具有特异性较差的特点. 在这些诊断肝损伤的标志物中, ALT是临床上所认可的金标准. ALT主要存在于肝细胞的胞浆内, 由于其在胞内浓度比血清中的含量高达1000-3000倍, 所以具有较高的敏感性. 但ALT除了在肝脏细胞中存在外, 其也存在于肌肉、肠、脂肪、心脏及脑等组织中. 当患有肌肉疾病, 或腹腔疾病时, 患者血清中的ALT水平也会出现升高现象[4,5]. 所以ALT的特异性差. 肝细胞内的AST主要存在于肝细胞的线粒体内, 当肝细胞损伤严重并导致线粒体受损时, AST就会升高, 并经由损伤的肝细胞膜漏出, 进入到外周血中. AST除了在肝细胞中存在外, 也还分布在肌肉组织和红细胞内[3,6]. ALP不仅存在与于人的肝脏, 在骨骼、肠、肾脏和胎盘等组织中也广泛存在, 所以ALP的特异性差. 研究[7,8]表明一些与骨相关的疾病或者是甲状腺亢进等疾病的发生, 也会导致血清中ALP含量的升高. GGT广泛存在于肾、胰腺、肝、脾、肠、脑、肺、骨骼肌和心肌等组织中, 在肝内主要存在于肝细胞浆和肝内胆管上皮中. 除了肝病外, 其他的疾病如心肌梗塞, 急性胰腺炎及某些药物也可使GGT升高[9]. 上述标志物除了表达位置多样化, 在一些情况下其含量的改变有时并不能够反映肝细胞受到损伤. Harrill等[10]研究发现, 在向健康人皮下注射肝素后, 实验组血清中的ALT、AST的表达水平出现了升高, 但是这种升高并不会反映肝脏的损伤, 因为升高的这两种酶与反映肝脏功能损伤的胆红素没有关联. 所以某些情况下ALT、AST含量增加并不能够很精确的反映肝损伤. 所以目前这些诊断肝损伤的标志物还存在很多缺点, 需要寻找新的血清标志物来提高对肝脏损伤诊断的敏感性和特异性.
目前, 临床上最常见用来评价肝细胞损伤程度的生物学标志物普遍存在特异性差的缺点, 导致在临床应用中不一定能够准确及时的反映肝脏组织损伤程度. 所以需寻找一些具有高敏感性和特异性的新型标志物来反应肝脏的损伤程度, 让患者得到及时有效的精准治疗. 通过近几年的研究发现, 血清中的一些新型生物标志物在评价肝细胞损伤方面具有很好的潜在应用价值.
微小RNA(microRNA, miRNA)是一类新发现的内源性单链非编码RNA, 其表达具有组织特异性. miRNA通过与其靶基因mRNA的3'端非翻译区结合抑制靶基因翻译或调控靶基因mRNA的降解, 从而在转录后水平调控真核生物的基因表达[11]. 研究[12,13]发现他们至少调节60%的人类基因的表达, 与细胞的发展、分化、增殖及凋亡、DNA甲基化、DNA修复和产生抗炎症因子有关. 随着研究的不断深入, 很多研究[14-16]都表明了miRNA与肝脏疾病之间存在关系, 并且能够在将来作为诊断肝脏损伤的一个很好的潜在标志物.
Ward等[17]研究发现, 在对乙酰氨基酚(acetamino-phen, APAP)摄入过量导致的肝损伤中患者中, 其外周血的血清中miR-122-5p、miR-27b-3p、miR-21-5p、miR-125b-5p、miR-194-5p、miR-193a-5p以及miR-1290的表达量出现了明显的增加, 并且这些标志物开始升高的时间要早于ALT. 还有研究[18]发现, 与健康对照组相比较, 在对乙酰氨基酚中毒的患者中, 外周血中的miR-122和miR-192的表达水平出现了明显的增加. 而在慢性肾病的患者体内miR-122和miR-192的表达水平只是轻微的升高. 在对乙酰氨基酚中毒患者的血清中miR-122的表达水平与ALT达到峰值水平呈现正相关性, 而与前凝血酶时间无关.
