修回日期: 2017-05-30
接受日期: 2017-06-12
在线出版日期: 2017-09-08
肝纤维化早期诊断, 对其治疗及改善预后具有重要意义. 目前肝纤维化诊断和分期的"金标准"仍是肝穿刺活检, 但因其具有取样误差大、有创等局限性, 学术界致力于寻找更准确的无创性诊断方法. 目前, 还没有一种无创技术能够完全做到对肝纤维化进行早期诊断及准确分期. 随着磁共振成像技术的迅速发展, 其在肝纤维化严重程度及其发病机制探索等方面展现出良好的应用前景. 磁共振分子影像学进行肝纤维化靶向显像, 可有助于早期检测肝纤维化, 并进行肝纤维化分期. 本文主要对肝纤维化早期诊断及分期的分子影像学研究进展作简要综述.
核心提要: 分子影像学是运用影像学手段显示组织水平、细胞和亚细胞水平的特定分子, 反映活体状态下分子水平变化, 从影像学方面对其生物学行为进行定性和定量研究的学科. 他是以体内特定分子作为成像靶点, 在体内通过图像直接显示细胞或分子水平的生理和病理过程.
引文著录: 唐光燕, 陈天武. 早期肝纤维化MRI分子影像学研究进展. 世界华人消化杂志 2017; 25(25): 2254-2260
Revised: May 30, 2017
Accepted: June 12, 2017
Published online: September 8, 2017
Early diagnosis of liver fibrosis plays a significant role in treatment decision making and prognosis improvement. Liver biopsy is still the current gold standard to diagnose and stage liver fibrosis, but this procedure has several limitations such as sampling variability and invasiveness. Therefore, there is a pressing need to develop more accurate and noninvasive diagnostic methods. At present, there is no noninvasive technique to diagnose and stage early liver fibrosis accurately. The rapid development of magnetic resonance imaging (MRI) technology suggests good application prospects of this imaging tool in assessing the severity of liver fibrosis and clarifying its pathogenesis. Molecular MRI characterized by target-specific imaging can help detect and stage early liver fibrosis. In this paper, we provide a brief review of new advances in molecular MRI for the diagnosis and staging of early liver fibrosis.
- Citation: Tang GY, Chen TW. Advances in molecular magnetic resonance imaging of early-stage liver fibrosis. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2017; 25(25): 2254-2260
- URL: https://www.wjgnet.com/1009-3079/full/v25/i25/2254.htm
- DOI: https://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v25.i25.2254
肝纤维化是各种病因导致的肝脏慢性损伤, 主要指肝细胞发生坏死和炎症刺激时, 肝内以胶原纤维为主的细胞外基质(extracellular matrix, ECM)弥漫增生、沉积, 并逐渐向肝硬化发展的病理过程, 也是肝细胞受损后自我修复的代偿反应. 肝纤维化可导致肝内外循环障碍, 影响肝细胞与血液之间的物质交换, 加重肝细胞损害, 形成恶性循环. 随着对ECM研究进展, 目前已明确肝纤维化是肝内纤维生成和降解失衡的复杂动态过程, 肝纤维化的特征在于胶原纤维形成的胶原和基质糖缀合物(如纤连蛋白)组成的ECM的量增加; ECM中胶原蛋白的过量沉积导致肝功能障碍, 门静脉高压和肝细胞癌[1-3]. 近年来, 同型纤连蛋白被确定为肝纤维化的可行生物标志物[4]. 肝纤维化分期, 目前国际上最常采用METAVIR[5,6]分级法, S0期为无纤维化; S1期为汇管区及其周围纤维化和局限窦周纤维化; S2期为纤维间隔形成, 但小叶结构大部仍保留; S3期为大量纤维间隔, 分隔并破坏肝小叶, 未达肝硬化; S4期为肝硬化.
