修回日期: 2017-05-05
接受日期: 2017-05-17
在线出版日期: 2017-07-28
慢加急性肝衰竭(acute-on-chronic liver failure, ACLF)是以慢性肝病基础上发生的急性肝功能失代偿和短期高死亡率为主要临床特征的一种可逆的、复杂的临床综合征. 由于不同区域ACLF的病因不同, 且病理机制复杂, 导致东西方对ACLF的定义及诊断标准仍存在争议, 且缺乏公认的预后评估体系. 近年来, ACLF引起了国内外学者的广泛关注, 取得了一些重要的研究进展, 本文将围绕国际上ACLF的最新进展, 对ACLF的定义及预后评估等进行分析总结.
核心提要: 近年来, 国际上对于慢加急性肝衰竭(acute-on-chronic liver failure, ACLF)的研究越来越多, 但由于不同区域的发病病因不同, 导致东西方对ACLF的认识仍存在很多争议. 本文对不同诊断标准, 以及在病理生理和预后评价等方面的最新进展作一系统介绍, 并对其差异性进行比较.
引文著录: 王宪波, 高方媛. 慢加急性肝衰竭: 东西方诊断和预后的差异. 世界华人消化杂志 2017; 25(21): 1910-1920
Revised: May 5, 2017
Accepted: May 17, 2017
Published online: July 28, 2017
Acute-on-chronic liver failure (ACLF) refers to a complex clinical syndrome with fast progression and high mortality. There is discrepancy between the East and West in the definition and diagnostic criteria for ACLF, and no uniform prognostic evaluation system is currently applicable, because of the different causes and the complexity of pathogenesis. In recent years, ACLF has attracted attention of scholars all over the world, and some important progress has been made. This paper aims to make a summary of ACLF with regard to its definition and the prognostic evaluation system.
- Citation: Wang XB, Gao FY. Acute-on-chronic liver failure: Difference in definition and prognosis between the East and West. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2017; 25(21): 1910-1920
- URL: https://www.wjgnet.com/1009-3079/full/v25/i21/1910.htm
- DOI: https://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v25.i21.1910
慢加急性肝衰竭(acute-on-chronic liver failure, ACLF)是在慢性肝病基础上出现的急性肝功能失代偿的临床综合征. 虽然人工肝和肝移植为该类患者的治疗提供了新的手段, 但临床短期病死率仍然居高不下[1,2], 已引起全球学者们的广泛关注. 在过去5年, ACLF领域进展迅猛, 取得了一些重要的研究进展. 现就东西方在ACLF的定义及预后方面的最新进展及存在的差异作一综述.
Trey等[3]在1970年首先提出了爆发性肝衰竭的概念, 即无基础肝病的患者8 wk内出现严重的急性肝损伤, 以肝性脑病、凝血功能障碍等为主要临床表现. 后来又根据肝性脑病的发病时限将爆发性肝衰竭分为超急性、急性、亚急性和迟发性等[4-6]. 1996年国际肝病研究协会将急性肝病引起的肝衰竭分为急性肝衰竭和亚急性肝衰竭. 2000年, 中国《病毒性肝炎防治方案》将重型肝炎分为急性、亚急性和慢性[7]. 1995年, 日本Ohnishi等[8]在国际上首次提出了慢加急肝功能衰竭的概念, 该名称一直沿用至今. 然而, 在此后的20多年间, 对于ACLF是否存在以及其定义和诊断标准的争论从未停止. 亚洲肝病协会(Asian Pacific Association for the Study of the Liver, APASL)[9]、美国肝病学会及欧洲肝病学会(American Association for the Study of Liver Disease/European Association for the Study of the Liver, AASLD/EASL)[10]、中华医学会肝病学分会[11]、世界胃肠病学组织(World Gastroenterology Organisation, WGO)[12]相继对ACLF进行定义, 但由于肝脏基础疾病方面的不同导致东西方对ACLF的认识不同, 因此各个协会对此的概念也存在差异, 至今仍不能达成一致意见.
我国于2006年首次制定了《肝衰竭诊疗指南》[11], 并于2012年进行了更新[13], 指南中将ACLF定义为: 在慢性肝病基础上, 短期内发生急性(通常在4 wk内)或亚急性肝功能失代偿的临床症候群, 主要表现: (1)极度乏力, 有明显的消化道症状; (2)黄疸迅速加深, 总胆红素(total bilirubin, TBil)>10×ULN或每日上升≥17.1 μmol/L; (3)出血倾向, 凝血酶原活动度(prothrombin activity, PTA)≤40%[或国际标准化比值(international normalized ratio, INR)≥1.5], 并排除其他原因者; (4)失代偿性腹水; (5)伴或不伴肝性脑病.