这些miRNA中目前研究发现作为肝损伤诊断的较好的指标为miR-122. 有研究[19]采用小鼠模型研究发现, 在肝损伤时实验组血清中miR-122的表达出现明显增高, ALT和AST的表达也出现了增高. 并且, miR-122升高的倍数是对照的15倍, 而AST/ALT只是对照的4倍左右. 说明了miR-122具有很好的敏感性. Sharapova等[20]通过动物模型研究发现, 在肝损伤后血清中的miR-122的表达量与肝脏中的酶具有很好的相关性. 如: ALT、AST、谷氨酸脱氢酶(glutamate dehydrogenase, GLDH). 在作为反映肝脏损伤的标志物时, miR-122的作用要优于ALT、AST以及GLDH. 将miR-122联合ALT、AST以及GLDH指标进行分析时发现, 能够将检测肝损伤的精确度提升4%. 总的来说, 血清miR-122在急性或者亚急性老鼠损伤动物模型中, 能够比较好的反映肝损伤, 其效果能够替代, 甚至要优于传统的反映肝损伤的酶类指标. 除此之外, 在临床患者的血清中的研究也取得了很多成果. 研究[21-23]发现在病毒感染的慢性肝病患者以及肝癌患者和肝硬化患者血清中, miR-122的表达量要显著高于健康对照组, 并且与ALT具有很好正相关性. 有研究[24]发现, 在非酒精性脂肪性肝病的患者中, 血清中miR-122的表达含量会出现明显的下调. 并且, 血清中miR-122的表达水平与反映肝脏功能的临床参数具有很显著的相关性, 包括: ALT、AST和GGT等. 血清中miR-122的含量与肝脏的组织病理学之间具有很好的相关性. 并且通过一些肌肉损伤患者标本研究[25]发现与对照组相比时, miR-122的表达没有改变, 但是ALT却在实验组中明显增高了. 这就说明了miR-122作为肝脏损伤标志比ALT具有更好的特异性. 这些结果都表明了miRNA在诊断肝损伤方面具有很好的应用前景.
角蛋白18(keratin 18, K-18)是构成肝细胞骨架的主要中间丝蛋白之一, 在肝细胞中的主要作用是保护肝细胞免受外来的各种机械性或非机械性损伤. 此外, 还具有调节细胞周期、细胞凋亡的重要作用[26,27]. 当肝细胞凋亡时, 角蛋白被半氨酸天冬酶切割成不同片段, 一种是M30片段, 他是肝细胞凋亡标志物. 而另外一种是M65片段, 是肝细胞坏死时释放的完整K-18蛋白以及角蛋白复合体. 凡能引起肝细胞膜完整性改变的任何细胞损伤都可以引起释放到外周血的K-18及其片段可被测定, 通过测定其含量可以了解肝细胞的损伤程度及死亡模式, 是一种非侵入性的检测手段[28].
Schutte等[29]研究发现, 当肝细胞损伤后成为碎片的K-18和全长的K-18能够被释放到血清中并被检测到, 并且与组织学细胞死亡的时间密切相关, 并且要比ALT的敏感性更好. Bantel等[30]研究发现, 在慢性丙型肝炎病毒感染的患者中, 血清中的K-18在肝脏损伤的早期阶段就能够被检测到, 其敏感性要优于ALT. 此外, 也有研究采用动物模型对K-18与肝脏损伤之间的关系进行了探究. 他们将小鼠用过量的APAP进行处理, 然后采用液相色谱-质谱联用仪对K-18的水平进行检测. 结果显示在不做任何处理的对照组中, 成为碎片的K-18和全长的K-18都不能被检测到, 然而在实验组中, 血清中这两种形式的K-18都能够被检测到. 通过更进一步的研究[31]发现, 全长的K-18含量的增加与损伤的肝细胞数量密切相关. 此外他们还发现在患者血清中K-18的两种存在形式, 都能够观察到与ALT和凝血酶原时间有很好的相关性[32]. 通过对药物诱导的肝损伤患者进行研究发现, 在APAP中毒的患者中, 血清中K-18的表达含量出现了显著的增加, 并且其出现增加的时间点要在ALT出现增加之前. 除了增加时间早外, 其表达的峰值也要显著高于ALT. 此外通过对运动导致的肾损伤人群的测定发现, 相比较ALT也会升高外, K-18仍然会维持在比较稳定的水平, 说明了其具有很好的特异性[33].