目前肝纤维化检测的"金标准"仍是肝穿刺活检, 由于其有创性和相对高的成本, 以及取样中的变异性及与手术相关的出血感染风险等并发症, 肝穿刺活检不能被大部分肝纤维化患者接受, 不利于长期随访. 而常规的成像技术, 例如超声(ultrasound, US)、计算机断层摄影(computer tomography, CT)、正发射断层扫描(positron emission computed tomography, PET)或单光子发射计算机断层扫描(single photon emission computed tomography, SPECT), 是诊断和分期肝纤维化的常规方法, 这些技术主要检测纤维化肝脏的形态改变, 而形态改变通常在肝纤维化晚期才能检测到, 不利于肝纤维化的早期诊断及治疗.
与US、CT、PET或SPECT相比, 磁共振(magnetic resonance, MR)分子成像具有以下几个优点: 提供空间高分辨率图像, 同时可提取解剖、生理和功能信息, 更重要的是避免电离辐射[7]. 肝纤维化的MR分子成像是基于对比剂的研发, 作为可激活的MR成像探针, 通过探测器来检测局部环境或"感知"特异性分子探针的MR信号变化[8]. 对比剂通常是分子靶和对比生成金属组成的可特异性靶向结合ECM的纳米颗粒探针, 因此, ECM组件是MR分子成像对肝纤维化诊断和分期的重要细胞和分子靶标. 现在常用的对比剂有细胞外对比剂及网状内皮系统特异性对比剂. 细胞外对比剂, 以钆元素为基础, 如钆酸喷葡胺(Gado-linium Dtpa, Gd-DTPA)可以导致T1加权成像(T1 weighted imaging, T1WI)中T1缩短和信号增强, 基于Gd元素的对比剂主要聚集在细胞外间隙内, 因此可以很好的增强T1WI信号[9]. 网状内皮系统特异性对比剂是以超顺磁性氧化铁微粒为代表的靶向对比剂.
EP-3533是一种特异性Ⅰ型胶原靶向钆基(Gd3+)的探针, 是靶向显示心肌纤维化[10,11]、肺纤维化[12]和肝纤维化[13,14]的MR特异性对比剂. 由十六氨酸肽, 通过二硫键结合到环肽十氨酸两侧的氨基酸上组成[15], 该肽含有3个伯胺(N末端和两个赖氨酸链), 并且通过硫脲键连接钆酸根和葡胺[10].
与正常肝脏相比, 纤维化肝脏中Ⅰ型胶原蛋白含量明显增加(从36%到53%), 并且与纤维化严重程度及增加的总胶原量成正相关[13,16,17], 这就奠定了EP-3533定量检测肝纤维化的分子基础. 因此, Ⅰ型胶原可以作为核磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)分子成像靶标, 用于肝纤维化诊断和分期. Farrar等[18]使用EP-3533, 通过MRI分子成像检测CCl4诱导小鼠肝纤维化模型中的早期肝纤维化, 研究发现在肝纤维化进展中EP-3533对Ⅰ型胶原水平的变化敏感, 肉眼对比度-噪声比和肝羟脯氨酸水平之间存在高度正线性相关性, 并且胶原增强MRI可以在实验动物中对肝纤维化进行准确定位及分期. Fuchs等[14]用EP-3533对胆管结扎(bile duct ligation, BDL)诱导肝纤维化进行靶向显像研究, 发现EP-3533诱导的纵向弛豫率的变化对疾病进展期间的纤维化变化敏感, 能有效区分早期、中期和晚期纤维化, 并证明了其检测肝纤维化异质性能力. 该项研究[18]表明, EP-3533在BDL模型中能有效区分早期、晚期纤维化, 并且和CCl4模型中观察到的效果相当. 与CCl4模型相比, BDL模型中EP-3533区分早期肝纤维化有效率较低. 这些差异可归因于以下几个因素: 首先, 相对于BDL模型的肝纤维化, EP-3533可能对由CCl4诱导的肝实质细胞增生更敏感; 第二, 在实验分析中, 用于比较的CPA评分更能准确地评估实质纤维化而不是胆管纤维化. 然而, 由于EP-3533的低纵向松弛性, 使其在检测稀疏表达的靶(早期损伤的肝)方面受到潜在限制. 由于EP-3533快速排泄并表现出最小的非特异性结合的特性, 推测其具备检测人类肝纤维并进行分期的潜在效用[14].