在我国, ACLF的慢性肝病基础指病毒、酒精和药物等引起的慢性肝炎和代偿期肝硬化, 不包括失代偿期肝硬化; 急性肝功能失代偿的主要诱因以乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)再激活为主, 同时还包括急性大量饮酒、细菌感染、服用肝毒性药物或免疫抑制剂、外科手术等.
2009年, 亚太肝病学会提出《慢加急性肝衰竭共识》[9], 将ACLF定义为"在既往有已知或者未知的慢性肝病/肝硬化的基础上, 出现以黄疸(血清TBil≥5 mg/dL或85 μmol/L)和凝血功能障碍(INR≥1.5或PTA≤40%)为主要表现的急性肝功能损伤, 在4 wk内并发腹水或/和肝性脑病". 2014年亚太肝病学会慢加急性肝衰竭研究联盟对ACLF的定义进行了更新, 增加了常伴有28 d内高病死率这一重点[14].
由于亚太其他地区ACLF的病因和发病诱因与中国基本一致, 所以亚太肝病协会共识与我国的ACLF指南相似, 都重点关注TBil和凝血功能这两项反应肝脏功能的指标. 但是两者仍存在一些差异, 中国ACLF指南将黄疸设定为血清TBil>10×ULN(即171 μmol/L)或每日上升17.1 μmol/L, 而亚太肝病协会的ACLF共识将血清TBil定为≥85 μmol/L.
1.3.1 AASLD/EASL: 2011年AASLD/EASL也根据西方人群的特点提出了ACLF定义: 在某些诱因作用下, 在慢性肝病基础上出现的病情急性恶性, 多伴有多脏器衰竭和3 mo高死亡率[10]. 研究定义中ACLF是在代偿期或失代偿期肝硬化基础上发生的综合征, 但与肝硬化的自然演变过程不同, 如果ACLF可以早期诊断并积极治疗, 其中一部分患者的病情是可逆的. 此外, 持续的肝细胞损伤是肝硬化进展和加重的主要原因, 而ACLF的诱发事件可能是慢性肝病的原始病因, 也可能是一种新的急性诱因, 例如非酒精性脂肪肝肝硬化基础上发生急性病毒性肝炎.
1.3.2 EASL-慢性肝衰竭联盟: 2013年EASL-慢性肝衰竭联盟(EASL-chronic liver failure coalition, EASL-CLIF)在Gastroenterology上发表了一项关于CANONIC研究团队开展的ACLF的多中心研究结果. 该研究对8个国家29个肝病中心1434例急性失代偿住院患者进行了前瞻性的观察研究. 对ACLF的定义、流行情况、临床特征和预后情况进行了研究, 并在序贯器官衰竭评分(sequential organ failure assessment, SOFA)的基础上建立了慢性肝衰竭-序贯器官衰竭评分系统(CLIF-SOFA)[1].
在此基础上提出了ACLF的诊断主要依据3个特征: (1)急性失代偿肝硬化; (2)器官衰竭; (3)28 d高死亡率. 其中器官衰竭的诊断标准分别为, 肝衰竭: 血清TBil≥12 mg/dL; 肾衰竭: 血肌酐(creatinine, Cr)≥2 mg/dL或肾脏支持治疗; 脑衰竭: 肝性脑病Ⅲ-Ⅳ; 凝血系统衰竭: INR≥2.5; 循环系统衰竭: 使用血管活性药物; 呼吸系统衰竭: PaO2/FiO2≤200 or SpO2/FiO2≤214. 并对ACLF进行了分级, No ACLF: 没有器官衰竭; 单一的"非肾"器官衰竭, Cr<1.5 mg/dL, 并且没有肝性脑病; 或单一脑衰竭, Cr<1.5 mg/dL. ACLF 1级: 单一肾衰竭; 单一肝、凝血、循环系统、呼吸系统衰竭, Cr 1.5-1.9 mg/dL, 伴或不伴轻到中度肝性脑病; 或单一脑衰竭, Cr 1.5-1.9 mg/dL. ACLF 2级: 两个器官衰竭. ACLF 3级: 3个及3个以上器官衰竭. 2014年CANONIC研究团队对CLIF-SOFA进行了进一简化, 建立了CLIF-OF评分系统, 新评分系统与CLIF-SOFA具有相同的准确性[15].