高迁移率族蛋白1(high-mobility group box 1, HMGBl)是一种高度保守、分布广泛的非组蛋白DNA结合蛋白, 有稳定核酸结构、调节转录和基因表达等多种生物学功能. 在机体受到不同因素刺激时, HMGBl可通过活化的免疫细胞主动释放或由坏死、受损的细胞被动释放到细胞外环境中, 与其受体结合后而促发炎症反应, 引起组织损伤[34].
有研究[35,36]发现, 在受到乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)感染后, HMGB1会从细胞核内转移到胞质内, 最后随着细胞的坏死而释放到细胞外. 释放到细胞外的HMGB1能够促发抗病毒应答反应主要依赖于TLR-4的信号途径. 并且在HBV慢性感染的患者外周血清中, HMGB1的含量要明显高于健康对照组, 并且其含量与肝脏的炎症程度和纤维化程度密切相关. 此外, 也有研究[37]发现HMGB1在非酒精性脂肪肝患者的早期阶段具有重要的作用. 其在早期阶段发挥作用依靠的是HMGB1-TLR4-MyD88信号途径. 在小鼠模型中, 敲除TLR4和衔接蛋白质MyD88, 能够降低血清中HMGB1的含量, 从而有效抑制高脂肪饮食导致的肝脏功能紊乱. 对照组血清中逐步积累的HMGB1能加强炎症反应和肝脏损伤. 采用抗HMGB1的抗体进行处理后, 能够有效的抑制肿瘤坏死因子、白介素-6等炎症因子的产生. 这些研究暗示了HMGB1与局部肝脏损伤以及全身的炎症反应方面具有密切的联系. Antoine等[32]研究发现, 在APAP过量导致的肝功能紊乱的患者组中, 分别测定了作为肝脏细胞损伤的金标准标志物ALT的表达水平, 以及HMGB1的含量, 研究结果表明血清中HMGB1的表达水平与ALT表现出很好的正相关性. 此外, 他们的表达水平还与凝血酶原时间有很好的相关性. 该研究还发现, 随着肝损伤严重程度的增加, 血清中HMGB1的表达量也呈现出增加的趋势. 肾衰竭也是对于APAP过量的患者的存活情况的重要影响因素之一. 然而在本研究发现, ALT、HMGB1的表达量与反映肾脏完整性的标志物血清肌酸酐之间并没有相关性. 这一结果表明了HMGB1在反映肝细胞损伤方面具有较好的特异性.
高尔基体跨膜糖蛋白73(golgi membrane protein 73, GP73)是在2000年发现的一种新的高尔基膜蛋白, 其对应的基因位于第9号染色体, 长度约为3042 bp[38]. GP73也是一个糖蛋白, 具有3个潜在的N型糖苷键和两个O型糖苷键. 全长的GP73能够被前蛋白转化酶切割, 从高尔基体释放, 最终由细胞分泌出来进入到外周血的血清中[39]. 在正常的肝细胞中GP73几乎不表达, 但在各种原因导致的肝脏疾病中, 几乎所有的肝细胞内都会表达GP73, 并且在患者血清中也能够检测到GP73的表达, 特别是肝癌患者[40].
目前关于GP73与肝脏疾病的研究有很多, 有研究[41]发现, 在失代偿的肝硬化患者中肝细胞中的GP73会高表达. 此外, GP73在宿主细胞抗病毒的过程中起到重要作用, 能够限制病毒的毒性和复制[42]. 随着研究不断深入, 发现GP73能够作为诊断肝癌的新标志物, Gao等[43]发现HBV导致的肝癌患者, 血清中的GP73出现了高表达. 对于诊断HBV相关的原发性肝癌, GP73的敏感性和特异性为65.5%和66.3%. 而甲胎蛋白的敏感性和特异性为64.4%和76.5%. 如果两者联合诊断, 特异性能够提高到85.5%. 另外Sai等[44]也通过研究取得了一致的结果. 这些结果说明外周血中GP73的异常表达能够作为诊断肝癌的新标志物.