在肝纤维化进展中, 肝星状细胞(hepatic stellate cells, HSC)受炎症刺激转变为成胶原细胞, 并分泌大量胶原, 促进疾病发展. 纤维化肝脏中表达整合素αvβ3的主要细胞类型是激活的肝星状细胞(activated hepatic stellate cells, aHSCs), 整合素αvβ3反过来促进HSCs增殖和存活; 相反, 整合素αvβ3的表达水平在HSC、肝细胞和其他非实质细胞中较低[19-23]. 研究[20,24-27]发现, 在BDL、硫代乙酰胺(thioacetamide, TAA)或CCl4模型肝纤维化中, 整合素αvβ3在aHSCs上表达明显增加, 并与肝纤维化的严重程度呈高度正相关性. 如果能标记显示aHSCs, 不仅能对早期肝纤维化进行诊断和分期, 而且使特异性细胞干预治疗成为可能. 因此, 整合素αvβ3可作为MR分子成像的新靶点, 通过检测aHSCs的量来进行肝纤维化诊断和分期.
以整合素αvβ3为靶点, 也是近年来的肝纤维化MR分子成像的研究热点. Wang等[28]利用精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(arginine-glycine-aspartate acid, RDG)与HSCs上Ⅳ型胶原受体的亲合性, 以及其与整合素αvβ3能特异性结合的效应, 在RGD靶向性基础上偶联超小超顺磁性氧化铁颗粒(ultrasmall superparamagnetic ironoxide, USPIO), 形成靶向分子探针RGD-USPIO作为MR T2对比剂, 结果显示对比剂被纤维化肝脏的aHSCs吞噬而显影, 与正常组或单纯USPIO组相比, 表现为T2WI上信号明显降低. 通过测量T2值的改变, 能定量评估肝纤维化. Zhang等[24]在研究中利用了环状精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸五肽(cyclic arginine-glycine-aspartic acid pentapeptide, cRGDyK)增强分子探针亲和力, 并具有常规线性肽30倍甚至更高的稳定性, 新合成的靶向分子探针cRGDyK-USPIO, 可以区分不同阶段肝纤维化, 表明其有望非侵袭性地监测肝纤维化的进展和肝纤维化治疗的反应. Li等[29]用cRGDyK标记合成靶向树状大分子纳米探针(称为Den-RGD), 合成HSC特异性MR示踪剂, 纳米探针标记的cRGDyK亲和力增加, 加速其被aHSCs摄取, 大部分静脉注射的Den-RGD沉积在纤维化区域, 并且其沉积量与肝纤维化的严重程度成正比, 采用MRI方法量化TAA模型中肝Den-RGD沉积来区分肝纤维化程度.
虽然基于氧化铁的T2靶向成像灵敏度高, 但是有两个主要缺点: 负对比效应和磁化率造成的假象[30,31]. 而基于顺磁材料的T1成像发挥了视觉信号增强, 并具有优越的空间分辨率. T1-T2双模态MR成像可以结合每种模态的优势, 从而提供更准确的信息[32,33]. 预计未来将进行aHSC靶向的T1-T2双模态MR靶向成像研究. 同时, USPIO也可以被正常和受损肝脏中的库普弗细胞吸收, 这点可能限制其未来的临床应用[34]. 树枝状大分子作为新的药物载体, 本身具有球状结构, 但分子量没有改变, 优化循环寿命和表面明确的反应基团颗粒等优点[35]. 不同的靶向成像分子缀合在其表面上, 使其具有良好的靶向效应和可高灵敏度成像. 与目前用于临床的非侵入性诊断肝纤维化的方法相比, 实验使用的MR成像模式可直接成像整个纤维化肝脏组织的变化, 甚至将肝纤维化的发展过程中HSC的活性可视化[29].