明确ACLF的临床和病理生理学特征, 建立准确的诊断和预后标准, 将有助于治疗策略的制定, 降低ACLF患者的病死率. 对此, WGO对ACLF的定义达成新的共识: 在慢性肝病基础上发生的肝功能急性失代偿, 导致肝脏衰竭(黄疸和INR延长)和一个或多个肝外器官衰竭, 伴随28 d和3 mo高死亡率的综合征. 该共识中慢性肝病基础包括既包括代偿期和失代偿期肝硬化患者, 也包括没有肝硬化的慢性肝病患者[12].
此外, WGO建议将ACLF分为如下3型, A型也称非肝硬化慢加急性肝衰竭, 仅通过大量纤维化的病理学特征就能够与急性肝衰竭进行区分. B型是指代偿期肝硬化患者在感染、手术或急性饮酒等诱因作用下发生肝功能恶化. C型的主要发病人群为失代偿期肝硬化患者, 其诱因和B型相同. 该分型的意义在于指出ACLF并非单一疾病, 而可能是包含多种病因的综合征, ACLF的定义不仅包含肝衰竭还应该包含肝外器官的衰竭.
东西方对ACLF的诊断标准存在明显的差异: (1)慢性肝病基础不同: 在中国和亚太标准中, ACLF慢性肝病基础为慢性肝炎或代偿期肝硬化, 不包括失代偿期肝硬化; 欧肝和美肝的ACLF强调肝硬化基础, 包括代偿期和失代偿期肝硬化; 而WGO最新共识认为, ACLF应包括慢性肝炎、代偿期和失代偿期肝硬化的患者, 根据发病基础分为A、B、C三型; (2)引起ACLF的病因不同: 亚太环太平洋地区, HBV感染是ACLF发生的主要病因, 大约占80%-90%. 而在西方ACLF人群中, 酒肝和HCV感染大约占80%以上; (3)发病诱因不同: 在东方HBV的再激活包括自发性激活、抗病毒药物的停药或耐药、其他病毒的重叠感染、服用激素或免疫抑制剂等为ACLF发生的最主要诱因, 大约占70%以上, 其次为细菌感染、急性饮酒、肝毒性药物或手术等. 在西方ACLF发生的主要诱因为细菌感染和急性大量饮酒; (4)对器官衰竭强调的重点不同: 中国和亚太ACLF定义和诊断标准关注的是肝脏功能的衰竭, 而欧肝和美肝诊断标准强调的是多脏器的衰竭和28 d高死亡临床, WGO最新共识为肝脏衰竭合并一个或一个以上的器官衰竭以及28 d和3 mo的高死亡率.
如何准确地预测肝衰竭患者的预后一直是近年来肝病学研究的热点问题. 近年来, 随着分子生物学、代谢组学、基因组学等技术进步, 针对肝功能不全或肝衰竭患者的预后评价及治疗选择, 出现许多不同的标志物和预后模型. 但是由于东西方对于ACLF的病因和定义存在很大的差异[14,15], 目前并没有特异的、东西方通用的ACLF肝衰竭预后模型或标志物, 这在很大程度上影响了ACLF的预后研究.
众所周知, 肝功能失代偿可以引起血清生化指标中重要的生物信号分子合成异常或代谢障碍. 血清谷丙转氨酶(alanine transaminase, ALT)、TBil、PTA水平的明显升高提示肝功能的重度损伤, 在ACLF患者中较为常见[9]. 另有研究[16,17]显示, 脂多糖(lipopoly-saccharide, LPS)介导的内毒素血症可以引起肝脏的二次损伤, 与肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor α, TNF-α)的分泌和炎性因子的生成密切相关. 高血氨症是ACLF患者发生肝性脑病的主要因素, 同时可以通过干扰能量合成影响胆红素的代谢[18]. 前白蛋白水平的降低较白蛋白更敏感, 较ALT特异性更高, 可以更加准确的反应肝功能的失代偿, 与肝损伤的严重程度成正相关[19]. 此外, 肝功能受损失常伴有甲胎蛋白水平升高[20,21]. 有研究证实, 在ACLF患者中, 生存组甲胎蛋白水平明显高于死亡组. 但也有其他研究[20]认为如果在凝血酶原时间升高之前出现甲胎蛋白的急剧升高, 患者的死亡风险升高.
