修回日期: 2017-08-15
接受日期: 2017-08-23
在线出版日期: 2017-09-28
探讨妊娠期肝内胆汁淤积症(intrahepatic cholestasis of pregnancy, ICP)患者细胞炎症相关因子与肝功能的关系及其对妊娠结局的影响
采用回顾性临床研究, 选取2014-01/2016-10确诊为孕晚期ICP患者72例为研究对象, 其中, 符合轻度ICP者40例(轻度组), 符合重度ICP者32例(重度组), 另选取同期90例正常妊娠无并发症孕晚期孕妇为对照组, 留取禁食后血清总胆汁酸(total bile acids, TBA)、谷草转氨酶(aspartate transaminase, AST)、谷丙转氨酶(alanine transaminase, ALT)、白介素(interleukin, IL)-6、IL-10、IL-12和肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor α, TNF-α)标本后送检. 采用ELISA法测定两组血清IL-6、IL-10、IL-12和TNF-α水平, 应用全自动生化分析仪测定肝功能指标.
ICP组患者血清IL-6、IL-10、IL-12、TNF-α、TBA、ALT、AST水平显著高于对照组, 差异有统计学意义(P<0.05) ; ICP重度组患者血清IL-6、IL-10、IL-12、TNF-α、TBA、ALT、AST水平高于轻度组, 差异有统计学意义(P<0.05), 经Pearson相关因素分析显示, IL-6、IL-10、IL-12、TNF-α与TBA、ALT、AST水平均呈正相关(P<0.05).
妊娠期肝内胆汁淤积症患者炎症细胞因子水平影响患者的肝功能, 肝功能指标及细胞炎症因子对预测不良妊娠结局具有积极的作用.
核心提要: 血清白介素(interleukin, IL)-6、IL-10、IL-12和肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor α, TNF-α)可能参与妊娠期肝内胆汁淤积症(intrahepatic cholestasis of pregnancy, ICP)的病理生理过程, 并扮演重要的角色, 外周血IL-6、IL-10、IL-12和TNF-α水平, 对ICP患者病情诊断和围产结局评估有一定的应用价值, 所以我们认为炎症细胞因子水平可能影响ICP患者的肝功能, 肝功能指标及细胞炎症因子对预测不良妊娠结局具有积极的作用.
引文著录: 俞忠娜, 边佳. 妊娠期肝内胆汁淤积症患者细胞炎症因子与肝功能的关系及其对妊娠结局的影响. 世界华人消化杂志 2017; 25(27): 2469-2474
Revised: August 15, 2017
Accepted: August 23, 2017
Published online: September 28, 2017
To investigate whether patients with intrahepatic cholestasis of pregnancy (ICP) develop the imbalance of inflammatory cytokines levels, and analyze its relationship with liver dysfunction and pregnancy outcome.
Seventy-two ICP patients treated between January 2014 and October 2016 were selected, including 40 cases of mild ICP and 32 cases of moderate to severe ICP. Ninety healthy pregnant women without complications in third trimester were included as controls. ELISA was used to detect the levels of serum interleukin (IL)-6, IL-10, IL-12, and tumor necrosis factor α (TNF-α). An automatic biochemical analyzer was used to detect liver function indexes.
The levels of serum IL-6, IL-10, IL-12, TNF-α, total bile acids (TBA), alanine transaminase (ALT), and aspartate transaminase (AST) in the ICP group were statistically significantly higher than those in the control group (P < 0.05). In the ICP group, the levels of serum IL-6, IL-10, IL-12, TNF-α, TBA, ALT, and AST in moderate to severe cases were statistically significantly higher than those in mild cases (P < 0.05). Pearson correlation analysis showed that serum IL-6, IL-10, IL-12, and TNF-α levels were positively correlated with TBA, ALT and AST levels (P < 0.05).
The imbalance of inflammatory cytokines levels closely correlates with liver dysfunction and adverse pregnancy outcome in ICP patients. Detecting liver function and inflammatory cytokines may predict adverse pregnancy outcome in ICP patients.