肝纤维化MR分子成像研究的难点在于, 一方面难以寻找特定的生物标志物, 另一方面难以合成相应的智能分子探针. 急性和慢性实验性肝损伤中, 肝纤维蛋白在肝脏中不断累积, 纤连蛋白是肝脏ECM中存在的一种结构糖蛋白. 由于纤维蛋白-纤维蛋白原和纤连蛋白之间的交联, 纤维蛋白-纤连蛋白复合物存在于纤维化肝脏中[36], 因此, 他们可以作为对比增强MRI的特异性分子靶标. 纤维蛋白-纤连蛋白复合物存在于一些肿瘤细胞外基质中, 环状十肽纤维蛋白-纤连蛋白复合物靶向探针最早用于肿瘤靶向现象研究. 研究[37-39]发现, 环状十肽(cyclic decade, CLT)中CLT1和CLT2可以特异性结合不同肿瘤ECM中纤维蛋白-纤连蛋白复合物, 但是与正常组织几乎不结合. 不难推测, 可将CLT1肽作为纤维蛋白-纤连蛋白复合物的靶向探针来检测肝纤维化.
通过将钆酸(Gd-DOTA)和肽偶联在第2代(G2)和第3代(G3)纳米球(具有立方硅倍半氧烷核心的赖氨酸树枝状聚合物)的表面上来合成CLT1肽靶向纳米球对比剂[37,40,41]. 已有学者合成出基于CLT1的能特异性结合纤维蛋白-纤连蛋白复合物的靶向MR分子探针[42]. CLT1靶向纳米球对比剂(Gd-P)用于MRI分子动态检测实验小鼠纤维化, 与对照组纳米球形对比剂(Gd-CP)和非靶向纳米球形对比剂(Gd-C)相比, 在使用相对低剂量Gd-P时, 在正常和纤维化肝脏之间观察到不同程度的增强效果, 表明Gd-P结合纤维化肝脏中维蛋白-纤连蛋白复合物, 通过分子MRI检测纤维化肝脏中纤连蛋白的累积, 证实其诊断早期肝纤维化的可行性[34,43].
ECM蛋白(例如胶原和弹性蛋白)的沉积是肝纤维化的标志之一. 弹性蛋白是HSC分泌的一类非胶原蛋白, 是ECM和弹性纤维的基本组成成分, 与毛丝蛋白一起, 在组织中提供弹性和弹性回弹力, 并且与肝脏纤维化不同阶段紧密相关. 弹性蛋白是Gd-DTPA螯合物, 与D-氨基酸、D-苯丙氨酸连接形成中度特异性低分子量MR对比剂. 研究[36]表明, 弹性蛋白的积累反映了晚期肝纤维化的独特特征. 基于弹性蛋白的分子MRI, 如基于胶原的分子MRI有望非侵入性监测肝纤维化期间ECM重塑过程中胶原蛋白与弹性蛋白比率的变化, 表明基于弹性蛋白的分子MRI可以作为一种非侵入性方法监测纤维化肝脏中ECM重塑的潜力[44,45]. 结合Polasek等[13]对特异性MR胶原对比剂报道的结果, 推断弹性蛋白可以作为分子MRI监测肝纤维化的新靶标. Ehling等[42]在肝纤维化小鼠静脉内注射特异性含钆弹性蛋白(ESMA)对比剂, 评估其监测纤维化肝脏ECM重塑的可行性, 实验结果显示: 健康小鼠在ESMA给药时未显示出局灶性对比增强, 纤维化肝脏的大中型血管中却观察到明显的信号对比增强. 不同MR分子探针的选择或组合使用可用于在纤维化过程中翻译ECM蛋白的差异调节, 回归到临床的新非侵入性成像技术.