血清代谢产物和多肽指纹图谱在肝衰竭发生发展中的作用研究越来越多[22,23]. 血清高密度脂蛋白和载脂蛋白A-Ⅰ(apolipoprotein A-Ⅰ, ApoA-Ⅰ)的水平与肝硬化合并脓毒症患者的肝脏的储备功能和疾病严重程度成负相关[24]. 而ApoB、ApoE和ApoA5在ACLF中的作用还需要进一步证实. 另有研究[25]发现, 铁稳态的失衡和ACLF多脏器衰竭和早期死亡密切相关. Wu等[26]研究证实与慢乙型肝炎和正常组患者比较, ACLF组患者的血清铁蛋白水平明显升高. 促甲状腺激素是预测ACLF患者死亡的独立危险因素, 促甲状腺激素水平<0.38 IU/mL时, 患者的累积生存率明显升高[27].
此外, 肾衰竭在ACLF的预后中扮演重要角色. 胱抑素C是预测ACLF患者发生急性肾衰竭的重要指标[28]. Wan等[29]将胱抑素C和TBil结合建立模型, 可以有效预测HBV-ACLF患者的3 mo死亡率.
免疫反应异常、促炎和抑炎细胞因子的失衡可以影响ACLF患者的预后[30]. 肝细胞与宿主免疫细胞交互作用介导免疫反应的异常. Th17细胞是辅助性T细胞的一种亚型可以产生白介素17(interleukin-17, IL-17), 促进树突状细胞和单核细胞的激活, 增加促炎细胞因子包括IL-1β、IL-6、TNF-α和IL-23的生成能力[31]. 而这些促炎因子的过表达是引起肝损伤加重的主要原因[16,32]. 有研究结果显示, ACLF晚期患者外周Th17细胞的水平明显高于早期患者, ACLF生存组基线Th17细胞计数和IL-17的水平均低于死亡组. IL-6刺激STAT3的激活可以抑制Th17的应答, 减轻肝脏损伤[33]. 近年来, 很多研究已经证实, 在疾病进展过程中Th17/调节性T(regulatory T cells, Treg)细胞比例会出现失衡. 例如, 在ACLF缓解期, Th17细胞增加, Treg细胞减少, 引起Th17/Treg细胞比例失衡, 会导致病情加重[34]. 因此, Th17/Treg细胞比例可能是预测ACLF预后的一个重要标志物, 而ACLF患者Th17/Treg细胞比例的恢复有益于免疫系统维持稳态[35].
ACLF患者体循环和肝脏中的单核细胞和巨噬细胞的数量会显著增多[36], 而激活的巨噬细胞会释放促凝血分子和人纤维介素等促炎因子, 加重肝衰竭患者的病情[16]. Antoniade等[37]研究显示, 单核细胞人类白细胞DR抗原(human leukocyte antigen DR, HLA-DR)的表达和肝衰竭的严重程度以及预后密切相关. HLA-DR≤15%预测肝衰竭患者预后不良的准确性为98%, 其中敏感度是96%, 特异度是100%.
此外, 本课题组研究团队在国际上首次发现评价乙型肝炎ACLF短期预后的新指标: 外周血中性粒细胞/淋巴细胞比值(neutrophil-lymphocyte ratio, NLR). 本项目组自2008-09/2013-03对289例HBV-ACLF的临床数据进行分析(216例为回顾性的建模队列; 73例前瞻性的验证队列). 通过Logistic多因素分析发现, TBil、NLR、年龄和MELD评分是预测HBV-ACLF预后的独立危险因素. NLR和MELD评分具有相同预测价值, 均明显优于TBil和年龄. NLR≤2.36的患者生存率高(86.0%), NLR>6.12的患者生存率低(19.7%)[38].
CC趋化因子、单核细胞趋化蛋白-1(monocyte chemoattractant protein, MCP-1)和巨噬细胞炎性蛋白-3α(macrophage inflammatory protein, MIP-3α)参与了ACLF的发生. 与健康对照组和慢性肝衰竭组患者相比较, ACLF组患者血清MCP-1和MIP-3α的浓度明显更高[39]. Leifeld等[40]对Con A和LPS介导的肝衰竭小鼠模型中CC趋化因子释放的时间过程进行研究, 发现肝内MCP-1和MIP-3α的上调是先于肝内浸润和肝损伤发生的. 血清MCP-1和MIP-3α的浓度能够反映肝脏炎症的程度[41].