- Citation: Yu ZN, Bian J. Imbalance of inflammatory cytokine levels in patients with intrahepatic cholestasis of pregnancy: Correlation with liver dysfunction and impact on pregnancy outcome. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2017; 25(27): 2469-2474
- URL: https://www.wjgnet.com/1009-3079/full/v25/i27/2469.htm
- DOI: https://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v25.i27.2469
妊娠期肝内胆汁淤积症(intrahepatic cholestasis of pregnancy, ICP), 是一种孕妇中较为常见的肝脏疾病, 发生于孕中晚期, 主要表现为血清总胆汁酸升高, 伴发皮肤瘙痒和肝脏转氨酶水平增高, 发病率约0.2%-2.0%[1,2]. Ovadia等[3]研究显示ICP会增加死胎、死产、早产、胎儿宫内窘迫等胎儿不良妊娠结局的发生, 降低孕妇的生活质量. 目前, ICP发病机制尚不明确, 普遍认为是免遗传变异、内分泌、免疫功能失常、营养、多胎妊娠及环境因素等多因素共同作用的结果[4]. Fernández-Martínez等[5]证实肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor α, TNF-α)、转化生长因子-β(transforming growth factor-β, TGF-β)、白介素-10(interleukin-10, IL-10)等细胞因子参与了ICP模型大鼠的病情进展, 金萍等[6]临床中也发现IL-18、IL-12和TNF-α可能参与了ICP肝损伤的过程. 本研究通过测定血清IL-6、IL-10、IL-12和TNF-α水平, 探讨ICP患者细胞炎症因子与肝功能的关系及其对不良妊娠结局的预测价值, 为临床治疗提供参考依据, 现报道如下.
选取2014-01/2016-10鄞州人民医院收治的72例ICP患者为研究对象, 另选取90例正常妊娠妇女为对照组. 收集患者数据, 包括人口特征[母亲年龄、孕周、体质量指数(body mass index, BMI)、住院时间]、实验室指标和妊娠结局. ICP患者年龄20-45岁, 平均年龄32.3岁±4.5岁, 孕周为34-42 wk, 平均孕周35.9 wk±3.8 wk, BMI为36.0-37.3 kg/m2, 平均BMI为36.3 kg/m2±0.5 kg/m2; 90例正常孕妇年龄20-45岁, 平均年龄32.1岁±3.5岁, 孕周34-41 wk, 平均孕周36.5 wk±3.6 wk, BMI为36.3-37.5 kg/m2, 平均BMI为36.6 kg/m2±0.4 kg/m2, 两组孕妇年龄、孕周、BMI比较差异无统计学意义(P>0.05), 具有可比性. 对照组孕妇住院天数为3-7 d, 平均住院天数4.3 d±1.2 d, 而轻度ICP组住院天数为3-8 d, 平均住院天数5.0 d±1.1 d, 重度ICP组住院天数为7-10 d, 平均住院天数8.4 d±1.2 d, 重度ICP组与对照组相比, 差异具有统计学意义(P<0.05), 轻度ICP组和重度ICP组相比差异具有统计学意义(P<0.05), 而轻度ICP组与对照组之间差异无统计学意义(P>0.05).
1.2.1 纳入与排除标准: 纳入标准: (1)均符合2011年中华医学会妇产科学分会产科学组提出的妊娠期肝内胆汁淤积症诊疗指南(第1版)[7]; (2)无免疫系统疾病、肝胆疾病、糖尿病等妊娠合并症; (3)均签署知情同意书. 排除标准: (1)多胎妊娠; (2)头盆不对称、胎位异常; (3)妊娠高血压综合征(包括妊娠合并脂肪肝、hepple综合征等)及糖尿病、肾病、贫血等合并症; (4)急性感染患者; (5)慢性炎症疾病如溃疡性结肠炎、克罗恩病、风湿关节炎、血管炎、家族性地中海热及有系统性风湿结缔组织性疾病病史的患者除外; (6)各种肝炎、肝硬化及肝脏良恶性肿瘤.
1.2.2 治疗: 患者均给予保肝、利胆、降酶及营养对症支持治疗. 根据2011年中华医学会妇产科分会产科学组的《妊娠期肝内胆汁淤积症诊疗指南》的ICP临床分度标准[8], 主要根据血清总胆汁酸(total bile acids, TBA)、谷草转氨酶(aspartate transaminase, AST)、谷丙转氨酶(alanine transaminase, ALT)水平, 将ICP分为轻度组、重度组, 轻度40例, TBA<40 μmol/L, AST、ALT<200 U/L; 重度组32例, TBA≥40 μmol/L, AST、ALT≥200 U/L, 采用ELISA法测定两组血清IL-6、IL-10、IL-12和TNF-α水平, 应用全自动生化分析仪测定3组肝功能指标, 统计比较患者的实验室指标的差异.
统计学处理 两组结果采用SPSS19.0数据包进行分析, 实验结果采用mean±SD表示, 组间计量资料采用t检验, 进一步两两分析采用LSD-t法; 组间计数资料采用χ2检验, 细胞因子与肝功能指标的关系采用Pearson相关分析, P<0.05为差异具有统计学意义.