去唾液酸糖蛋白受体(asialoglycoprotein receptor, ASGPR), 也被称为肝细胞半乳糖/N-乙酰基葡糖胺受体, 或者Ashwell-Morell受体, 是肝细胞特有的-种高效内吞受体, 能特异性地识别循环中含半乳糖残基或N-乙酰半乳糖胺残基的糖蛋白[46]. 在肝损伤、肝炎、肝硬化及肝细胞癌等肝脏疾病中, ASGPR表达数量和功能会伴随着肝功能下降而减少[47,48]. 由于ASGPR在肝细胞具有高度特异性表达的特点, 国内外学者将ASGPR作为肝靶向治疗的理想靶标, 近年来ASGPR介导药物和基因的肝靶向传递及肝脏成像等方面的研究已取得显著进展. 通过肝脏ASGPR成像可反映肝脏ASGPR的相对浓度及分布情况, 有利于肝脏疾病的诊断及肝脏功能的评估.
MR分子影像学的发展可弥补常规MRI技术的缺陷, 细胞特异性对比剂或其他靶向性对比剂的研发及应用, 对更加准确、更加客观地评价肝纤维化严重程度, 检测疾病进展, 具有重要意义. 肝纤维化MR分子成像研究展现出良好应用前景, 有望做到非侵入性对肝纤维化早期诊断、早期干预及并对肝纤维化的治疗反应和随时间的演变进行动态观察, 但目前研究尚处于探索阶段, 且仅限于动物实验阶段, 还未用于临床试验.
肝纤维化是发生在慢性肝损伤反应的常见过程, 通过肝纤维化的MR分子成像研究, 已经研发出可以特异性靶向早期纤维化肝脏中ECM或HSC的某些成分的MR分子探针. 随着分子探针的研发, 使用ECM和HSC特异性探针的MR成像可能成为评估早期肝纤维化更有价值的技术. 虽然肝纤维化的分子MRI仍处于研究阶段, 目标特异性MR分子探针的开发为肝纤维化的有效早期诊治开辟了新的途径.
目前尚无有效诊断早期肝纤维化的无创技术. 磁共振(magnetic resonance, MR)分子成像已成为评估特异性细胞或亚细胞凋亡的一种新技术, 正在成为生物医学的核心综合研发新技术之一. 目前常规核磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)技术仅仅用于评估晚期肝纤维化, 在诊断早期肝纤维化方面效能较差, 分子影像学逐渐用于评估早期肝纤维化, 他是以体内特定分子作为成像对比度的医学影像技术, 能在真实、完整的人或动物体内, 直接显示细胞或分子水平的生理和病理过程.
早期肝纤维化中细胞外基质(extracellular matrix, ECM)或肝星状细胞(hepatic stellate cells, HSC)的某些成分的变化, 可作为诊断肝纤维化特定的生物标志物, 相应靶向性分子探针的研制及其实验研究, 特别是临床前期研究是该领域亟待研究的问题.
对于肝纤维化的MR分子成像, 已经研发出可以特异性靶向早期纤维化肝脏中ECM或HSC的某些成分的分子探针. 随着分子成像探针的研究进展, 使用ECM或HSC特异性探针的MR成像可能成为评估肝纤维化的精准新技术.
肝纤维化的MR分子影像学研究目前尚处于探索阶段, 特异性MRI分子探针的研制, 对实验性纤维化肝脏中肝星状细胞的靶向性分子显像取得了较好的效果, 预示着这些探针可望能对临床肝纤维化的早期无创诊断具有潜在的价值.
吕维富, 教授, 主任医师, 安徽省立医院影像科; 阳学风, 教授, 南华大学附属南华医院消化内科
本文主要对肝纤维化早期诊断及分期的分子影像学研究进展进行述评, 内容新颖, 分析讨论层次清楚, 逻辑性强, 对于提高肝纤维化早期水平具有一定的意义.
手稿来源: 邀请约稿
学科分类: 胃肠病学和肝病学
手稿来源地: 四川省
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编辑:闫晋利 电编:李瑞芳
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