在内毒素介导的肝损伤小鼠模型中, CXC趋化因子参与白细胞在血管外组织中的聚集, 干扰MIP-2、粒细胞趋化功能蛋白的作用, 加重脓毒症肝损伤[42]. 在肝脏巨大肿瘤切除术引起的急性肝损伤患者中, CXC趋化因子CXCL1的水平明显增加[43]. 此外, 血清CXCL10的水平与慢性乙型肝炎患者肝脏炎症和损伤的程度显著相关, 在运输炎性细胞向肝脏聚集, 加重疾病进展中扮演重要角色[18].
微小RNAs(microRNAs, miRNAs)是一类内生的、短链非编码RNAs, 能够通过几个RNA组合调控转录后水平基因表达[44]. 越来越多的研究表明miRNAs是直接抗病毒药物治疗HCV的靶点[45-48], 也是肿瘤和急性肝损伤的疾病标志物[49-53]. MiRNA表达谱具有组织特异性, miRNA-122的特异性转录受肝细胞核转录因子(HBF1α、HNF3β、HNF4α)的调控[54,55]. Elfimova等[56]研究结果显示, 在各种病因包括病毒感染、药物、酒精或遗传性疾病引起的急性或慢性肝损中, miRNA-122水平均会明显升高, 其升高时间早于转氨酶. 此外, Yu等[57]发现miRNA-1187可以通过抑制caspase-8的表达发挥抗肝细胞凋亡的作用, 可能成为急性肝衰竭治疗的一个潜在的治疗靶点. 此外, 还有研究[58,59]发现miRNA-21、miRNA-150和miRNA-221均可以参与肝细胞的再生.
胸腺素β4是在人体组织中广泛分布的一种多肽, 是G-肌动蛋白螯合蛋白的主要成分. 既往研究显示胸腺素β4具有促进炎症恢复、血管生成和组织再生的作用. Han等[60]研究发现胸腺素β4的降低与ACLF患者病情的严重程度密切相关, 可以作为评价HBV ACLF预后的重要的潜在标志物. Dai等[61]发现血浆α2-Heremans-Schmid糖蛋白是预测HBV慢性化的预测指标, 也是肝损伤的独立标志物. α2-Heremans-Schmid糖蛋白能够通过抑制炎性因子的释放抑制外周血单个核细胞的激活, 发挥减轻肝脏炎症的作用. Ren等[62]发现与与正常组、急性肝炎、慢性肝炎组患者相比较, ACLF组α1-酸性糖蛋白表达水平明显下降, α1-酸性糖蛋白可能诊断HBV ACLF的重要标志物.
由于肝衰竭的病理生理机制较为复杂, 同时涉及多个脏器, 所以仅仅靠单一的指标对病情进行判断, 其准确性有限. 因此, 通过统计学分析建立多因素预后模型, 是提高预后评价灵敏度和特异度的有效方法. 本文将着重对近几年出现的几个肝衰竭模型进行介绍.
Child-Turcotte评分最先是1964年由Child和Turcotte提出, 包括血清胆红素、白蛋白、腹水、肝性脑病及营养状况5项指标. 1973年, Pugh对该评分进行修改, 形成了Child-Pugh评分模型, 该模型用凝血酶原时间代替营养状况, 并根据病情程度将各指标分为1、2、3分. 其中A级为5-6分, B级7-9分, C级10-15分[64]. 该评估模型在临床上已经应用超过40年, 是当前国内外评估肝脏储备功能, 评价肝硬化患者病情和预后最经典的模型. 但是这一公式也存在一些问题[65], 例如腹水和肝性脑病容易受到利尿剂、白蛋白、乳果糖等药物作用的影响, 同时也易受主观因素的影响. 此外, 肾脏功能也是评价肝脏疾病患者预后的重要指标, 但该模型中并没有纳入, 一定程度上影响了该模型对于合并肾损伤的患者的预测价值.