ICP组血清TBA、AST、ALT、IL-6、IL-10、IL-12和TNF-α水平均显著高于对照组, 差异有统计学意义(均P = 0.000). ICP组中重度组血清TBA、AST、ALT、IL-6、IL-10、IL-12和TNF-α水平高于轻度组, 差异有统计学意义(均P = 0.000, 表1).
| 分组 | n | ALT(U/L) | AST(U/L) | TBA(μmol/L) | IL-6(pg/mL) | IL-10(pg/mL) | IL-12(pg/mL) | TNF-α(pg/mL) |
| 对照组 | 90 | 31.2±10.1 | 29.0±10.2 | 13.9±5.6 | 23.9±13.4 | 19.2±6.3 | 23.1±3.9 | 21.5±13.1 |
| 轻度组 | 40 | 65.2±42.7a | 50.1±12.4a | 30.0±4.8a | 83.4±3.9a | 77.6±13.2a | 58.2±3.5a | 63.4±21.9a |
| 重度组 | 32 | 350.4±217.8ac | 202.1±82.9ac | 85.9±11.2ac | 156.4±13.9ac | 128.9±26.7ac | 87.2±7.1ac | 99.9±30.7ac |
ICP组胎儿窘迫、胎儿宫内窒息、羊水污染、早产儿、死胎、产后出血发生率分别为28.75%、11.88%、9.38%、14.38%、6.25%、8.75%, 高于对照组, 差异有统计学意义(P<0.05, 表2).
| 分组 | n | 胎儿窘迫 | 胎儿宫内窒息 | 羊水污染 | 早产儿 | 死胎 | 产后出血 |
| 对照组 | 90 | 2(2.22) | 0(0.00) | 0(0.00) | 1(1.11) | 0(0.00) | 0(0.00) |
| 轻度组 | 40 | 4(10.00) | 1(2.50) | 0(0.00) | 2(5.00) | 0(0.00) | 1(2.50) |
| 重度组 | 32 | 6(18.75) | 3(9.38) | 3(9.38) | 3(9.38) | 2(6.25) | 2(6.25) |
不良妊娠结局组的ALT、AST、TBA、IL-6、IL-10、IL-12和TNF-α水平显著高于正常妊娠结局组, 差异有统计学意义(均P = 0.000, 表3).
研究指出ICP的发生与免疫功能改变有密切的关系, IL-6、IL-10、IL-12和TNF-α属于多功能免疫调节因子, 在很多疾病的发病机制中起重要作用, 在ICP中也有少量报道, 免疫功能失衡可能会破坏孕妇免疫微环境, 导致孕妇出现各种病理性妊娠反应[9]. 故本研究以TBA和肝功能水平为标准, 将ICP分为轻度和重度两个组, 并与健康孕产妇做对比, 分析IL-6、IL-10、IL-12和TNF-α水平的差异性及与肝功能指标间的关系, 以及对不良妊娠结局的预测价值.
本研究发现轻度ICP的IL-6、IL-10、IL-12和TNF-α水平高于对照组, 重度ICP的IL-6、IL-10、IL-12和TNF-α水平高于轻度ICP组, 差异具有统计学意义, 这一结果与金萍等[6]报道相一致, 说明IL-6、IL-12、TNF-α水平与ICP的严重程度具有显著相关性. 研究[10]指出, 正常妊娠孕妇胎盘组织中均可检测到Th1型细胞因子TNF-α表达, 随着妊娠期结束, TNF-α表达水平逐渐下降并恢复至正常水平. Zhang等[11]报道, TNF-α介导的ICP机制可概括为以下几个方面: (1)诱导线粒体和中性粒细胞产生氧自由基, 形成脂质过氧化损伤; (2)促进免疫细胞因子分泌, 并协同产生炎性反应, 损伤肝脏细胞; (3)促进胎盘组织产生和分泌雌激素, 导致雌激素-孕激素分泌失衡, 加重ICP; (4)通过对核转录因子-κB的调控触发信号传导级联反应, 诱导胎盘绒毛滋养细胞和肝细胞凋亡. IL-6主要由巨噬细胞、B细胞、中性粒细胞、角质细胞及树突状细胞产生的细胞因子, 可参与机体特异性及非特异性细胞免疫, 是一种前炎症性细胞因子. IL-6可刺激机体产生IL-8、TNF-α等细胞因子, 上调NK细胞毒性作用, 引起肝微循环障碍, 导致肝脏局部缺血, 引起肝脏细胞缺氧性坏死, 并最终引起肝细胞损害[12]. IL-10是母胎中常见的Th2细胞因子, 可促进Th2细胞分化增殖, 并抑制Th1增殖分化[13]. 曹丽琼等[14]发现在胎盘中IL-10具有抑制细菌脂多糖分泌过多引起的TNF-α分泌过多的情况. IL-12又称细胞毒性淋巴细胞成熟因子或自然杀伤细胞刺激因子, 从功能上属于炎症性细胞因子, 可独立作用于细胞毒性T淋巴细胞和自然杀伤细胞, 介导细胞不良反应; 也能促进干扰素γ、TNF-α等其他细胞因子的分泌, 协同发挥免疫炎性作用. 本研究结果显示, ICP组孕妇血清IL-6、IL-10、IL-12和TNF-α水平显著高于对照组, 且重度组患者血清IL-6、IL-10、IL-12和TNF-α高于轻度组, 从而提示血清IL-6、IL-10、IL-12和TNF-α可能参与ICP的病理生理过程, 并扮演重要的角色.