GP73除了作为肝癌诊断标志物外, 有新的研究发现GP73是一种新兴的具有潜力的肝损伤标志物. ALT是最常用来反映肝损伤的标志物, 但是在一些慢性HBV感染的患者体内, 当存在肝损伤时ALT的水平还处在正常状态, 从而无法及时的为临床诊断提供依据. Xu等[45]研究发现血清中的GP73含量与HBV导致的肝炎的严重程度具有正相关性. 在一些ALT的表达水平正常患者中, 具有显著的肝脏炎症损伤以及肝纤维化患者中, 其GP73的表达水平要明显高于那些没有肝损伤以及纤维化的患者组. 对于ALT水平正常的患者组, 在采用恩替卡韦抗病毒治疗1年后, 血清中GP73的表达水平恢复了正常. 该研究还发现, 血清中GP73的含量与白蛋白的含量成负相关, 但是却与胆红素、ALT、AST的含量成正相关. 研究[46]还发现, 在HBV慢性病毒感染的患者中, 血清中GP73的含量与肝脏疾病的进程密切相关. 血清中GP73的含量在乙型肝炎e抗原阳性组与阴性组之间没有差别, 与病毒载量叶没有相关性, 而与肝脏病理学的等级和分期呈正相关性. 所以, 血清中GP73含量的改变与肝脏损伤的严重程度密切相关. 能够作为诊断肝损伤的标志物, 特别是对于那些处在HBV慢性感染但是ALT的水平表达正常的患者, 对于监测肝损伤更具有价值.
除了上述标志物外, 还有一些分子也具有诊断肝脏损伤的潜在功能. Hu等[47]采用蛋白质组学技术探究了5种肝脏特异性的血蛋白作为诊断APAP诱导的肝脏损伤的新的标志物. 实验组中的甜菜碱高半胱氨酸甲基转移酶、二氢嘧啶酶、延胡索酰乙酰乙酸水解酶以及果糖-1,6-二磷酸酶1的表达水平都出现了上调, 并且要比金标准的ALT的增加量还有显著. 所以, 这一结果暗示这些标志物在预测肝脏损伤方面具有潜在价值. 在药物过量导致的肝脏中毒时, 能够引起线粒体的损伤. 主要是因为线粒体不能够产生谷胱甘肽, 所以像APAP这类药物主要攻击线粒体[48]. 另外一种潜在的新的标志物是线粒体蛋白, 氨甲酰磷酸合成酶1(carbamyl phosphate synthetase 1, CPS1). 研究[47,49]发现, 当肝脏细胞受到Fas配体或APAP毒性以及低渗透压作用导致细胞损伤时, 血清中的CPS1能够被检测到. 在患者受到APAP注射1-3 h内, CPS1含量增加的速度要明显快于ALT或AST. 这暗示了肝脏细胞中的线粒体受到损伤的速度要早于细胞内的其他成分. 通过对APAP导致的急性肝功能衰竭(acuteliverfailure, ALF)、威尔森氏病, 或者是局部缺血患者的血清研究, 发现在这些标本中很容易检测到CPS1. 然而, 在一些慢性病毒导致的肝脏疾病以及正常人中却无法检测到. 有趣的是, 他们还发现, 在一些APAP导致的ALF最终无法恢复的患者中, 其CPS1的水平会最终迅速下降而导致无法检测出. 然而, 此时, ALT的表达水平仍然在增加. 由于各种因素导致的肝脏细胞凋亡和坏死时, CPS1的表达能够比较容易的被检测到, 再加上与ALT相比较, 其含量丰富以及血清中的半衰期短, 所以其能够作为很好的诊断肝脏损伤时指标[50].