MELD评分最早由Malinchoc提出, 该评分模型能够对肝硬化患者需要是否进行经颈静脉门-体分流术进行评估. 2001年, Kamath等在此基础上, 对公式进行了修正: R = 9.6×(Cr mg/dL)+3.8×loge(TBil mg/dL)+11.2×loge(INR)+6.4×病因(胆汁淤积或酒精为0, 其他为1). 该研究[66]显示与Child-Pugh相比, MELD评分能够更加准确的评价肝硬化患者病情的严重程度和预后情况. 该模型在2002年被美国器官分配联合网络推荐为肝移植手术患者肝功能评估和预后判断的标准, 目前这种模型被广泛应用与肝衰竭患者的预后评价.
在此基础上, Biggins等[67]对753例终末期肝病患者进行前瞻性多中心的研究, 对MELD评分进行了改良, 将MELD和血清钠联合, 建立了MELD-Na评分系统, R = MELD+1.59×[135-Na(mmol/L)], 该研究结果表明与MELD评分相比, MELD-Na能够更加准确地预测终末期肝病患者的预后. 但有研究显示, MELD评分和MELD-Na评分主要适用于终末期肝病患者, 而对于肝功能代偿较好的早期肝病患者, 其应用价值有限.
1994年欧洲重症监护医学协会在巴黎首次提出序贯器官衰竭估计评分(SOFA), 该评分包括肝脏、肾脏以及呼吸、血液、心血管、中枢神经系统. 总评分>12分提示患者预后不良, 该模型具有良好的评估器官衰竭严重程度及判断重症患者预后的功能[68]. 近来研究[69]显示, 不仅可用在预测感染性休克患者, 而且在创伤、心血管疾病方面, 都有良好的预测作用.
2013年, EASL慢性肝衰竭合作组在SOFA评分基础上, 将凝血系统中用INR代替原先的血小板计数, 中枢神经系统评分标准中用肝性脑病分级代替格拉斯哥昏迷量表, 并且需要使用血管加压素及肾脏替代治疗, 建立了CLIF-SOFA评分[1]. 有研究[70]显示, 与Child-Pugh、MELD和APACHEⅡ评分相比, 该模型能够更好地评估肝衰竭患者的短期死亡率. 但CLIF-SOFA评分主要适用于欧洲的酒精性和丙肝为主的ACLF患者. 而且该评分相对复杂, 最近EASL-CLIF小组又根据前瞻性、多中心研究, 对该模型进行了简化即CLIF-OF[15].
CANONIC研究团队在CLIF-OF的基础上, 加入年龄、白细胞计数这两大危险因素, 制订了新的预后评分模型, 即CLIF-C ACLF评分, 与MELD、MELD-Na和Child-Pugh相比较, 其预测ACLF的误差率降低了19%-28%. 但是, CLIF-C ACLF的局限性是仅仅在以酒精性肝病或丙肝为主的欧洲人群进行验证, 缺乏HBV相关性ACLF的病例. 但是在东部环太平洋地区, HBV感染是ACLF发生的主要病因[15]. 针对这一问题, 上海仁济医院李海教授的研究团队将CLIF-C ACLF在300例符合EASL-ACLF标准的HBV ACLF人群中进行了验证, 研究[71]结果表明, 该预后评分同样适用于亚洲的乙型肝炎人群, 其预测准确性优于MELD和MELD-Na.
本研究团队对首都医科大学附属北京地坛医院收治的573例符合APASL诊断标准的HBV ACLF患者的临床数据进行分析, 筛选出肝性脑病、INR、NLR、年龄和TBil是影响APASL HBV ACLF患者预后的独立危险因素, 并建立HINAT ACLF预后模型. 前瞻性队列的验证结果表明, 该模型的预测准确性优于CLIF-ACLF、CLIF-C OF、CLIF-SOFA、SOFA、MELD、MELD-Na和CTP, 并且可以使28 d和90 d预测错误率降低16.4%-54.5%[72].
在过去二十多年间, 针对肝功能不全或肝衰竭患者的预后评价及治疗选择, 提出了许多不同的预后模型. CTP、MELD、MELD-Na评分主要用于对肝硬化患者进行肝脏功能的评价, 对ACLF的预测作用较为有限. 当前, CLIF-C ACLF评分是国际上较为认可的ACLF预后模型, 其预测准确性已经在多项研究中得到验证, 可以用于评价酒精肝、丙型肝炎、乙型肝炎等不同病因的符合EASL-CLIF标准的ACLF患者. 但是在东西方ACLF定义和诊断标准不统一的前提下, 基于西方诊断标准建立的预后模型, 是不是适用于东方标准的ACLF患者, 尚待进一步验证. 本研究团队的研究结果也表明, 较CLIF-C ACLF评分, 基于东方诊断标准建立的预后模型能够更好的评价APASL HBV ACLF患者的预后.