另外, 本研究发现IL-6、IL-10、IL-12和TNF-α水平与ICP患者的围产结局有一定的相关性, 既往研究[15]表明, ICP患者的围产结局与病情严重程度密切相关, 本研究中ICP组孕妇胎儿窘迫、胎儿宫内窒息、羊水污染、早产儿、死胎、产后出血发生率显著高于对照组, 而重度组又显著高于轻度组, Bull等[10]研究也指出, 孕妇肝功能损害越严重, 围生儿预后不良发生率越高. Sharma等[16]研究也显示血清转氨酶升高与围产期母婴预后不良与有密切关系. 本研究中, 不良妊娠结局患者IL-6、IL-10、IL-12和TNF-α水平高于正常妊娠孕妇, 说明IL-6、IL-10、IL-12和TNF-α水平与不良妊娠结局有一定相关性. 因此, 通过检测患者外周血IL-6、IL-10、IL-12和TNF-α水平, 对ICP患者病情诊断和围产结局评估有一定的应用价值. 经Pearson相关性分析, IL-6、IL-10、IL-12和TNF-α与TBA、ALT、AST水平均呈正相关, 这与梁辉标等[17]报道结果部分相符, 提示ICP患者肝功能损伤可能与血清IL-6、IL-10、IL-12和TNF-α等细胞因子相互协同相互影响共同参与ICP肝损伤过程.
总之, ICP患者细胞炎症因子水平影响患者的肝功能, 肝功能指标及细胞炎症因子对预测不良妊娠结局具有积极的作用.
白介素(interleukin, IL)-6、IL-10、IL-12和肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor α, TNF-α)属于多功能免疫调节因子, 在很多疾病的发病机制中起重要作用, 在妊娠期肝内胆汁淤积症(intrahepatic cholestasis of pregnancy, ICP)中也有少量报道, 免疫功能失衡可能会破坏孕妇免疫微环境, 导致孕妇出现各种病理性妊娠反应.
IL-6、IL-12、TNF-α水平与ICP的严重程度具有显著相关性, 但ICP患者细胞炎症因子与肝功能的关系及其对不良妊娠结局的预测价值尚不清楚.
ICP患者细胞炎症因子水平可能影响患者的肝功能, 肝功能指标及细胞炎症因子对预测不良妊娠结局具有积极的作用.
血清IL-6、IL-10、IL-12和TNF-α可能参与ICP的病理生理过程, 并扮演重要的角色, 与ICP患者的围产结局有一定的相关性.
妊娠期肝内胆汁淤积症(ICP): 是一种孕妇中较为常见的肝脏疾病, 发生于孕中晚期,主要表现为血清总胆汁酸升高, 伴发皮肤瘙痒和肝脏转氨酶水平增高.
Fernández-Martínez等证实TNF-α、转化生长因子-β(transforming growth factor-β, TGF-β)、IL-10等细胞因子参与了ICP模型大鼠的病情进展, 金萍等临床中也发现IL-18、IL-12和TNF-α可能参与了ICP肝损伤的过程.
蒋小华, 副教授, 副主任医师, 同济大学附属东方医院胃肠外科; 梁国刚, 教授, 大连医科大学附属第一医院
本文探讨ICP患细胞炎症相关因子与肝功能的关系及其对妊娠结局的影响, 结果认为ICP患者炎症细胞因子水平与肝功能呈正相关, 肝功能指标及细胞炎症因子对预测不良妊娠结局具有积极的作用.
手稿来源: 自由投稿
学科分类: 胃肠病学和肝病学
手稿来源地: 浙江省
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编辑:闫晋利 电编:李瑞芳
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