人羧酸酯酶(human carboxylesterase, HCEs)是丝氨酸水解酶多基因家族的重要成员之一, 属于B族酯酶. 主要包括人羧酸酯酶1(human carboxylesterase 1, HCE1)和人羧酸酯酶2(human carboxylesterase 2, HCE2), 肝脏中的主要为HCE1, 近年来的研究发现HCE1在肝癌的早期诊断中发挥重要作用. 有研究[51,52]发现当肝细胞损伤时, 其在肝硬化患者的血清中表达显著升高, 提示其在诊断肝损伤方面具有潜在应用价值, 但具体还有待于进一步研究. 还有研究[53]探究了GLDH、苹果酸脱氢酶(malic dehydrogenase, MDH)、嘌呤核苷磷酸化酶(purine nucleoside phosphorylase, PNP)和对氧磷酶(paraoxonase-1, PON-1)在肝损伤患者外周血中的诊断效果. 研究发现GLDH和MDH的表达水平与ALT具有很好的正相关性. 而PNP和PON-1的表达水平与ALT没有关联. 由于GLDH与ALT表现出很好的关联, 进一步通过受试者工作特征曲线分析, 发现GLDH在预测肝损伤方面具有很好的诊断效果. Thulin等[33]通过动物模型研究发现, 肝损伤组血清中的GLDH增加的时间要明显早与ALT. 由于GLDH在肌肉组织中的含量不丰富, 并且与其他的疾病和损伤没有直接关联, 所以GLDH的增加被认为是反映肝脏疾病的一个很好的临床参考指标, 且比ALT更加具有特异性. 虽然MDH与ALT具有很好的关联性, 但是其血清中的含量能够受到其他组织器官疾病和损伤的影响, 所以将其用在肝损伤方面的诊断还有待于更进一步的研究[53].
在各种因素导致的肝脏损伤后, 如何尽早的检测到肝损伤, 对于患者的治疗以及预后都具有十分重要的意义. 越来越多的潜在新型标志物已经被提议将来用在诊断肝脏损伤方面, 目前最有希望的就是那些损伤的肝脏细胞释放出来的物质, 主要包括miR-122、HMGB1以及K-18等. 尽管目前这些标志物还没有应用到临床检测中, 但是相信随着研究的不断深入, 在将来他们一定可以应用到肝损伤的诊断中去, 从而使患者得到更加精确的诊治.
目前由于临床上用来诊断肝损伤的主要血清学指标特异性不高, 这些传统指标含量的升高可能来源于其他病理性损伤而非肝损伤. 所以, 需要寻找新的标准物来弥补这一缺点. 近年来研究发现血清中存在其他一些新的标志物, 对于反应肝细胞损伤具有很好的相关性. 主要包括: miR-122、角蛋白18(keratin 18, K-18)、高迁移率族蛋白1(high-mobility group box 1, HMGBl)以及高尔基体跨膜糖蛋白73(golgi membrane protein 73, GP73)等. 随着研究不断深入, 可为临床诊断肝细胞损伤提供新的方向.
虽然这些新的血清标志物是诊断肝细胞损伤的潜在生物学标志, 然而其用于临床诊断仍还有一段距离. 一方面需要将来更多的实验来进一步深入探究这些标志物与肝损伤的关系, 另一方面, 对于这些标志物的检测目前临床上还缺少标准化的实验方法.
Jiri Aubrecht等也对反应肝脏损伤的标志物的研究进展和临床应用进行了较为全面的综述. 除了血清中的标志物外, 还包括了一些个体基因研究. 比如: 有基因组相关性研究发现, 拥有HLA-B*5701, HLA-A*0201以及HLA-DQB1*0602基因的个体, 更加容易受到阿莫西林, 克拉维酸等药物导致的肝损伤.
对于血清中的miR-122、K18、HMGB1及GP73等标志物的检测, 能够很好地反应肝细胞损伤程度, 并且具有较高的特异性, 弥补了目前肝损伤标志物谷丙转氨酶和谷草转氨酶特异性差的缺点. 相信随着研究的不断深入, 这些新的标志物对于肝损伤的诊断具有很好的应用前景.
miR-122: 最早于1989年被发现, 是具有肝组织特异性、在肝脏组织高表达的miRNA, 大约占肝脏内所表达miRNAs总量的70%左右, 其编码基因位于第18号染色体的18q21.31位点, 成熟的miR-122的核苷酸序列为UGGAGUGUGACAAUGGUGUUUG, 在肝脏生理和病理等过程中发挥重要作用.
霍介格, 主任中医师, 江苏省中医药研究院肿瘤科; 王从俊, 副教授, 主任医师, 上海交通大学附属第一人民医院分院消化外科
本文首先总结传统肝损中血清学变化的不足, 同时阐述了部分近来肝损伤后一些血清学标志物的变化, 整体文章逻辑性尚可, 具有一定的价值.
手稿来源: 邀请约稿
学科分类: 胃肠病学和肝病学
手稿来源地: 江苏省
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编辑:闫晋利 电编:杜冉冉
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