在基于欧洲29个中心的CANONIC前瞻性研究队列中, 符合EASL-CLIF诊断标准的ACLF患者28 d和90 d的死亡率分别为33.8%和48.4%[15]. 李海教授对上海仁济医院2005-2010年收治的300例符合EASL-CLIF标准的HBV ACLF患者的临床数据进行统计分析, 结果显示该队列患者28 d和90 d的死亡率分别为44%和50%, 研究[71]结果表明, 东方HBV及西方酒精性EASL-CLIF ACLF患者在疾病短期快速恶化、多脏器功能衰竭及高死亡率方面具有一致性.
首都医科大学附属北京地坛医院对符合APASL诊断标准的573例ACLF患者的临床研究[72]显示, 该队列患者28 d和90 d死亡率分别为26.7%和38.3%. 与EASL-CLIF ACLF队列患者相比, APASL ACLF队列患者基线和住院期间各并发症的发生率、器官衰竭比例以及生化指标水平均更低, 其死亡率明显低于EASL-CLIF ACLF. 此外, 本研究团队通过对168例应用拉米夫定和143例应用恩替卡韦的HBV-ACLF患者的临床数据进行分析发现, 拉米夫定能够显著降低MELD≥24.5的HBV-ACLF患者的8 wk死亡率(51.3% vs 65.6%, P<0.05). 对于MELD scores<24.5患者, 2组死亡率无明显统计差异. 该项研究结果提示: 对于MELD scores≥24.5的HBV-ACLF患者应该尽早地首选应用拉米夫定抗病毒治疗8 wk以上; 待患者病情平稳后, 考虑到长期的抗病毒治疗避免耐药带来的风险, 更换低耐药核苷类似物. 但是选择更换何种核苷类似物以及更换药物的最佳时机等问题还需要进一步的研究明确[73].
ACLF作为一种严重综合征, 病死率居高不下, 其临床、病理生理、预后特点与单纯的失代偿期肝硬化存在显著的区别. 当前国际上不同研究小组对ACLF的定义和诊断标准仍存在争议, 一定程度上影响了对其本质的认识. 虽然近几年对于ACLF的研究和关注越来越多, 但是仍存在几个问题: 缺少一个统一认可的定义; 由于诊断标准缺乏统一共识, 影响了预后生物标志物和影响因素的相关研究; 对ACLF进行早期鉴别和干预, 减少其进展为器官衰竭的风险, 是未来肝衰竭研究需要关注的方向; 除肝脏移植术外, 缺乏有效的治疗手段, 通过进一步的机制研究开发新的药物, 降低ACLF的病死率, 是当前该领域的关键问题.
慢加急性肝衰竭(acute-on-chronic liver failure, ACLF)是在慢性肝病基础上出现肝功能急剧恶化的一种临床综合征, 尽管近年来对于肝衰竭的治疗和相关研究进展迅速, 但其病死率仍然居高不下. 当前国际上不同研究小组对ACLF的定义和诊断标准仍存在争议, 一定程度上影响了对其本质的认识.
在讨论东西方ACLF差异性的基础上, 达成一个统一认可的定义, 对于预后生物标志物和影响因素的相关研究, 以及进一步的机制研究和有效药物的开发都具有重要意义.
欧洲CANONIC研究团队于2014年先后提出了ACLF的诊断标准CLIF-OF和预后模型CLIF-C ACLF. 虽然该标准和预后模型在西方获得广泛认可, 但是否适用于东方人群尚待进一步研究.
本文结合欧洲CANONIC团队最新的研究, 对ACLF诊断和预后现状进行了全面地分析和比较.
全面了解ACLF最新研究进展, 明确东西方对于ACLF认识上的差异, 对于临床医生治疗方案的选择具有重要的指导意义.
郑素军, 副教授, 主任医师, 首都医科大学附属北京佑安医院人工肝中心
ACLF是目前肝病的研究热点. 由于不同区域ACLF的病因不同, 东西方对ACLF的定义及诊断标准仍存在争议. 本文对ACLF的定义及预后评估等进行了全面的分析总结, 有一定的临床参考价值.
手稿来源: 邀请约稿
学科分类: 胃肠病学和肝病学
手稿来源地: 北京市
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编辑:马亚娟 电编:李瑞芳
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